艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清相關(guān)細(xì)胞因子及骨代謝的影響

嚴(yán)雪征，王鳳玲

（遵化市人民醫(yī)院，河北 遵化 064201）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性、進(jìn)行性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，滑膜炎癥反復(fù)發(fā)作，引起全身關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)病機(jī)制與滑膜組織多種免疫細(xì)胞紊亂存在很大關(guān)系，炎癥細(xì)胞因子分泌增多呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)狀態(tài)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及骨質(zhì)破壞。艾拉莫德具有促進(jìn)關(guān)節(jié)損傷修復(fù)、糾正免疫異常、緩解RA癥狀等作用[3]。本研究對(duì)RA患者采用艾拉莫德進(jìn)行治療，探討該藥對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2015年12月－2016年11月收治的70例RA患者列為研究對(duì)象，隨機(jī)分為2組，觀察組35例，男12例，女 23例，平均年齡（56±7）歲，平均病程（11.6±2.7）年；對(duì)照組35例，男11例，女 24例，平均年齡（56±7）歲，平均病程（11.2±2.9）年。2組年齡、性別、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）符合2010年歐洲和美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)及機(jī)構(gòu)共同制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫脹、疼痛，常伴有關(guān)節(jié)晨僵，實(shí)驗(yàn)室檢查類風(fēng)濕因子陽性等；2）至少伴有5個(gè)關(guān)節(jié)觸痛及腫脹；3）入院前1個(gè)月未進(jìn)行過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重要臟器功能異常；2）長期服用糖皮質(zhì)激素，且至少1個(gè)月內(nèi)未停用者；3）合并造血系統(tǒng)、胃腸道疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及妊娠或哺乳期患者。2組入組前均向患者講明研究內(nèi)容，征求患者同意，并報(bào)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 方法 對(duì)照組給予鈣劑、胃黏膜保護(hù)劑、雙氯芬酸鈉聯(lián)合口服甲氨蝶呤片（MTX，上海上藥信誼藥廠，

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入SPSS 19.0軟件分析，治療前后計(jì)量資料服從近似正態(tài)分布的組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子變化 見表1。國藥準(zhǔn)字H31020644）10 mg/次，每周1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服艾拉莫德（先聲藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20110084）25 mg/次，2次/d。2組連續(xù)治療6個(gè)月。2組均進(jìn)行綜合干預(yù)，積極與患者溝通，以減輕焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，并指導(dǎo)家屬關(guān)心、體貼患者，保持良好心態(tài)，爭取早日康復(fù)。向患者解釋用藥目的、方法及注意事項(xiàng)，指導(dǎo)遵醫(yī)囑服藥，密切觀察不良反應(yīng)并及時(shí)處理。依據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行正確的關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練，鼓勵(lì)患者在癥狀控制后下床適度活動(dòng)。保持居住環(huán)境安靜、干燥、通風(fēng)，進(jìn)食營養(yǎng)豐富、易消化食物，禁食刺激性食物，指導(dǎo)建立規(guī)律生活，避免過度勞累。

1.3 觀察指標(biāo) 采集2組治療前后晨起空腹外周靜脈血，使用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、環(huán)氧合酶（COX-2）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）；電子發(fā)光免疫法檢測骨鈣素N端中分子（N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPⅠNP）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX），ELISA法檢測25羥維生素D[25（OH）D]。依照抑郁自評(píng)量表（SDS）和焦慮自評(píng)量表（SAS）進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)分，總分為100分，分值越高焦慮、抑郁越嚴(yán)重。記錄轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、蛋白尿、胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 2組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平及其變化比較（，n = 35） pg/mL

表1 2組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平及其變化比較（，n = 35） pg/mL

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組 別 TNF-α IL-6 COX-2 M-CSF觀察組 治療前 10.54±2.23 7.43±1.75 24.76±5.28 1916.32±347.63治療后 5.37±1.75# 2.38±0.57# 13.75±3.57# 784.43±129.34#對(duì)照組 治療前 10.34±1.97 7.35±1.69 24.54±4.98 1919.52±351.37治療后 7.54±1.63# 4.81±1.33# 17.53±4.34# 1316.38±257.61#

2.2 2組治療前后骨代謝指標(biāo)變化 見表2。

2.3 2組治療前后SDS、SAS評(píng)分變化 見表3。

表2 2組治療前后骨代謝指標(biāo)水平及其變化比較（，n = 35）

表2 2組治療前后骨代謝指標(biāo)水平及其變化比較（，n = 35）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組 別β-CTX/（pg/mL）TPⅠNP/（ng/mL）N-MID/（ng/mL）25（OH）D/（ng/mL）觀察組 治療前 0.97±0.23 28.45±6.31 11.17±2.51 12.36±2.57治療后 0.43±0.17# 47.67±5.36# 21.48±4.75# 20.39±4.61#對(duì)照組 治療前 0.96±0.25 28.39±7.13 11.24±3.08 12.29±3.14治療后 0.72±0.15# 33.75±6.38# 16.17±3.36# 16.26±3.24#

表3 2組治療前后SDS、SAS評(píng)分及其變化比較（，n = 35） 分

表3 2組治療前后SDS、SAS評(píng)分及其變化比較（，n = 35） 分

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組 別 SDS SAS觀察組 治療前 58.23±11.74 58.41±12.36治療后 28.37±6.28# 27.87±6.49#對(duì)照組 治療前 57.67±11.32 57.86±13.07治療后 39.78±7.36# 39.71±7.28#

2.4 2組不良反應(yīng)情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.71%，對(duì)照組為22.86%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

RA發(fā)病常伴隨調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群失衡，其中Th17細(xì)胞在炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病中具有重要作用，Th17主要表達(dá)IL-17，而IL-17又能刺激產(chǎn)生TNF-α、IL-6等促炎因子及趨化因子的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致細(xì)胞浸潤和組織破壞，造成關(guān)節(jié)及軟骨的侵蝕[5-6]。研究顯示[7]，RA的發(fā)病與滑膜血管中細(xì)胞免疫失調(diào)關(guān)系密切。另有報(bào)道[8]，RA患者關(guān)節(jié)巨噬細(xì)胞浸潤，可導(dǎo)致血清M-CSF水平升高，而M-CSF的升高可對(duì)心功能造成一定影響。MTX為治療RA的首選藥物，通過抑制細(xì)胞DNA復(fù)制與增殖，阻礙T細(xì)胞增生并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制炎癥因子的作用，從而降低破骨細(xì)胞和纖維樣細(xì)胞的活性，阻礙骨吸收，緩解RA癥狀[9]。有學(xué)者報(bào)道[10]，MTX可通過減少IL-1的表達(dá)來降低RA患者COX-2的活性，有效緩解炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)疼痛。艾拉莫德通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子及特異性抑制COX-2發(fā)揮抗炎作用，拮抗骨吸收并促進(jìn)骨形成[11]。有學(xué)者報(bào)道[12]，M-CSF可刺激單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-8生成，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，而艾拉莫德能夠降低IL-6、IL-8、M-CSF等細(xì)胞因子的生成。本研究顯示，2組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平均降低（P＜0.05），觀察組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平低于對(duì)照組（P＜0.01），提示聯(lián)合艾拉莫德能夠有效降低RA患者血清炎癥因子水平，促進(jìn)骨形成和拮抗骨吸收。

骨破壞是RA進(jìn)程中造成患者功能障礙的重要原因，而骨侵蝕是骨破壞典型病理特征，主要原因是成骨受抑制與破骨加強(qiáng)[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，RA患者炎癥部位骨質(zhì)礦化基質(zhì)能力降低，成骨細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，不能及時(shí)進(jìn)行骨重建，是RA反復(fù)發(fā)作及致殘的主要病理因素。有學(xué)者采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)RA患者進(jìn)行治療，認(rèn)為兩者能協(xié)同抵抗RA引起的炎癥反應(yīng)，更好的發(fā)揮拮抗骨吸收作用和骨形成作用，極大程度的改善關(guān)節(jié)疼痛癥狀[17]。本研究顯示，2組治療后β-CTX水平降低，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平升高（P＜0.05），觀察組治療后β-CTX水平低于對(duì)照組，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平高于對(duì)照組（P＜0.01），提示聯(lián)合艾拉莫德可有效拮抗RA患者的骨破壞作用，改善骨代謝，促進(jìn)關(guān)節(jié)部位骨形成。本研究2組均實(shí)施綜合干預(yù)，結(jié)果觀察組治療后SDS、SAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01），表明在本治療方案中聯(lián)合綜合干預(yù)可更好的糾正患者焦慮、抑郁的不良心理狀態(tài)。另外，2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），證實(shí)此治療方案不會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生，安全有效。

綜上所述，MTX聯(lián)合艾拉莫德可起到協(xié)同抵抗RA患者炎癥反應(yīng)，更好的發(fā)揮骨形成作用和拮抗骨吸收作用，值得臨床深入研究。

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