外陰癌診治進展

劉宇笛，楊英捷

（貴州醫(yī)科大學，貴州 貴陽 550001）

外陰癌為女性外陰部的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤的3%～5%，外陰癌常常在絕經(jīng)后婦女中發(fā)生，最常見于65歲至75歲的婦女[1]。然而近十年，由于病因研究學發(fā)現(xiàn)人類乳頭狀瘤病毒的感染，外陰癌的發(fā)病趨勢逐漸年輕化（35～64歲）[2]，本文就外陰癌近年診治進展作一綜述。

1 外陰癌病因及發(fā)病機制

外陰癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多基因、多步驟的復雜過程。 外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）是一組外陰上皮內(nèi)的病變，為外陰癌的癌前病變[3]。VIN具有一定的惡變潛能，大部分VIN經(jīng)治療后可自然消退，部分可發(fā)展為原位癌或浸潤癌[4]。而手術(shù)治療后也不一定能防止其進展為外陰浸潤癌，故VIN術(shù)后需密切定期隨訪[5]。其中年輕的外陰癌患者表現(xiàn)為HPV感染途徑，常常與普通型VIN、高危型HPV（High-risk Human papillomavirus,HR-HPV）感染相關，特別是16型和18型。組織學類型常表現(xiàn)為疣狀癌或基底細胞癌[6]。而另一種外陰癌病因途徑，發(fā)病人群常常為老年人，與HPV感染通常無關。此類途徑通常與外陰硬化性苔蘚（lichen sclerosus，LS）或鱗狀上皮增生（squamous epithelial hyperplasia，SCH）有關[6]。外陰硬化性苔蘚與鱗狀細胞癌之間的關系也是復雜的，大多數(shù)患此類皮膚病的婦女不會發(fā)生浸潤性癌，但此類患者縱向群體分析可以清晰的顯示出患外陰癌風險明顯增加[6]。單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染可能是外陰癌的獨立危險因素，有研究發(fā)現(xiàn)外陰癌患者的HSVⅡ血清陽性率及生殖系統(tǒng)皰疹感染率較高[7]。2014年de Melo Maia B等認為外陰癌的侵襲性與EGFR基因過度表達、擴增相關，并被認為是外陰鱗狀細胞癌預后差的重要指標[8]。Bacha OM1等報告1例EGFR抑制劑用于1名復發(fā)和多重治療的67歲外陰癌的患者，使用期間臨床癥狀快速改善，但持續(xù)時間卻較短。EGFR抑制劑似乎是這種破壞性和致命性疾病的有希望的藥物[9]。鑒于EGFR已應用于其他腫瘤類型的臨床腫瘤治療，EGFR抗腫瘤靶向治療外陰癌也指日可待。

2 外陰癌診斷

2014年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）[10]將外陰腫瘤組織學分類詳細分類近60余種：上皮性腫瘤包括外陰鱗狀細胞癌、腺癌、汗腺癌、基底細胞癌、前庭大腺癌、惡性黑色素瘤及佩吉特?。≒aget disease）等；間葉性腫瘤包括平滑肌肉瘤、血管性肉瘤和淋巴管肉瘤以及脂肪肉瘤等；外陰轉(zhuǎn)移性腫瘤包括宮頸癌的外陰轉(zhuǎn)移、肛門直腸癌的外陰會陰轉(zhuǎn)移以及原處原發(fā)灶的外陰轉(zhuǎn)移等。而外陰惡性腫瘤患者中近90%是鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）[11]，其中鱗狀細胞癌可分為角化型、非角化型、基底細胞樣、疣狀、濕疣狀等。外陰鱗狀細胞癌主要是分布在大陰唇及小陰唇，大約占80%，而陰蒂和陰道前庭分別占約10%。大多數(shù)腫瘤分布在單側(cè)，也可分布在雙側(cè)甚至多灶性浸潤。臨床癥狀通常與病變的潰瘍有關。臨床上由于對外生殖器檢查不夠仔細，以及激素類、抗真菌藥物的濫用，從初始癥狀到明確診斷的時間可延誤平均12～18個月[12]。所以應對具有高危因素的患者進行陰道鏡檢查和活檢。如果發(fā)現(xiàn)可疑區(qū)域，可使用皮膚活檢打孔器進行組織學檢查，盡量取至表皮基底層，而不僅僅是表皮外層皮膚。多灶性病變中，可能需要進行多次穿刺活檢[13]。

3 手術(shù)治療

3.1 外陰癌手術(shù)演變 外陰鱗狀細胞癌的標準治療在過去幾十年中發(fā)生了巨大變化。早在20世紀初，無論分期均進行相對簡單的單純外陰病灶切除術(shù)，5年生存率僅僅只有20%～25%，原因主要為外陰廣泛切除范圍不足以及淋巴清掃不夠徹底。外陰癌有轉(zhuǎn)移早，發(fā)展快的特點，淋巴轉(zhuǎn)移和直接蔓延為主，血運轉(zhuǎn)移常發(fā)生在晚期。外陰癌腫瘤可逐步增大，沿皮膚黏膜向周圍及深部組織生長，可累積尿道、肛門、直腸等。而外陰是具有豐富淋巴組織的器官，外陰癌淋巴轉(zhuǎn)移率較高，有學者統(tǒng)計456例外陰癌患者，其轉(zhuǎn)移率為54.4%，故為保證手術(shù)徹底，應將淋巴切除作為根治術(shù)的一部分[14]。

Taussig和Way分別在1940年和1948年先后在臨床上應用了Basset提出的“整塊切除外陰和腹股溝內(nèi)淋巴結(jié)”原理，開展了廣泛外陰切除術(shù)和腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。不管疾病的分期及患者年齡，這都成為標準的手術(shù)療法[15]。雖然這張手術(shù)方式5年生存率可達到60%～70%，僅約30%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但是,這種術(shù)式皮損大，縫合張力高，切口易感染，同時術(shù)后易并發(fā)性功能下降，下肢水腫，大小便失禁等，患者術(shù)后的生活質(zhì)量明顯下降[16]。后來人們在不降低手術(shù)風險的情況下對手術(shù)方式進行了一系列的修改[17]。

手術(shù)仍然是IA1期局部外陰鱗狀細胞患者的標準治療。對于微小病灶（腫瘤最大徑線＜2 cm和間質(zhì)浸潤深度＜1 mm）可作足夠范圍的局部切除術(shù)治療，切除范圍需超出病灶范圍1 cm。因這種情況下局部病灶復發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為少見，故一般不推薦淋巴結(jié)清掃術(shù)作為常規(guī)處理[18]。歷史上IB和Ⅱ期癌癥均采用根治型外陰癌切除術(shù)加雙側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)（采用單切口即傳統(tǒng)“蝶形”切口或長牛角切除術(shù)）。后來有學者在進行外陰癌根治術(shù)的同時使用損傷較小的“三切口”技術(shù)（即外陰、雙側(cè)腹股溝獨立切口）。 但對于腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在外陰和腹股溝之間的保留組織（所謂的“皮膚橋”）是否會復發(fā)有所爭議[19]。1992年Helm CW等對32個患者中分別應用“三切口”技術(shù)和傳統(tǒng)單切口技術(shù)進行比較，兩組術(shù)后預后以及生存率沒有明顯差異，同時“三切口”組術(shù)后并發(fā)癥大幅下降[20]。

為了進一步減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)病率，對原發(fā)病灶進行局部外陰根治術(shù)逐步取代了廣泛外陰切除術(shù)。范圍小于2 cm的單側(cè)病變和間質(zhì)浸潤小于1 mm以下的患者不需要腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。而伴有多處病灶，腫瘤范圍大于2 cm，或間質(zhì)浸潤深度超過1 mm的患者需要行同側(cè)淋巴結(jié)探查[21]。而那些對于腫瘤直徑大于2 cm，浸潤深度超過5 mm，伴有同側(cè)淋巴結(jié)陽性，病灶位于中線或雙側(cè)的患者進行腹股溝淋巴結(jié)是有必要的。如果臨床上淋巴結(jié)陽性，有學者建議應避免淋巴結(jié)清掃術(shù)，因為淋巴結(jié)清掃術(shù)后進行輔助放療可能導致嚴重的淋巴水腫[22]。

3.2 腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃術(shù) 近年來,腹腔鏡下腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（video endoscopicinguinal lymphadenectomy，VEIL）無疑是新思路下的創(chuàng)新手術(shù)方式。1996年Dargent首次對外陰癌患者進行了VEIL的探索，此后2002年Mathevet等報道了25例外陰癌和3例下段陰道癌患者行經(jīng)下肢皮下通路的雙側(cè)腹腔鏡下腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù),初步證實了該技術(shù)的安全性,且能明顯降低腹股溝區(qū)術(shù)后并發(fā)癥[23]。 國內(nèi)外學者也對腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃術(shù)進行了一系列的改良，2010年徐惠成[24]提出可以在下腹壁建立穿刺口切除腹股溝淺淋巴結(jié)，再應用原穿刺口進腹進行腹腔鏡下腹股溝深淋巴結(jié)切除以必要的盆腔淋巴結(jié)切除。2011年陳高文等[25]對外陰癌患者實施了VEIL，其中一側(cè)采用了下腹部經(jīng)皮下通路（VEIL-H）術(shù)式，一側(cè)采用了下肢皮下通路（VEILL），比較兩種不同通路的手術(shù)效果，結(jié)果兩種微創(chuàng)通路均可以安全施行外陰癌腹股溝淋巴結(jié)清掃。不同的是，VEIL-L術(shù)式在清掃腹股溝深淋巴結(jié)時相對容易暴露，但穿刺點較多，操作繁瑣，而VEIL-H在需要行盆腹腔手術(shù)時則更為方便和微創(chuàng)，但手術(shù)創(chuàng)面較前大，術(shù)后引流液也較前多。同年吳強、吳裕中等在2例VEIL中，術(shù)中對手術(shù)視野內(nèi)的皮下脂肪進行溶脂和吸脂，再插入腔鏡并充入CO2氣體，以超聲刀切除淋巴結(jié)。此種方法有利于對手術(shù)野的充氣和暴露，并避免手術(shù)區(qū)域術(shù)后的高低不平，是手術(shù)成功的關鍵步驟[26]。

3.3 外陰重建術(shù)的應用 根治性外陰手術(shù)后的重建手術(shù)（Vulvar Reconstruction）被用于促進愈合，提高生活質(zhì)量以及更為美觀。國內(nèi)外學者常使用腹直肌肌皮瓣、股薄肌肌皮瓣及股前外側(cè)皮瓣等方法修復外陰的外形及功能。但是應用肌皮瓣轉(zhuǎn)移方法常常會在皮瓣供區(qū)遺留較大的瘢痕,有時皮瓣供區(qū)無法直接縫合甚至需要行植皮手術(shù),從而帶來了新的創(chuàng)面；而且肌皮瓣的組織量往往較大,皮下脂肪層較厚,術(shù)后外陰形態(tài)會顯得臃腫,可能需二期修整手術(shù)[27]。而近年來隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展，穿支皮瓣因其皮瓣薄、兼顧外形和功能修復的優(yōu)點，在組織修復重建中的作用越來越受到重視[28]。2009年周琦、陳祥軍、楊英捷等[29]應用股前外側(cè)皮瓣一期修復外陰腫瘤術(shù)后缺損10例，結(jié)果10例皮瓣全部存活，隨訪2～12個月，外觀滿意，皮瓣感覺功能存在，局部腫瘤無復發(fā)。有學者認為腫瘤術(shù)后皮瓣修復不利于對腫瘤復發(fā)作出早期判斷，但也有學者認為腫瘤復發(fā)、腫瘤分型、術(shù)中是否徹底切除及腹股溝淋巴結(jié)清掃與轉(zhuǎn)移有關，與腫瘤術(shù)中修復方法無關。同時建議外陰腫瘤切除皮瓣修復后進行合理放化療，預防減少腫瘤早期復發(fā)和轉(zhuǎn)移[29]。但其遠期并發(fā)癥有待進一步隨訪及研究。

4 外陰癌放、化療治療

外陰癌的放療以體外放射為主，必要時可加用腔內(nèi)放療或組織間放療。術(shù)前可行CT或MRI檢查，了解腫瘤輪廓及評估腹股溝淋巴結(jié)。當病灶較大，浸潤較深，病變累及尿道 口或肛門口及其鄰近組織時，術(shù)前放療可使病變縮小、增加病變邊緣部位手術(shù)的徹底性，還有可能保留尿道和肛門，劑量一般3周/25～30 Gy為宜，照射時注意保持外陰清潔和干燥，減少感染，休息2～3周后行手術(shù)治療。 當手術(shù)不徹底或標本切緣有癌灶，淋巴管有癌栓及深肌層浸潤者，可行術(shù)后照射，劑量為4～5周40～50 Gy。晚期外陰癌或復發(fā)外陰癌，常用以放療為主合并化療的綜合治療。近年來，強調(diào)同期放化療療效最好。常用藥物為順鉑、氟尿嘧啶、博萊霉素、絲裂霉素等。用藥途徑以靜脈化療或動脈介入化療[30]。大量研究證明了順珀（DDP）及氟尿嘧啶（5-Fu）在外陰癌同步放化療中的地位。因此，目前大多數(shù)的外陰癌均采用同步放化療[31]。

5 前哨淋巴結(jié)在外陰癌中的應用

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）定義為原發(fā)腫瘤淋巴引流的第1站淋巴結(jié)[32]。理論上,若SLN未發(fā)生轉(zhuǎn)移,則其他區(qū)域淋巴結(jié)也不會發(fā)生轉(zhuǎn)移。既往研究表明，SLN活檢術(shù)（SLN biopsy,SLNB）用于判斷外陰癌的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有極高的診斷價值[33]。Sideri等報道用同位素法行SLNB的結(jié)果，13例腹股溝有轉(zhuǎn)移的患者，前哨淋巴結(jié)都呈陽性；31例前哨淋巴結(jié)呈陰性的患者，腹股溝都無轉(zhuǎn)移[34]。涂畫等[35]對74例外陰癌患者分別采用前哨淋巴結(jié)活檢、腹股溝淋巴清掃術(shù)（IL）和外陰腫物廣泛性切除術(shù)，術(shù)中對前哨淋巴結(jié)進行快速冰凍病理檢查，根據(jù)SLN有無轉(zhuǎn)移確定手術(shù)治療方案，將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)有無轉(zhuǎn)移的患者按照不同治療方案進行對比，結(jié)果顯示行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)＋腹股溝清掃結(jié)清掃術(shù)與單純前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)患者的3年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.253）。相對于腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，SLNB避免了過多的皮瓣分離和淋巴組織切除，具有微創(chuàng)的特點,既往研究也證實單獨施行SLNB的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率遠低于腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)[36]。

綜上所述，外陰癌的發(fā)病率逐漸增加，特別是年齡偏小的年齡段（35～64歲）。手術(shù)治療幾乎可以完全切除腫瘤，是治療中的金標準。以前采用較為傳統(tǒng)的外陰廣泛切除術(shù)＋雙側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。而現(xiàn)在推薦更個性化手術(shù)治療。手術(shù)應根據(jù)疾病的程度進行調(diào)整和調(diào)整，損傷應降至到最低（例如，選擇“三切口”技術(shù)，對于較小病灶進行局部切除而不是廣泛的外陰根治術(shù)；病變在外陰較后方的可考慮保留陰蒂區(qū)域；微小病灶可考慮保留腹股溝淋巴結(jié)；同時以前哨淋巴結(jié)活檢來代替淋巴結(jié)清掃術(shù)，考慮保留大隱靜脈等）。根據(jù)外陰癌患者分期、浸潤范圍、腫瘤大小以及手術(shù)情況行同步放化療，重視手術(shù)、放化療綜合治療。

目前外陰癌治療越來越個性化、微創(chuàng)化和綜合化，一些基因受體抑制劑（如EGFR抑制劑）藥物治療對外陰癌預后改善有待研究；目前對不同分期的外陰癌患者治療方式基本已達成共識，以更微創(chuàng)、個性化來進行綜合治療，但對于不同病理分型的外陰癌治療方式是否有所差異也有待進一步研究。

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