無菌凝膠劑生產(chǎn)工藝方案及其灌裝設(shè)備研究

趙海峰 田耀華

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

目前，有一部分無菌凝膠劑使用一次性給藥器（類似注射器）進(jìn)行包裝，還有一部分無菌凝膠劑則使用軟膏管進(jìn)行包裝。新版GMP附錄1第一條規(guī)定：無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因此，作為有無菌檢查項(xiàng)目的無菌凝膠劑應(yīng)歸屬于無菌藥品范疇。

本文針對采用一次性給藥器作為包材形式的無菌凝膠劑，對比分析了其3種不同的生產(chǎn)工藝方案，幫助企業(yè)從中選出一種既符合法規(guī)要求，又具可操作性和實(shí)用性的生產(chǎn)工藝方案。同時為企業(yè)合理選擇相應(yīng)的凝膠劑灌裝設(shè)備提供參考。

1 一次性給藥器形式

國內(nèi)外一次性給藥器的形式多樣，尚未受統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)制約，大多遵照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行生產(chǎn)，圖1至圖3均為一次性給藥器形式，其由管身、推桿、外蓋（或外套）、內(nèi)塞等組成。以常見的圖1、圖2所示的一次性給藥器出廠形式為例，區(qū)別在于：圖1為兩件套，以管身、推桿、內(nèi)塞組合在一起的包材形式出廠，物料灌裝從管身頭部壓入；而圖2為三件套，以管身與外蓋組合在一起的包材形式出廠，物料灌裝從管身尾部壓入。不同的一次性給藥器形式，決定了無菌凝膠劑生產(chǎn)所用的灌裝設(shè)備型式。

圖1 一次性給藥器出廠形式1

圖2 一次性給藥器出廠形式2

圖3 一次性給藥器出廠形式3

2 無菌凝膠劑生產(chǎn)工藝方案

采用一次性給藥器作為包材形式的無菌凝膠劑生產(chǎn)工藝方案可分為兩類：一類是采用最終滅菌方式的生產(chǎn)工藝方案，另一類是采用非最終滅菌方式的生產(chǎn)工藝方案。

2.1 最終滅菌方式

新版GMP附錄1第十三條規(guī)定：“最終滅菌的生產(chǎn)環(huán)境：（1）C級背景下的局部A級：高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝（或灌封），此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器需暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）C級：眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）?！?/p>

依據(jù)法規(guī)規(guī)定，無菌凝膠劑生產(chǎn)可選擇最終滅菌的方式，按灌裝速度快慢與暴露時間長短，決定最終滅菌方式的關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)境是選擇（C+A）級還是C級。圖4為無菌凝膠劑生產(chǎn)方案中最終滅菌（C+A）級的生產(chǎn)工藝流程（以下簡稱為方案1）。無菌凝膠劑生產(chǎn)方案中最終滅菌C級的生產(chǎn)工藝流程（以下簡稱為方案2）只需將圖4中的（C+A）級變成C級即可。

上述兩種方案的關(guān)鍵點(diǎn)：（1）灌裝旋蓋后，一次性給藥器需每支抽真空封袋，因?yàn)榻?jīng)旋蓋后的一次性給藥器被視為處于未完全密封狀態(tài)（可參照GMP附錄1中“軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)”），只有封袋后的產(chǎn)品才視為處于完全密封狀態(tài)；（2）選擇方案2的前提是灌裝與旋蓋的速度要快，即產(chǎn)品暴露時間短。

2.2 非最終滅菌方式

新版GMP附錄1第十三條規(guī)定：“非最終滅菌的生產(chǎn)環(huán)境（B級背景下的A級）：（1）處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等；（2）灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制等?！?/p>

依據(jù)法規(guī)規(guī)定，無菌凝膠劑生產(chǎn)可選擇非最終滅菌的方式，圖5為無菌凝膠劑生產(chǎn)方案中非最終滅菌（B+A）級的生產(chǎn)工藝流程（以下簡稱為方案3）。

方案3的關(guān)鍵點(diǎn)：進(jìn)入主生產(chǎn)區(qū)的主/輔料、一次性給藥器、包裝膜均應(yīng)是無菌級，應(yīng)對進(jìn)入主生產(chǎn)區(qū)的物料外包裝進(jìn)行清潔/滅菌，所有物料均需進(jìn)行無菌檢查。

另外，此方案也適用于無法采用最終滅菌方式生產(chǎn)的用軟膏管作為包材形式的軟膏劑的生產(chǎn)。

3 無菌凝膠劑生產(chǎn)工藝方案比較

無菌凝膠劑3種不同的生產(chǎn)工藝方案比較如表1所示。

方案比較說明：（1）方案2與方案1均屬最終滅菌方案，與方案3非最終滅菌方案相比，需增加真空封袋、水浴滅菌柜、晾干設(shè)備等；（2）若只選最終滅菌方案的話，方案2比方案1更實(shí)用，但要求灌裝與旋蓋速度快，即產(chǎn)品暴露時間短，因此要求選擇速度較快的灌裝旋蓋機(jī)；（3）若選方案3，其屬非最終滅菌方案，很難找到可靠的供應(yīng)商供應(yīng)無菌級的主/輔料、一次性給藥器、包裝膜，特別是一次性給藥器。

從表1可看出，各個方案各有千秋，制藥企業(yè)均能從中各取所需，3種不同方案的優(yōu)缺點(diǎn)比較如表2所示。

4 對配套灌裝設(shè)備的討論

國內(nèi)專門生產(chǎn)一次性給藥器灌裝設(shè)備的制造商寥寥無幾，且所選用的一次性給藥器出廠形式不同，其配套設(shè)備也不盡相同。同時，若所選配的灌裝設(shè)備的充填計(jì)量機(jī)構(gòu)不同，其生產(chǎn)速度也有所不同。

圖4 無菌凝膠劑生產(chǎn)方案中最終滅菌（C+A）級的生產(chǎn)工藝流程

圖5 無菌凝膠劑生產(chǎn)方案中非最終滅菌（B+A）級的生產(chǎn)工藝流程

以圖2所示的一次性給藥器出廠形式為例，其涉及到灌裝后需加內(nèi)塞與旋桿，生產(chǎn)速度極慢，一般保持在18支/min左右（3個灌裝頭）。

以圖1所示的一次性給藥器出廠形式為例，其只涉及到旋蓋，生產(chǎn)速度適宜，一般保持在50支/min左右（2個灌裝頭）。

4.1 充填計(jì)量機(jī)構(gòu)形式

一次性給藥器灌裝設(shè)備的計(jì)量結(jié)構(gòu)有兩種，一種是不銹鋼陶瓷柱塞泵計(jì)量系統(tǒng)，另一種是（柱塞泵+轉(zhuǎn)閥）計(jì)量系統(tǒng)，此類系統(tǒng)常用于軟膏灌裝機(jī)中。上述兩種結(jié)構(gòu)均屬柱塞式計(jì)量，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

（1）不銹鋼陶瓷柱塞泵計(jì)量系統(tǒng)：灌封時填充壓力低，其灌封過程依靠緩沖物料罐的壓力，因此生產(chǎn)速度較慢，2個灌裝頭最快灌裝40支/min左右。優(yōu)點(diǎn)：需拆洗、滅菌的零件少，清洗滅菌較為方便。

（2）（柱塞泵+轉(zhuǎn)閥）計(jì)量系統(tǒng)：灌封時填充壓力較高，因此生產(chǎn)速度較快，2個灌裝頭最快灌裝60支/min左右。缺點(diǎn)：需拆洗、滅菌的零件較多，清洗滅菌較麻煩，常用“一備一用”的方法予以解決。

表1 無菌凝膠劑3種不同的生產(chǎn)工藝方案比較

表2 不同方案優(yōu)缺點(diǎn)比較

4.2 一次性給藥器灌裝設(shè)備

4.2.1 一次性給藥器灌裝旋蓋機(jī)

一次性給藥器灌裝旋蓋機(jī)（圖6）只適用于圖1所示的一次性給藥器出廠形式，其計(jì)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)為（柱塞泵+轉(zhuǎn)閥），工作原理如下：

通過振蕩器定向滑槽將整體給藥器正置（推桿尾朝下），與大星盤分度槽有效地銜接。在大星盤的間隙分度回轉(zhuǎn)作用下，倒置的整體給藥器進(jìn)入灌裝工位。灌裝工位由（柱塞泵+轉(zhuǎn)閥）定量灌裝機(jī)構(gòu)、定位機(jī)構(gòu)與往復(fù)拉伸機(jī)構(gòu)組成，當(dāng)整體給藥器運(yùn)行至定位機(jī)構(gòu)時，定位氣缸帶動噴嘴與整體給藥器的管身出料口對接，（柱塞泵+轉(zhuǎn)閥）定量灌裝機(jī)構(gòu)通過旋轉(zhuǎn)閥開閉定量吸壓物料，壓料過程是對整體注射器的出料口進(jìn)行定量灌裝。同時，下方往復(fù)拉伸機(jī)構(gòu)將推桿頭部下拉，其灌裝過程實(shí)現(xiàn)“下抽上壓”的灌裝方式。

與此同時，外蓋通過振蕩器整理后，經(jīng)滑槽定向輸入上蓋機(jī)構(gòu)內(nèi)。上蓋機(jī)構(gòu)由左右取蓋、上蓋和沖蓋機(jī)構(gòu)等組成，當(dāng)大星盤回轉(zhuǎn)至上蓋工位時，將拾取的外蓋與此工位上正置的整體給藥器對接，在沖蓋機(jī)構(gòu)作用下，外蓋與整體給藥器出料口重合。然后，大星盤將旋蓋后的整體給藥器送入旋緊工位，將蓋旋緊。最后，旋緊蓋的整體給藥器成品進(jìn)入出料機(jī)構(gòu)，其推頂手?將旋緊蓋的整體給藥器成品頂出大星盤，通過滑槽將成品推出機(jī)器。

圖6 一次性給藥器灌裝旋蓋機(jī)(柱塞泵+轉(zhuǎn)閥計(jì)量系統(tǒng))

圖7 是計(jì)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)為不銹鋼陶瓷柱塞泵的一次性給藥器灌裝旋蓋機(jī)，也只適用于圖1所示的一次性給藥器出廠形式。

圖7 一次性給藥器灌裝旋蓋機(jī)(不銹鋼陶瓷柱塞泵計(jì)量系統(tǒng))

4.2.2 一次性給藥器灌裝加塞擰桿機(jī)

一次性給藥器灌裝加塞擰桿機(jī)（圖8）只適用于圖2所示的一次性給藥器出廠形式，其計(jì)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)為不銹鋼陶瓷柱塞泵，工作原理如下：

圖8 一次性給藥器灌裝加塞擰桿機(jī)（不銹鋼陶瓷柱塞泵)

采用將自動提升機(jī)和自動整理機(jī)相結(jié)合的方式整理給藥器管身，管身通過滑槽與主機(jī)大撥輪有效銜接，大撥輪通過伺服電機(jī)帶動做間隙式運(yùn)動，滑槽內(nèi)的給藥器管身通過自身重力與壓縮空氣的作用被推入大撥輪槽口內(nèi)，大撥輪帶動槽口內(nèi)的給藥器管身運(yùn)動，當(dāng)大撥輪間歇停止動作時，即用陶瓷定量泵對給藥器管身進(jìn)行定量灌裝。與此同時，給藥器內(nèi)塞與推桿分別通過振蕩器整理后，經(jīng)滑槽定向輸入至相應(yīng)工位，分別向已灌裝物料的給藥器管身完成真空加入內(nèi)塞與推力擰桿的動作。大撥輪把給藥器成品送入小轉(zhuǎn)盤，通過斜槽與出料撥輪動作，將給藥器成品推出。

5 結(jié)語

本文從一次性給藥器形式入手，探討了無菌凝膠劑3種不同的生產(chǎn)工藝方案，并對其進(jìn)行了比較。同時，結(jié)合不同的一次性給藥器形式，對無菌凝膠劑生產(chǎn)用的灌裝設(shè)備進(jìn)行了分析，建議企業(yè)根據(jù)一次性給藥器形式、主/輔料的無菌性以及企業(yè)自身實(shí)際，確定無菌凝膠劑生產(chǎn)工藝是選擇最終滅菌方式還是非最終滅菌方式，并合理選擇相應(yīng)的灌裝設(shè)備。