中醫(yī)藥抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展1）

秦合偉，劉 萍

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞和膠原增殖、泡沫細(xì)胞形成、血小板黏附聚集、脂質(zhì)代謝障礙等多個(gè)方面[1，2]。目前臨床廣泛用于治療AS的化學(xué)藥物作用單一、不良反應(yīng)大，如他汀類藥物，用量較大時(shí)可能導(dǎo)致橫紋肌的溶解[3]。中醫(yī)藥以整體觀為指導(dǎo)，多靶整合起效，毒副作用小，對(duì)于復(fù)雜疾病的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文總結(jié)近年來中醫(yī)藥抗動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 抑制血小板活化和抗凝血作用

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生往往都是從內(nèi)膜的損傷開始進(jìn)行的，內(nèi)皮損傷后，血小板逐漸黏附并聚集于受損處，被暴露的膠原等激活釋放血栓素 A2（TXA2）等，TXA2結(jié)合其受體（TPα／TPβ受體）及偶聯(lián)不同的G－蛋白，從多途徑對(duì)血小板產(chǎn)生正反饋，促進(jìn)血小板活化，并且對(duì)抗前列環(huán)素（PGI2）解聚血小板和擴(kuò)張血管的作用，加速血小板募集和血栓形成[4]。血竭具有明顯的抗凝血作用[5]。雞血藤能抑制血小板聚集[6]，抗凝血，抑制血栓形成，從理論上驗(yàn)證了雞血藤活血化瘀的傳統(tǒng)功效。研究發(fā)現(xiàn)[7]水蛭提取物能延長(zhǎng)小鼠凝血、出血時(shí)間和家兔離體血漿復(fù)鈣時(shí)間，水蛭提取物能抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，具有抗凝血和對(duì)抗血栓的作用。復(fù)方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林能顯著降低血小板聚集率及TXB2水平，這可能與減輕阿司匹林抵抗等不良反應(yīng)及增強(qiáng)其抗凝作用有關(guān)[8]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸能夠明顯升高6－keto－PGF1α的水平，提示復(fù)方丹參滴丸對(duì)這一靶點(diǎn)可能也有相似作用[9]。

2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂

高脂血癥是臨床常見的脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，是AS形成的主要危險(xiǎn)因素之一[10]，在長(zhǎng)期的高脂血癥的情況下，增高的脂蛋白中，氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）和膽固醇最容易對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜產(chǎn)生功能性損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的特性發(fā)生改變[11]。毛美嬌等[12]研究表明中藥復(fù)方冠心康可降低 ApoE－／－小鼠的高膽固醇水平，改善AS的脂質(zhì)代謝紊亂，對(duì)血清CRP、SAA和Fbg含量具有調(diào)節(jié)作用，并且高劑量冠心康具有較突出的降脂抗炎作用。虎杖[13]實(shí)驗(yàn)分組后對(duì)小鼠進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化造膜，鏡下結(jié)果顯示，對(duì)照組可見大量泡沫細(xì)胞排列于血管內(nèi)膜，使內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，而虎杖組內(nèi)皮基本完整，內(nèi)膜輕度增厚，血管內(nèi)膜見散在的泡沫細(xì)胞形成，實(shí)驗(yàn)表明，虎杖能夠抗炎、抑制血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的增殖，因此可應(yīng)用于對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療中。劉萍等[14]研究表明冠心康能顯著提高冠心病患者外周血淋巴細(xì)胞低密度脂蛋白受體mRNA的水平。在吳俊蘭等[15]的研究中，服用復(fù)方丹參滴丸的患者血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）均有明顯降低，顯示該藥有降脂作用。毛美嬌等[16]研究表明復(fù)方冠心康能改善APOE－／－小鼠動(dòng)脈粥樣硬化過程中的脂質(zhì)代謝紊亂，抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，可能與調(diào)控APOE－／－小鼠的主動(dòng)脈、肝臟PPARγ、LXRAa、ABCA1mRNA及蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3 抗氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮

當(dāng)血管遭受氧化應(yīng)激，會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮損傷是形成AS的始動(dòng)環(huán)節(jié)，在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[17]，因此，抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮是防治動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。延胡索乙素[18]能夠保護(hù)放射所致的血管內(nèi)皮損傷，并能顯著減少細(xì)胞脂質(zhì)氧化損傷指標(biāo)乳酸脫氫氨酶（LDH）、丙二醛（MDA）的水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷程度。黃芩的主要藥理成分黃芩苷[19]能夠降低 MDA含量和增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，有效清除DPPH自由基、抑制超氧陰離子產(chǎn)生、抑制黃嘌呤氧化酶活性，具有顯著的抗氧化能力。研究表明[20]冠心康能改善受損的內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，減少內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附，從而減少血管內(nèi)皮損傷，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。王有[21]證實(shí)復(fù)方丹參滴丸使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平降低，E選擇素（ES）水平升高，復(fù)方丹參滴丸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用。

4 抗 炎

AS的病因?yàn)槎喾矫娴?，但炎癥反應(yīng)貫穿于AS起始、病變進(jìn)展、斑塊破裂及血栓形成的全過程[22]。白介素－1β（IL－1β）、干擾素（TNF－α）是兩種重要的炎性因子，能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子和C－反應(yīng)蛋白等的合成，其多種生物學(xué)效應(yīng)與AS有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿[23]能抑制炎癥因子IL－1β、TNF－α合成和分泌的作用，也能抑制ox－LDL對(duì)NF－κB的激活，發(fā)揮雙重抗AS作用。C－反應(yīng)蛋白（CRP）有直接的致炎效應(yīng)，能誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子－1（VCAM－1）及細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM－1）表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞、血小板等與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，加速AS的發(fā)生?？寡讓?duì)于對(duì)抗AS有較好的治療作用。田靜文等[24]研究發(fā)現(xiàn)血脂康可明顯降低患者白細(xì)胞介素－6（IL－6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）水平，從而穩(wěn)定冠脈斑塊。目前的研究[25]認(rèn)為VCAM－1和ICAM－1介導(dǎo)的免疫過程在AS發(fā)生中起了極其重要的作用，黏附分子是動(dòng)脈粥樣硬化這一慢性炎性反應(yīng)過程始動(dòng)的關(guān)鍵因素。復(fù)方丹參滴丸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子E－選擇素也有抑制作用[26]，降低黏附分子水平可能是復(fù)方丹參滴丸消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要機(jī)制。

5 降低同型半胱氨酸水平

高血清同型半胱氨酸（Hcy）是引起AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]?？诜介墒构谛牟』颊哐獫{Hcy濃度逐漸降低，同時(shí)降低血漿TC、TG濃度[28]，山楂抗動(dòng)脈粥樣硬化作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢(shì)。李開平等[29]研究表明冠心康在降低Hcy的同時(shí)，也降低TC、TG、LDL－C的含量，升高了高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C），能促進(jìn)Bcl－2蛋白的表達(dá)，對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展可起預(yù)防和治療作用。

6 升高脂聯(lián)素水平和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）

低脂聯(lián)素血癥是AS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂聯(lián)素也叫28KU凝膠結(jié)合蛋白（GBP28），是一種由apmi基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白，該基因高度表達(dá)于白色脂肪組織，具有244個(gè)氨基酸多肽。血漿脂聯(lián)素水平隨AS的發(fā)展呈進(jìn)行性下降[30]。李晉生等[31]觀察降脂寧對(duì)載脂蛋白E基因缺陷（APOE－1）小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)降脂寧具有較好的抑制AS形成的作用，與其降血脂及升高脂聯(lián)素水平的作用有關(guān)。MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使膠原減少，纖維帽變薄，促進(jìn)易損斑塊破裂，在AS的形成過程中起重要作用，MMP被認(rèn)為是AS的炎癥標(biāo)志[32]。曹源等[33]發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸明顯降低了冠心病患者血清中 MMP－9和TNF－α水平，提示有利于減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，減輕炎癥反應(yīng)，維持斑塊穩(wěn)定。沈琳等[34]通過飼喂兔高膽固醇食物建立實(shí)驗(yàn)性AS模型，觀察葡萄籽原花青素（GSPE）對(duì)兔血清 MMP及血漿ox－LDL的影響，發(fā)現(xiàn)GSPE有明顯的抗AS效應(yīng)，表明該效應(yīng)與其抗氧化、抑制MMP有關(guān)。

7 抑制血管平滑肌增殖

血管壁受損是導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖的起始原因，研究表明[35]川芎嗪能抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖，高濃度的川芎嗪可促進(jìn)大鼠氣道平滑肌細(xì)胞凋亡。雷公藤提取物雷公藤內(nèi)酯醇能夠明顯抑制血清誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增生，該藥物通過阻斷細(xì)胞周期中細(xì)胞由G0／G1期向S期的轉(zhuǎn)化，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增生[36]。

8 改善血液流變學(xué)

高脂血癥患者血液流變學(xué)改變明顯，表現(xiàn)為全血黏度、血漿黏度、血漿纖維蛋白增高等。蜈蚣治療AS模型家兔，全血黏度（低切、高切）和纖維蛋白顯著降低，其中低切變率、全血黏度與給藥前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]，提示蜈蚣可防止紅細(xì)胞聚集、改善血液流變學(xué)。心可舒膠囊（丹參、葛根、三七等）顯著降低AS家兔高切、中切、低切的異常升高，降低血液黏滯性，增加紅細(xì)胞的變形性，降低紅細(xì)胞的聚集性[38]。

9 結(jié) 語(yǔ)

動(dòng)脈粥樣硬化是由多種因素共同作用而導(dǎo)致的疾病，中醫(yī)藥針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的不同病理環(huán)節(jié)同時(shí)發(fā)揮作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括抑制血小板活化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，抗氧化及血管內(nèi)皮保護(hù)作用，抗炎，降低同型半胱氨酸水平，升高脂聯(lián)素水平和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管平滑肌增殖，改善血液流變學(xué)的作用，降低C－反應(yīng)蛋白水平等。這些體現(xiàn)了中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑及整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，具有較好的臨床療效和較高的應(yīng)用前景。但是中藥或中藥復(fù)方如何在整體觀的指導(dǎo)下闡明其抗AS藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還需要深入研究，多成分與多靶點(diǎn)之間的網(wǎng)絡(luò)交織關(guān)系也亟待進(jìn)一步的詮釋。

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