抗血小板藥物治療引發(fā)上消化道出血的危險(xiǎn)因素和臨床分析

吳少航，彭　瓊，甘惠中

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061）

隨著人口老齡化的加速，小劑量阿司匹林（LDA）等抗血小板藥物被廣泛應(yīng)用于心腦血管事件的預(yù)防[1]。即使是極低劑量的阿司匹林（每天10毫克）也可顯著降低胃黏膜前列腺素水平[2]，并造成明顯的胃腸黏膜損傷和出血。我們注意到，LDA誘導(dǎo)的上消化道出血發(fā)生率比非阿司匹林非甾體抗炎藥（NSAID）引起的上消化道出血發(fā)生率高?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制有以下幾方面：抑制環(huán)氧化酶（COX）-1：降低黏膜血流量，減少黏液和碳酸氫鹽的分泌以及血小板聚集功能受損；抑制COX-2：減少血管生成，增強(qiáng)白細(xì)胞黏附功能；上皮損傷：酸反擴(kuò)散和血小板聚集功能受損。與上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的可能因素（GI）包括受試者服用阿司匹林劑量及服藥方式、劑型，潰瘍或消化道出血史，年齡＞70歲，非阿司匹林非甾體抗炎藥與COX-2選擇性非甾體抗炎藥同時(shí)使用，幽門螺桿菌（Hp）感染，等等。本文旨在分析本地區(qū)預(yù)防性使用抗血小板藥物治療者并發(fā)上消化道出血的臨床特點(diǎn)以及高危因素，希望為臨床提供診療思路及預(yù)防策略。

1　資料與方法

1.1　資料

收集2015年6月至2017年6月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院有心腦血管疾病合并上消化道出血病史的住院患者102例，其中，男56例，女46例，年齡40～91歲，中位年齡69歲。

入組標(biāo)準(zhǔn)：患者入院前有嘔血，柏油樣便、血便或大便潛血試驗(yàn)（OB）陽性，內(nèi)鏡或出院診斷為消化道出血，既往有心腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他出血原因，如胃食管靜脈曲張、血管病變、腫瘤、Mallory Weiss、凝血功能異常和自身免疫性疾??；（2）信息不完整者；（3）患者拒絕參加本研究；（4）院內(nèi)出血者。

1.2　方法

根據(jù)出血前是否有阿司匹林服用史將102例患者分為對(duì)照組和服藥組，對(duì)兩組患者首發(fā)癥狀、出血前消化道癥狀、既往是否有消化道潰瘍病史或出血史、是否存在Hp感染、內(nèi)鏡下出血陽性率、嚴(yán)重上消化道出血發(fā)生率、年齡、性別、預(yù)后、是否預(yù)防性服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等資料進(jìn)行比較分析。對(duì)服藥組嚴(yán)重出血與非嚴(yán)重出血患者的年齡、性別、是否有出血或潰瘍病史、是否PCI術(shù)后、服藥時(shí)長、藥物劑型、是否合并Hp感染、是否預(yù)防性使用PPI等資料進(jìn)行比較分析。

1.3　觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1嚴(yán)重上消化道出血判定標(biāo)準(zhǔn) 因出血導(dǎo)致HB降低＞50 g/L或HB降低30～50 g/L且接受輸懸浮紅細(xì)胞＞2 U治療或HCT下降＞15%，患者有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定征象[3]。

1.3.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治愈：根據(jù)臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果判斷活動(dòng)性出血停止、休克得以糾正、大便OB陰性；好轉(zhuǎn)：臨床活動(dòng)性出血基本停止或僅存在少量出血，休克基本糾正、大便OB陽性[3]；未愈：經(jīng)內(nèi)科治療，出血仍難以控制，病情持續(xù)惡化需要外科干預(yù)。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。每個(gè)自變量采用單因素非條件的Logistic回歸分析，在此基礎(chǔ)上篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再進(jìn)行多因素回歸分析，以確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05表示差異有顯著性。

2　結(jié)果

2.1　患者一般特征

將102例患者按是否服用阿司匹林分為對(duì)照組（39例，男20例，女19例）和服藥組（63例，男36例，女27例），兩組間性別比差異無顯著性（χ2＝0.808，P＝0.369）；對(duì)照組年齡（67.38±2.79）歲，服藥組年齡（69.74±1.70）歲，兩組比較差異無顯著性（t＝-0.770，P=0.444）。將服藥組患者依消化道出血程度分為嚴(yán)重出血組（36例，男21例，女15例）及非嚴(yán)重出血組（27例，男15例，女12例），兩組性別差異無顯著性（χ2=0.049，P＝0.825），但年齡有顯著性差異（P=0.039），提示出血程度與性別無明顯相關(guān)性，但與年齡顯著相關(guān)，高齡可能是抗血小板藥物治療導(dǎo)致嚴(yán)重上消化道出血乃至致殘、致死的高危因素。

2.2　服藥組非條件Logistic回歸分析結(jié)果

對(duì)患者年齡、性別、臨床癥狀、出血方式、既往是否有消化道潰瘍病史或出血史、是否合并Hp感染、內(nèi)鏡下表現(xiàn)等15個(gè)因素賦值，將其作為協(xié)變量進(jìn)行單因素以及多因素回歸分析，將上消化道出血作為因變量，α入=0.05，α出＝0.10，分類標(biāo)準(zhǔn)值為0.5。結(jié)果表明，使用抗凝藥物史（OR=4.299）及消化道出血史（OR=4.540）是服用阿司匹林引發(fā)上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、消化道潰瘍史、Hp感染等因素在兩組間差異無顯著性（見表 1、2）。

表1　抗血小板藥物治療引發(fā)上消化道出血的單因素分析

表2　抗血小板藥物治療引發(fā)上消化道出血的多因素分析

2.3　服藥組嚴(yán)重出血患者再次非條件Logistic回歸分析結(jié)果

以納入患者的15個(gè)因素作為協(xié)變量進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，α入=0.05，α出＝0.10，分類標(biāo)準(zhǔn)值為0.5。結(jié)果表明，年齡（OR=2.616）及Hp感染（OR=3.120）是服藥組嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見表 3、4）。

2.4　治療效果及預(yù)防

102例患者均使用PPI進(jìn)行抑酸治療，服藥組同時(shí)停用阿司匹林及其他抗凝藥物。對(duì)照組和服藥組在院治愈率分別為56.9%、71.6%（P=0.052），病情好轉(zhuǎn)率為 40.0%、25.5%（P=0.048），未愈率（包括在院期間死亡及內(nèi)科治療效果不佳轉(zhuǎn)外科介入治療）為3.1%、2.9%（P=0.96）。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林期間規(guī)律服用PPI預(yù)防上消化道出血患者的比例隨年齡的增加逐漸降低，65歲以下者為 10.1%，65～74歲為 9.5%，75～84歲為2.9%，85歲及以上者為2.7%。

3　討論

本次研究通過Logistic回歸模型分析年齡、性別、飲酒史、吸煙史、Hp感染、消化道潰瘍史及聯(lián)合用藥等因素是否為本地區(qū)上消化道出血的危險(xiǎn)因素，而使用抗凝藥物、消化道出血史為高危因素這一結(jié)論與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。通過對(duì)服藥組合并嚴(yán)重出血的研究提示，高齡、Hp感染是服用小劑量阿司匹林引發(fā)嚴(yán)重上消化道出血的獨(dú)立高危因素，對(duì)今后高齡患者的預(yù)防及治療提供了診療思路。

表3　抗血小板藥物治療引發(fā)嚴(yán)重上消化道出血的單因素分析

表4　抗血小板藥物治療引發(fā)嚴(yán)重上消化道出血的多因素分析

心腦血管疾病患者使用抗血小板藥物有一定的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且目前的研究絕大部分集中于小于75歲患者[4]，本研究受限于觀察周期及樣本量，與大多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果相同，即僅顯示抗血小板藥物在2～4年的觀察期內(nèi)的作用，對(duì)長期獲益與風(fēng)險(xiǎn)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，尤其是在75歲以上老年患者中，上消化道出血是長期抗血小板治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，但以往國內(nèi)外臨床試驗(yàn)顯示致死率較低（研究主要集中在小于75歲患者人群），并認(rèn)為長期使用不會(huì)使致殘率升高。但本次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長顯著增加。近期The Lancet進(jìn)行的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)提示，75歲以上人群接受抗血小板藥物治療時(shí)需更密切地關(guān)注其出血風(fēng)險(xiǎn)，該研究納入人群為2002—2012年發(fā)生TIA、卒中及心梗后抗血小板藥物治療且未規(guī)律服用質(zhì)子泵抑制劑者，隨訪至2013年，納入的3 155例患者中50%為75歲及以上者。與75歲及以下患者相比，75歲以上患者發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為3.01，且追蹤遠(yuǎn)期預(yù)后發(fā)現(xiàn)致殘或致死風(fēng)險(xiǎn)增加超過10倍。這一結(jié)果表明，臨床上老年人長期接受抗血小板藥物治療發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較年輕患者更高，且發(fā)生致殘性或致死性上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)也更高。相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)提示：超過一半的嚴(yán)重出血者為75歲及以上人群的上消化道出血，但通過規(guī)律使用PPI預(yù)防該并發(fā)癥的人數(shù)較少。臨床醫(yī)生對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑在抗血小板、抗凝治療中的使用認(rèn)識(shí)不夠，可能是因?yàn)榈凸懒舜祟愃幬锱c上消化道出血的關(guān)系，因此臨床上應(yīng)該更加重視高齡人群的出血風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)聯(lián)合使用PPI，有幽門螺桿菌感染者需盡早行根除Hp的抗菌治療。

總而言之，在評(píng)估口服抗凝藥物的收益及風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以使用HASBLED評(píng)分表幫助我們判斷，但對(duì)于長期使用抗血小板藥物的患者卻沒有類似評(píng)價(jià)體系，且老年房顫患者使用小劑量阿司匹林可能存在與使用華法林相似的出血風(fēng)險(xiǎn)，提示我們高齡患者（＞75歲）每3～5年應(yīng)進(jìn)行長期使用抗血小板藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)—收益評(píng)估，聯(lián)合使用抗凝藥物亦可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故高齡患者需使用PPI預(yù)防嚴(yán)重上消化道出血的發(fā)生。

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