治療前NLR和PLR對上皮性卵巢癌患者預后的影響*

吳 煥，劉 洋，胡建國，周 敏（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400010）

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌，但卵巢癌患者的死亡率位居首位。上皮性卵巢癌（EOC）約占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]，是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病，嚴重威脅婦女的健康。雖然近年來化療藥物不斷改進，對卵巢癌的治療也逐步規(guī)范，但晚期卵巢癌的存活率仍無明顯改善，5年存活率僅為30%左右[2-3]。這主要與卵巢癌的細胞生物學行為有關(guān)，卵巢癌易復發(fā)和種植，對化療易產(chǎn)生耐藥性，而且其發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的機制尚未明確。腫瘤可引起非特異性炎性反應，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）及血小板與淋巴細胞比值（PLR）為非特異性炎癥指標，目前已證實上述兩種炎癥指標的升高與一系列惡性腫瘤如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的不良預后密切相關(guān)[4-5]。目前前于NLR和PLR對卵巢癌患者預后影響的研究很少，且數(shù)量有限的研究的研究對象多集中在國外患者，關(guān)于中國人群的研究尚缺乏相關(guān)報道。本研究旨在通過對112例EOC患者臨床資料的回顧性分析，評價治療前NLR和PLR與宮頸鱗癌患者預后的相關(guān)性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月至2011年12月在該院婦科初治并接受手術(shù)治療的卵巢癌患者112例。所有病例均通過病理證實為EOC，且隨訪至少5年或至死亡，所有臨床資料齊全。排除標準：（1）合并有免疫性疾病的患者；（2）治療前合并有急性或慢性感染；（3）合并有血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并有嚴重的肝、腎疾??；（5）合并其他腫瘤患者。入組患者為112例，年齡31～69歲，平均49.3歲。根據(jù)2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO 2015）的臨床分期標準，其中Ⅰ期患者6例（5.4%），Ⅱ期患者 15例（13.4%），Ⅲ期患者 75例（67.0%），Ⅳ期患者16例（14.3%）。術(shù)前行新輔助化療30例（26.8%）。按組織學類型分類，漿液性囊腺癌63例（56.2%），黏液性囊腺癌32例（28.6%），子宮內(nèi)膜樣癌17例（15.2%），均經(jīng)組織病理學證實。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集納入研究的患者的年齡和術(shù)前7 d內(nèi)的血液檢查結(jié)果、FIGO臨床分期、組織學分型、手術(shù)完成情況、治療方案、術(shù)后化療及門診隨訪病例等臨床資料，并通過隨訪補充確認復發(fā)情況等必要的信息。NLR由外周血中性粒細胞和淋巴細胞的絕對值相除得出，PLR由血小板和淋巴細胞的絕對值相除得出。

1.2.2 隨訪 通過查閱住院病歷資料、門診隨訪資料及電話隨訪的方式獲得預后資料。隨訪截止時間為2016年12月31日。本研究將患者從第1次入院確診時間至隨訪截止時間或死亡時間定義為總生存期（OS）；患者從手術(shù)時間至確診局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間定義為無病生存期（DFS）。通過繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定NLR和PLR與OS及DFS的相關(guān)性，使用敏感度+特異度-1所得最大值時對應的數(shù)值作為截斷值。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier檢驗繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。卵巢癌患者生存預后的影響因素分析采用Cox風險回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 NLR及PLR截斷值的選取 根據(jù)入組患者NLR、PLR與 OS、DFS的關(guān)系，分別繪制 ROC曲線（圖1A～D）。反映 NLR與 OS關(guān)系的 ROC曲線下面積（AUC）=0.631（P=0.025），說明NLR值與EOC患者的總生存期具有相關(guān)性。NLR與FPS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.656（P=0.026），說明NLR與EOC患者的無病生存期具有相關(guān)性。反映PLR與OS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.763（P=0.000），說明PLR與EOC患者的總生存期具有相關(guān)性。PLR與FPS關(guān)系的ROC曲線AUC=0.652（P=0.030），說明PLR與EOC患者的無病生存期具有相關(guān)性。依據(jù)統(tǒng)計學方法評估NLR和PLR對患者無復發(fā)生存率的情況，計算得出NLR和PLR的截斷值分別為2.85和148.8，NLR和FLR ROC曲線最佳的靈敏度、特異度分別為63.7%、61.9%和65.9%、61.9%。

圖1 治療前NLR、PLR與OS、DFS關(guān)系的ROC曲線

2.2 NLR、PLR與EOC患者預后的相關(guān)性 根據(jù)NLR的截斷值2.85，將患者分為兩組，NLR＜2.85者為低NLR 組（n=46），NRL≥2.85者為高 NLR 組（n=66）。低NLR組患者5年生存率為45.5%，高NLR組為25.8%，低NLR組患者5年生存率明顯高于高NLR組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005），見圖2A。根據(jù)PLR的截斷值148.8，PLR＜148.8者為低 PLR 組（n=44），PLR≥148.8者為高 PLR組（n=68）。低 PLR組患者 5年生存率為43.2%，高PLR組為27.9%，低PLR組患者5年生存率明顯高于高PLR組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015），見圖2B。

圖2 NLR、PLR與EOC患者預后的相關(guān)性

2.3 NLR及PLR值與臨床病理因素的相關(guān)性 通過單因素分析，高NLR組與低NLR組在EOC的FIGO分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.017、0.025）。見表 1。高 PLR 組與低 PLR 組在EOC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032）；在患者年齡、FIGO分期、術(shù)前是否化療、卵巢癌的病理學分型方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表1 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較

續(xù)表1 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較

表2 低PLR組與高PLR組患者臨床特征比較

3 討 論

腫瘤的預后不僅與其惡性程度相關(guān)，也與機體自身的免疫炎癥反應程度相關(guān)。流行病學研究顯示，免疫性疾病及良惡性腫瘤均與機體長期的慢性炎癥有關(guān)[6]。炎癥細胞可以抑制或促進腫瘤的生長。此外，炎性反應在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著主要作用[7-9]。目前，已有較多研究證實，NLR和PLR與胃癌、小細胞肺癌、結(jié)直腸癌患者的預后呈負相關(guān)，術(shù)前NLR與PLR升高可能提示腫瘤患者的預后不良[10-12]，而關(guān)于NLR及PLR在評估EOC患者預后方面的研究相對較少。

本研究旨在驗證NLR及PLR能否作為有效的參考指標預測EOC患者的預后。本研究結(jié)果顯示，NLR≥2.85的EOC患者5年生存率相對NLR＜2.85的患者低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），高NLR水平提示較重的中性粒細胞炎癥反應和（或）較低的淋巴細胞水平。中性粒細胞作為一種炎癥細胞，可以釋放血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、趨化因子及蛋白酶刺激血管生成，這些炎癥細胞因子可以促進腫瘤微環(huán)境形成，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。同時，淋巴細胞可介導機體免疫反應，參與針對腫瘤的免疫監(jiān)視及免疫抑制作用[15]。NLR可能通過干預腫瘤微環(huán)境及免疫系統(tǒng)影響EOC患者生存情況，其具體機制有待進一步研究闡明。

本研究結(jié)果提示，PLR≥148.8的EOC患者5年生存率相對PLR＜148.8的患者低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高PLR提示外周血小板計數(shù)較高，血小板是機體凝血功能的主要參與者，其通過分泌多種細胞因子，直接或間接的參與機體的炎性反應，可間接反映機體炎性反應程度。血小板可通過釋放血小板衍化生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、VEGF 及血小板反應蛋白等，這些因子可對卵巢上皮細胞起到促進細胞分裂素及黏著糖蛋白生成的作用，通過刺激卵巢腫瘤細胞增殖及粘連于其他細胞，參與腫瘤的生成與轉(zhuǎn)移[16]。目前已有研究證實，術(shù)前患有血小板增多癥的EOC患者，通過手術(shù)及使用紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）方案化療后，其預后較差[17]。因此，PLR可能是通過血小板對于腫瘤的促生長能力來影響EOC患者生存情況。

綜上所述，準確有效的腫瘤標志物對于腫瘤的診斷、療效評價及預后預測具有顯著意義。本研究證實，NLR及PLR對于EOC患者的預后具有一定的預測價值，但其敏感度及特異度易受手術(shù)、化療等治療因素的影響，故其對于初治EOC患者的預后評估價值更大。NLR及PLR獲取便利，具有較高的敏感度與特異度，可作為臨床預測EOC患者預后的參考指標。

[1]UTSUMI M，AOKI H，KUNITOMO T，et al.Preoperative risk factors for conversion of laparoscopic cholecystectomy to open cholecystectomy and the usefulness of the 2013 Tokyo guidelines[J].Acta Med Okayama，2017，71（5）：419-425.

[2]CHáVEZ KV，MáRQUEZ-GONZáLEZ H，AGUIRRE I，et al.Prognostic risk factors for conversion in laparoscopic cholecystectomy[J].Updates Surg，2017-10-04[2017-11-26].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Karla+V%2C+Ch%C3%A1vez%3BHoracio%2C+M%C3%A1rquez-Gonz%C3%A1lez%3BItz%C3%A9%2C+Aguirre.

[3]HU AS，MENON R，GUNNARSSON R，et al.Risk factors for conversion of laparoscopic cholecystectomy to open surgery：a systematic literature review of 30 studies[J].Am J Surg，2017，214（5）：920-930.

[4]SMITH RA，BOSONNET L，RARATY M，et al.Preoperative plateletlymphocyte ratio is an Independent significant prognostic marker in resected pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Am J Surg，2009，197（4）：466-472.

[5]KWON HC，KIM SH，OH SY，et al.Clinical significance of preoperative neutrophil-lymphocyte versus platelet-lymphocyte ratio in patients with operable colorectal cancer[J].Biomarkers，2012，17（3）：216-222.

[6]CHO H，HUR HW，KIM SW，et al.Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio is elevated in epithelial ovarian cancer and predicts survival after treatment[J].Cancer Immunol Immunother，2009，58（1）：15-23.

[7]HUSSEIN MR，AHMED RA.Analysis of the mononuclear inflammatory cell infiltrate in the non-tumorigenic，pre-tumorigenic and tumorigenic keratinocytic hyperproliferative lesions of the skin[J].Cancer Biol Ther，2005，4（8）：819-821.

[8]ALTINOZ MA，KORKMAZ R.NF-kappaB，macrophage migration inhibitory factor and cyclooxygenase-inhibitions as likely mechanisms behind the acetaminophen-and NSAID-prevention of the ovarian cancer[J].Neoplasma，2004，51（4）：239-247.

[9]JAISWAL M，LARUSSO NF，GORES GJ.Nitric oxide in gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis：linking inflammation to oncogenesis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，281（3）：G626-634.

[10]PEDERSEN LM，MILMAN N.Prognostic significance of thrombocytosis in patients with primary lung cancer[J].Eur Respir J，1996，9（9）：1826-1830.

[11]MONREAL M，F(xiàn)ERNANDEZ-LLAMAZARES J，PI?OL M，et al.Platelet count and survival in patients with colorectal cancer：a preliminary study[J].Thromb Haemost，1998，79（5）：916-918.

[12]LOPES A，DARAS V，CROSS PA，et al.Thrombocytosis as a prognostic factor in women with cervical cancer[J].Cancer，1994，74（1）：90-92.

[13]SHAMAMIAN P，SCHWARTZ JD，POCOCK BJ，et al.Activation of progelatinase A（MMP-2）by neutrophil elastase，cathepsin G，and proteinase-3：A role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogenesis[J].J Cell Physiol，2001，189（2）：197-206.

[14]KUSUMANTO YH，DAM WA，HOSPERS GA，et al.Platelets and granulocytes，in particular the neutrophils，form important compartments for circulating vascular endothelial growth factor[J].Angiogenesis，2003，6（4）：283-287.

[15]OHTANI H.Focus on TILs：prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human colorectal cancer[J].Cancer Immun，2007，7：4.

[16]HELLSTR?M I，RAYCRAFT J，HAYDEN-LEDBETTER M，et al.The HE4（WFDC2）protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res，2003，63（13）：3695-3700.

[17]LEE M，KIM SW，NAM EJ，et al.The impact of pretreatment thrombocytosis and persistent thrombocytosis after adjuvant chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2011，122（2）：238-241.