肺癌相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

[摘要]靜脈血栓栓塞癥是肺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)肺癌病人的管理和預(yù)后有著重大影響。本文對(duì)靜脈血栓栓塞癥流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)后及預(yù)防幾個(gè)方面進(jìn)行概述，以期提高對(duì)肺癌相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞]肺腫瘤；靜脈血栓栓塞；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素；預(yù)防；綜述

[中圖分類號(hào)]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]20965532（2018）02024504

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）。肺癌因自身的高發(fā)病率，成為臨床中最常見(jiàn)的并發(fā)VTE的腫瘤類型。肺癌與VTE之間存在一個(gè)雙向的關(guān)系[1]。一方面，VTE是腫瘤病情更嚴(yán)重的標(biāo)記；另一方面，已經(jīng)診斷為腫瘤的病人，患VTE的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。為提高對(duì)肺癌相關(guān)VTE的認(rèn)識(shí)，本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)后及預(yù)防幾個(gè)方面對(duì)VTE進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

肺癌相關(guān)VTE約占腫瘤相關(guān)性VTE的21%[2]，早期數(shù)據(jù)顯示肺癌病人VTE發(fā)病率為1.4%～7.0%[3]，近幾年其發(fā)病率上升至13.2%～13.9%[45]。肺癌病人因組織學(xué)類型、分期不同，VTE的發(fā)病率存在一定差異。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）較小細(xì)胞肺癌（SCLC）VTE高發(fā)，其中又以腺癌合并VTE的發(fā)病率最高，可達(dá)7.0%。

2發(fā)病機(jī)制

腫瘤通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致血栓形成。①激活凝血系統(tǒng)：腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用，可激活血小板、凝血因子Ⅻ、凝血因子Ⅹ，導(dǎo)致凝血酶形成，血栓產(chǎn)生。②抑制纖溶系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI1）、PAI2等，抑制機(jī)體纖溶功能。③損傷血管內(nèi)皮：巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞時(shí)，能夠釋放腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1（IL1）、白細(xì)胞介素6（IL6）等物質(zhì)損傷血管內(nèi)皮，當(dāng)腫瘤直接侵犯血管內(nèi)膜，同樣會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。④腫瘤直接壓迫血管，導(dǎo)致血流不暢，血液瘀滯。

3危險(xiǎn)因素

3.1病人相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1.1年齡在腫瘤相關(guān)VTE中，高齡被認(rèn)為是其危險(xiǎn)因素之一[6]。在肺癌中，年齡對(duì)VTE的影響卻有不同結(jié)果。針對(duì)國(guó)內(nèi)肺癌病人的研究發(fā)現(xiàn)，低齡化是NSCLC病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，CHEW等[3]更是提出，<45歲的NSCLC病人VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是>75歲者的3倍。

3.1.2伴隨疾病數(shù)量病人伴隨疾病的數(shù)量與VTE的發(fā)病率呈正比[3]。并發(fā)癥的增多使病人活動(dòng)減少，也反映病人體內(nèi)存在不同炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。

3.1.3其他除上述因素之外，高血壓[7]、人種[8]、差體力狀態(tài)[9]、肥胖[10]以及靜脈曲張[11]、既往VTE病史[12]等病人相關(guān)的因素，也可使肺癌病人的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

3.2腫瘤本身相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.2.1組織學(xué)類型腫瘤類型是VTE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。在肺癌中，腺癌是發(fā)生VTE的高危因素[14]。肺腺癌2年VTE累積發(fā)病率可達(dá)5%，高于其他病理類型[3]。

3.2.2腫瘤分期基于英國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)的研究顯示，腫瘤晚期增加肺癌病人VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。轉(zhuǎn)移性NSCLC病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是局灶性的4倍[3]。

3.2.3腫瘤基因腫瘤細(xì)胞的KRAS基因突變可以增加NSCLC病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[16]，但具體機(jī)制尚不清楚。

3.3治療相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.3.1化療化療作為肺癌病人重要治療手段，一方面改善了病人的預(yù)后，另一方面也增加了病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。接受化療的肺癌病人VTE的發(fā)病率可達(dá)10.8%，而不接受化療的病人VTE發(fā)病率僅為6.8%。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，是VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1718]。吉西他濱聯(lián)合鉑類化療比單用鉑類方案更易發(fā)生血栓事件，提示吉西他濱同樣增加血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。貝伐單抗作為治療肺癌的新療法，也被證實(shí)可增加肺癌病人的血栓事件[2021]。

3.3.2手術(shù)手術(shù)治療是所有腫瘤病人發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素[14]，肺癌病人術(shù)后發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，是肺部良性疾病病人術(shù)后的3倍[22]。究其原因：①手術(shù)損傷使血管內(nèi)皮下的膠原得以暴露，促凝因子被釋放；

[HJ2.2mm]②病人術(shù)后活動(dòng)量減少，體內(nèi)血液淤滯，形成血栓前的高凝狀態(tài)。

3.3.3中心靜脈置管肺癌病人因化療或營(yíng)養(yǎng)支持的需要，常接受經(jīng)外周穿刺的中心靜脈置管（PICC）。PICC可以顯著增加上肢DVT的發(fā)病率，PICC后血栓發(fā)生率為2.47%～5.20%，以經(jīng)頭靜脈置管的發(fā)生率最高[2324]。

3.3.4其他藥物使用促紅細(xì)胞生成素可增加肺癌病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[4，25]，促紅細(xì)胞生成素通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致血栓形成。此外，抗血管生成的藥物，如舒尼替尼或索拉非尼，也被多次證實(shí)可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[21，2627]。

3.4血液指標(biāo)

3.4.1炎癥指標(biāo)感染是VTE高危因素之一[28]。在癌癥病人中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L，與化療病人VTE的發(fā)生緊密相關(guān)[29]，針對(duì)我國(guó)肺癌病人的研究也得出了相同的結(jié)論[3031]。此外，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率升高[32]以及C反應(yīng)蛋白水平增高[9]也相繼被證明是肺癌病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.4.2血紅蛋白貧血是癌癥病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，33]。血紅蛋白升高可對(duì)肺癌病人起保護(hù)作用[34]。貧血提示腫瘤處于晚期、更具侵襲性，或有更多顯著并發(fā)癥。

3.4.3血清癌胚抗原（CEA）水平在新診斷的肺癌病人中，CEA有評(píng)估PE風(fēng)險(xiǎn)的潛在作用[5]，高CEA水平很可能與NSCLC組織學(xué)特性、腫瘤侵襲性、腫瘤晚期相關(guān)。

3.4.4血清D二聚體D二聚體在VTE診斷中具有重要價(jià)值，其水平的升高也增加肺癌病人VTE的風(fēng)險(xiǎn)[9，12]，D二聚體>500 μg/L是肺癌病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。

4VTE對(duì)腫瘤病人的影響

4.1對(duì)病人生存期的影響

肺癌病人早期發(fā)生VTE后生存期中位數(shù)僅4個(gè)月，相較于非VTE病人的17個(gè)月，明顯縮短[35]。發(fā)生VTE的肺癌病人與同分期但無(wú)VTE的病人相比，病死率增加，其中又以NSCLC病人病死率最高，較SCLC病人病死率增加0.8倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。

4.2對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響

肺癌病人高凝狀態(tài)有利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[37]。一方面，在高凝狀態(tài)下形成的微血栓，可使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)械損傷以及免疫攻擊；另一方面，高凝狀態(tài)時(shí)，化療藥物和免疫細(xì)胞處于緩慢的血流中，不能及時(shí)有效地到達(dá)病變位置，化療效果被減弱。此外，血栓形成過(guò)程中的纖維蛋白為腫瘤血管生成提供支架。

4.3對(duì)醫(yī)療費(fèi)用的影響

美國(guó)的一項(xiàng)研究抽取了24 016例肺癌病人的住院及門(mén)診信息，發(fā)現(xiàn)合并VTE肺癌病人的平均總成本約為未合并VTE者的1.5倍，平均住院次數(shù)、平均住院天數(shù)、平均住院服務(wù)成本、平均總門(mén)診費(fèi)用等顯著高于未合并VTE者[37]。

5預(yù)防

鑒于VTE影響肺癌病人生存質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并使腫瘤更易生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，預(yù)防VTE顯得尤為重要。目前，我國(guó)及相關(guān)國(guó)際組織相繼頒布多項(xiàng)指南和專家共識(shí)，旨在對(duì)腫瘤病人進(jìn)行規(guī)范的VTE預(yù)防。

5.1預(yù)防性抗凝對(duì)象的選擇

2015版美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南[38]解答了預(yù)防抗凝對(duì)象的選擇問(wèn)題。①住院病人中，合并急性內(nèi)科疾病或行動(dòng)不便、無(wú)其他危險(xiǎn)因素的活動(dòng)性惡性腫瘤病人，在沒(méi)有出血或其他禁忌證的前提下，應(yīng)接受藥物預(yù)防性抗凝。②所有惡性腫瘤病人在重大外科手術(shù)前，均應(yīng)考慮給予普通肝素或低分子肝素等藥物預(yù)防性抗凝，除非有禁忌證。③在門(mén)診病人中，不推薦例行藥物預(yù)防血栓，但對(duì)接受化療的實(shí)體腫瘤病人，在權(quán)衡利弊情況下，可進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防。中國(guó)專家共識(shí)[39]認(rèn)為腫瘤病人出院后仍然存在靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在門(mén)診病人中考慮VTE的預(yù)防性治療，高危腫瘤手術(shù)病人，VTE預(yù)防性治療可長(zhǎng)達(dá)4周。

5.2危險(xiǎn)分層

ASCO指南指出，癌癥病人應(yīng)在化療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估，并在此后定期評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以基于已驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)進(jìn)行。KHORARA等[33]建立和驗(yàn)證了預(yù)測(cè)住院化療癌癥病人VTE風(fēng)險(xiǎn)的模型，總分為7分，0分為低風(fēng)險(xiǎn)，1～2分為中度風(fēng)險(xiǎn)，≥3分為高風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)病人VTE發(fā)生率為0.3%～0.8%，而高風(fēng)險(xiǎn)病人發(fā)生率可達(dá)6.7%～7.1%。ASCO指南指建議，對(duì)于Khorana評(píng)分≥3分或胰腺癌、肺癌、胃癌病人，可使用預(yù)防劑量的低分子肝素或普通肝素。中國(guó)專家共識(shí)也提出，可借助Khorana評(píng)分或者Caprini評(píng)分系統(tǒng)[40]，對(duì)所有住院腫瘤病人進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)高危、無(wú)抗凝治療禁忌的腫瘤住院病人（或臨床疑似腫瘤病人），應(yīng)在住院期間進(jìn)行預(yù)防性抗凝。但Khorana評(píng)分在肺癌病人中篩選高VTE風(fēng)險(xiǎn)者的能效并不十分理想[41]，仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)與完善。

5.3預(yù)防用藥的選擇

指南推薦的預(yù)防用藥包括低分子肝素、普通肝素及華法林。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的化療期間血栓栓塞預(yù)防試驗(yàn)（PROTECHT）[42]結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，低分子肝素組的動(dòng)/靜脈血栓栓塞發(fā)生率下降50%，但病人出血事件增加，獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存。針對(duì)Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的TOPIC2研究[43]提出，低分子肝素用于Ⅳ期肺癌顯著降低了VTE發(fā)病率而不增加出血，預(yù)防獲益高。有薈萃分析對(duì)11項(xiàng)研究的5 107例肺癌病人進(jìn)行綜合評(píng)估，結(jié)果顯示低分子肝素預(yù)防性抗凝使VTE發(fā)病率下降50%，且未增加出血事件，肯定了低分子肝素單藥應(yīng)用時(shí)的預(yù)防抗凝價(jià)值[44]。

5.4機(jī)械性預(yù)防

2015版ASCO指南提出藥物和機(jī)械預(yù)防聯(lián)合可提高療效，特別是在高風(fēng)險(xiǎn)病人中。但除非藥物預(yù)防存在禁忌，機(jī)械預(yù)防不應(yīng)作為單一療法用于VTE的預(yù)防。中國(guó)專家共識(shí)也認(rèn)為，對(duì)于住院的腫瘤病人，在不合并外周動(dòng)脈疾病、急性淺表靜脈或深靜脈血栓、開(kāi)放性傷口、充血性心力衰竭禁忌證的情況下，應(yīng)考慮采用靜脈加壓裝置進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防，并可聯(lián)合使用分級(jí)加壓彈力襪。

6小結(jié)與展望

鑒于VTE對(duì)肺癌病人預(yù)后有重要影響，確立可用于篩選高危病人的危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)、合理預(yù)防策略顯得尤為最重要。更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系尚待完善，以協(xié)助臨床篩選具有預(yù)防性抗凝指征的病人，減少出血事件。盡管肺癌病人預(yù)防性抗凝的收益與風(fēng)險(xiǎn)并存，臨床醫(yī)生仍需要篩選具有危險(xiǎn)因素、高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的病人，給予高度警惕。預(yù)防性抗凝的風(fēng)險(xiǎn)與收益評(píng)估尚缺少較可靠的國(guó)人數(shù)據(jù)，未來(lái)仍需要多中心、大樣本的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)判斷。

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（本文編輯劉寧黃建鄉(xiāng)）