糖尿病對(duì)女性卵巢功能的影響

楊蕊芳，劉昊凌

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

目前，全球糖尿病患病人數(shù)達(dá)2.46億，預(yù)計(jì)到2025年將上升至3.8億，且發(fā)展中國(guó)家的糖尿病患病率增加的更為顯著[1]。2010年我國(guó)成人糖尿病的患病率為11.6%，糖尿病前期的患病率為50.1%[2]。在美國(guó)，20歲以上女性糖尿病患病率超過11%[3]，2000年出生的女孩超過1/3的女孩有糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。由于育齡期女性糖尿病患病率的迅速增加，糖尿病對(duì)女性生殖系統(tǒng)影響的問題日益凸顯。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病對(duì)女性卵巢功能的影響主要表現(xiàn)為月經(jīng)初潮延遲、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)不調(diào)、不排卵及更年期提前，但由于研究設(shè)計(jì)、 樣本含量和樣本均一性的不同，各家報(bào)道不一。糖尿病發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、外源性胰島素的使用、血糖控制情況以及糖尿病并發(fā)癥都有可能影響下丘腦- 垂體- 卵巢軸功能，本綜述總結(jié)了糖尿病對(duì)育齡期女性卵巢功能影響的文獻(xiàn)，旨在評(píng)估糖尿病對(duì)女性生育潛能和生育期的影響，為糖尿病患者育齡期保健提供更好的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 糖尿病與女性青春期

糖尿病可能對(duì)月經(jīng)初潮有一定的影響。Rohrer等的研究表明，與沒有糖尿病的女孩相比1型糖尿病女孩初潮更晚，相對(duì)延遲0.52年[5]。匹茲堡FAD研究報(bào)告也得出了相似的結(jié)論，1型糖尿病女性的初潮年齡較沒有糖尿病的姐妹或者對(duì)照組更晚[6]。當(dāng)1型糖尿病發(fā)生在青春期之前時(shí)，糖尿病病程及HbA1c平均水平與月經(jīng)初潮推遲時(shí)間呈正相關(guān)[7- 8]，HbA1c每增加1%導(dǎo)致月經(jīng)初潮延遲0.07年[5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)：HbA1c和月經(jīng)初潮沒有相關(guān)性，因?yàn)榧词乖谘强刂屏己玫?型糖尿病女性中(平均HbA1c<7.5%)月經(jīng)初潮仍然延遲[9- 10]。因此，與HbA1c相比，糖尿病病程與1型糖尿病女性月經(jīng)初潮延遲的關(guān)系更為密切。

月經(jīng)初潮提前是妊娠糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。Farahmand等發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮提前者具有較高的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。第四屆韓國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)分析顯示：與月經(jīng)初潮正常的女性相比，月經(jīng)初潮提前者(<12歲)空腹血糖受損和2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。隨著年齡的增長(zhǎng)，二者的差異性更為顯著。因此，了解月經(jīng)初潮的年齡對(duì)于識(shí)別女性2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)十分重要[13]。

2 糖尿病與女性育齡期

卵巢功能障礙是引起育齡期女性不孕癥的常見原因之一，其中多囊卵巢綜合征(PCOS)占27.00%[14]，其主要表現(xiàn)為雄激素過多、多囊卵巢、月經(jīng)稀發(fā)和不排卵。1型糖尿病婦女PCOS患病率為24%[15]。1型糖尿病月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生率是非糖尿病者的兩倍[7]，若糖尿病發(fā)生在青春期之前，這種差異更為顯著。Yeshaya等的研究表明，發(fā)病年齡較小的1型糖尿病女性閉經(jīng)的發(fā)生率是初潮后發(fā)病者的兩倍[16]；此外，有糖尿病微血管并發(fā)癥的患者月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生率顯著增加[17]。FAD研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病女性育齡期(月經(jīng)初潮到絕經(jīng)的時(shí)間)較正常女性減少6年[6]。

此外，2型糖尿病女性多囊卵巢和月經(jīng)稀發(fā)的患病率顯著高于健康對(duì)照者[18- 21]，且多伴有肥胖和胰島素抵抗。Glintborg等的研究發(fā)現(xiàn)腹部肥胖和胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)卵巢和腎上腺雄激素的合成，而使性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin)水平降低，增加的睪酮水平可能進(jìn)一步加重腹部肥胖癥和胰島素抵抗，胰島素抵抗可刺激機(jī)體產(chǎn)生代償性高胰島素血癥，進(jìn)而促進(jìn)多囊卵巢形成[22- 23]。

3 糖尿病與女性更年期

歐洲EPIC研究顯示，1型糖尿病患者更年期時(shí)間較女性平均絕經(jīng)年齡顯著提前[24]。FAD研究表明，1型糖尿病女性更年期較其姐妹提前8.3年，比健康對(duì)照組提前6.4年[6]，且1型糖尿病的嚴(yán)重程度與更年期提前程度存在一定的相關(guān)性。然而一項(xiàng)約有5 000名1型糖尿病婦女的研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病女性和非糖尿病女性的更年期年齡無顯著差異[25]。Sjoberg等的研究顯示，1型糖尿病女性的平均絕經(jīng)年齡為52.5歲，不低于芬蘭平均絕經(jīng)年齡(中位數(shù)為51歲)[26]。Kim等也有類似發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)糖尿病嚴(yán)重性及血糖控制情況與絕經(jīng)年齡無明顯相關(guān)性[27]。

在縱向和多種族的SWAN研究中，糖尿病女性絕經(jīng)年齡比非糖尿病女性提前3.3年，且圍絕經(jīng)期比例明顯增加[28]。Sekhar等的研究也發(fā)現(xiàn)與沒有糖尿病的人相比，2型糖尿病患者的平均絕經(jīng)年齡提前3.55年，更年期癥狀出現(xiàn)更早[29]。這些結(jié)果與拉丁美洲女性研究報(bào)告一致，即40～44歲的2型糖尿病女性更年期提前的發(fā)病率是非糖尿病女性的兩倍[30]。然而Brand等的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病女性與非糖尿病女性具有相似的絕經(jīng)年齡[24,31]。因此，糖尿病和絕經(jīng)期的關(guān)系尚不明確，仍需要進(jìn)一步研究。

4 1型糖尿病女性的卵巢儲(chǔ)備

卵巢儲(chǔ)備功能代表了育齡期女性的生育潛能，即卵巢產(chǎn)生卵子的能力。用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的方式包括卵巢體積、卵泡刺激素(FSH)、抗苗勒管激素(AMH)和竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)。FSH水平升高、AMH或AFC水平降低或卵巢體積下降都表明卵巢儲(chǔ)備功能減退。年齡的增加或某些病理性因素都會(huì)引起卵泡池中卵子數(shù)量減少或質(zhì)量下降，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能減退[32]。理論上，卵巢儲(chǔ)備在出生時(shí)是固定的[33]，因此生命早期卵泡的消耗會(huì)導(dǎo)致育齡期卵泡數(shù)量減少。外源性胰島素的使用可刺激卵泡的形成或成熟，因此1型糖尿病女性育齡早期可能更易有過量的卵泡。理論上，與沒有糖尿病的婦女相比，這種刺激可導(dǎo)致內(nèi)源性卵泡池的消耗和早期卵巢功能衰竭。Codner等的研究顯示，在青春期發(fā)育的所有Tanner階段，與對(duì)照組相比1型糖尿病女孩的卵巢體積更大，卵泡發(fā)育程度更高，AFC≥12(多囊卵巢標(biāo)準(zhǔn))比例顯著升高，且胰島素強(qiáng)化治療和多囊卵巢的發(fā)生具有相關(guān)性[34- 35]。

與卵泡消耗的假說一致，Soto等評(píng)估了女性育齡晚期的卵巢儲(chǔ)備，其研究結(jié)果表明：與對(duì)照組相比糖尿病婦女的AMH水平較低，這意味著1型糖尿病女性卵巢儲(chǔ)備功能出現(xiàn)下降[36]。然而Kim等的研究表明，與同齡對(duì)照組相比，1型糖尿病的女性育齡早期AMH水平較低，但在晚期水平相似[37]，這表明1型糖尿病可能影響患者育齡早期的卵巢儲(chǔ)備。此外，糖尿病病程、HbA1c、外源性胰島素劑量與AMH水平的變化無相關(guān)性[38- 39]。這表明1型糖尿病婦女無論血糖控制情況或糖尿病治療方式如何，卵巢儲(chǔ)備都會(huì)下降。因此，在現(xiàn)代糖尿病治療中對(duì)于血糖控制良好的中年女性而言，更加嚴(yán)格的血糖管理并不會(huì)提高其卵巢儲(chǔ)備功能，但是對(duì)于年輕女性或血糖控制欠佳的女性而言可能并非如此。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)1型糖尿病婦女與同年齡組的卵巢老化不一致(例如高AFC和低AMH)[34- 36]。

5 總結(jié)與展望

下丘腦- 垂體- 卵巢軸是女性生殖活動(dòng)中最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，下丘腦中的GnRH神經(jīng)元合成并分泌GnRH，通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉，調(diào)節(jié)促性腺激素FSH和LH的分泌，F(xiàn)SH和LH作用于卵巢，促進(jìn)卵巢雌、孕激素的釋放，下丘腦、垂體、卵巢分泌的激素相互作用，共同維持女性生殖系統(tǒng)的完整性[40]。任何影響GnRH、FSH、LH和雌、孕激素變化的因素都會(huì)影響下丘腦- 垂體- 卵巢軸的功能[41]。糖尿病是一種全身性疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多個(gè)器官的功能障礙，糖尿病對(duì)生殖系統(tǒng)功能的影響是相當(dāng)復(fù)雜的，其發(fā)病過程和疾病進(jìn)展中的很多因素都可能對(duì)下丘腦- 垂體- 卵巢軸產(chǎn)生影響，比如：糖尿病發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、外源性胰島素的使用、血糖控制情況以及糖尿病并發(fā)癥都有可能影響內(nèi)分泌激素的合成和分泌，進(jìn)而影響卵巢功能[6,38- 39]。盡管近幾十年改善了治療方案，但卵巢功能障礙仍然存在，這種功能障礙可能導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降和育齡期縮短。目前的研究主要集中在糖尿病血管病變、神經(jīng)病變及內(nèi)分泌因素等方面對(duì)女性卵巢功能的影響，但是由于流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)、樣本均一性存在較大差異，缺乏可靠數(shù)據(jù)，糖尿病引起卵巢功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明了。因此，為了更好地診斷和治療糖尿病女性卵巢功能障礙，提高生育潛能和生育質(zhì)量，需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

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