新生兒病理性黃疸臨床治療方法的研究進展

蘇月群

廣西省梧州市婦幼保健院兒科，廣西梧州 543000

新生兒黃疸，分為生理性黃疸和病理性黃疸。大部分新生兒出生2～3 d 會出現(xiàn)黃疸，4～5 d時達到高峰，一般情況足月兒在7～10 d 后，黃疸會逐漸消退，早產(chǎn)兒在2～4 周后會消退，期間無伴其他不適臨床癥狀，這種屬于生理性黃疸。如有①生后24 h 內(nèi)出現(xiàn)黃疸；②血清膽紅素足月兒>221 μmol/L、早產(chǎn)兒>257 μmol/L，或每日上升超過85 μmol/L；③黃疸持續(xù)時間，足月兒>2周，早產(chǎn)兒>4周；④黃疸退而復現(xiàn)；⑤血清結(jié)合膽紅素>34 μmol/L。具備其中1項者即可診斷為病理性黃疸。

新生兒病理性黃疸如果未能及時有效治療，未結(jié)合膽紅素可通過血腦屏障進入腦組織，引發(fā)膽紅素腦病，非死即殘。因此，對新生兒病理性黃疸要及早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少傷殘率。目前，在新生兒病理性黃疸的治療方法上有了一些新的嘗試和改進，現(xiàn)綜述如下。

1 光照療法

光照療法是治療新生兒病理性黃疸最常用的方法之一[1]。其作用機制為在光的異構(gòu)化作用和氧化作用下，脂溶性的IXaZ型膽紅素異構(gòu)化為水溶性的IXaE型膽紅素，IXaE型膽紅素可通過膽汁排泄到腸腔，或經(jīng)尿液排出，從而降低了血清膽紅素的濃度，起到治療效果。由于藍光的波長為420～480 nm，與膽紅素的吸收光譜非常相似，因此，傳統(tǒng)觀點認為藍光照射的治療效果最佳，但是血清結(jié)合膽紅素高于68.4 μmol/L，且血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶增高時，光療可能出現(xiàn)青銅癥。目前主張在結(jié)合膽紅素與非結(jié)合膽紅素均增高時，使用換血療法治療比光療更安全[2]。光照療法的常用設(shè)備是藍光箱。雖然，光照治療是治療新生兒黃疸的首選，但是光照療法也存在一些不良反應(yīng)，如皮疹、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、溶血、視網(wǎng)膜損傷及不顯性失水增加等。為了改善傳統(tǒng)光照治療中存在的一些不良反應(yīng)，目前對光照治療的設(shè)備、光源類型、光照時間及光療方式有了一系列的改進。

目前，藍光毯和藍光床代替藍光箱在臨床中得到了很好的應(yīng)用。藍光毯治療有以下優(yōu)點：①光毯包裹于患兒的軀干部，不直接照射面部，對眼睛無刺激，避免了對眼睛的損害；②不需要對環(huán)境的溫度和濕度進行監(jiān)控，而且也不需要定時測量體溫；③允許母嬰同室保證母乳喂養(yǎng)，利于母嬰健康；④體積小，開敞治療，不用沖斷其他治療和護理操作，尤其適用于早產(chǎn)極低體重兒及置于輻射式紅外線搶救臺的危重新生兒。臨床實踐表明[3]使用藍光毯和藍光床治療可以避免藍光箱治療中出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)，建議輕中度黃疸時使用藍光毯為宜，黃疸較重時可選用藍光箱。

用含銦或鎵的氮化物或硝酸化物作為半導體元件的發(fā)光二極管[4]（LED）目前在臨床上得到推廣應(yīng)用，其產(chǎn)生的光譜對膽紅素的吸收作用強，且有研究表明不會導致新生兒體內(nèi)丟失大量水分。此外，LED 產(chǎn)熱少、重量輕且體積小，更方便臨床應(yīng)用。

傳統(tǒng)治療中認為，膽紅素對藍光的吸收最強，但是有研究報道[5]光療最有效的光源是藍-綠光（490～510 nm），此波長對皮膚的穿透性好，最大程度被膽紅素所吸收，藍綠光能更有效的促使膽紅素異構(gòu)化并排出體外。

光照時間，通常有間歇光療8～12 h 及連續(xù)光療24 h，視病情而定。有學者認為[6]，光療開始時，光療反應(yīng)隨光強度的增加而增加，但達到“飽和”狀態(tài)后，即使光強度繼續(xù)增加，光反應(yīng)也不會增加，當膽紅素下降至100 μmol/L時，即使繼續(xù)光療，膽紅素也不會再下降，連續(xù)或間歇光療無差別，后者可減少不良反應(yīng)，可用于治療及預防新生兒高膽紅素血癥。臨床實踐研究[7]表明間歇光療不僅療效好，而且可增加母嬰接觸的時間，增加安慰，避免新生兒“皮膚饑餓”現(xiàn)象，利于新生兒的身心健康。

在治療方式上，藍光光照治療與白蛋白靜脈滴注結(jié)合使用能起到更佳的臨床治療效果[8]。白蛋白能與血清膽紅素結(jié)合，是膽紅素的重要載體，與白蛋白結(jié)合后的膽紅素無法通過血腦屏障。此外，藍光照射產(chǎn)生的水溶性IXaE型膽紅素極不穩(wěn)定，可逆轉(zhuǎn)為脂溶性的IXaZ型膽紅素，影響療效，而靜脈滴注白蛋白后，IXaE型膽紅素與白蛋白結(jié)合，抑制了從IXaE型膽紅素向IXaZ型膽紅素的逆轉(zhuǎn)。但是結(jié)合使用血制品的風險性及其目前管理較嚴格，故建議白蛋白用于重癥黃疸患兒及黃疸換血前使用。

2 藥物治療

2.1 中藥

中醫(yī)學認為，胎毒濕熱阻于膽道從而引起黃疸，在治療中應(yīng)該清熱解毒，疏肝利膽。參照中醫(yī)方劑研制而成的茵梔黃是一種純中藥制劑，其中含有茵陳、梔子、黃岑和金銀花等。茵陳促進膽汁的分泌與排出，具有清熱、利尿和褪黃的作用。黃岑能夠抗過敏、改善毛細血管的通透性及利尿，因此具有清熱燥濕和瀉火解毒的作用。梔子清熱利濕。金銀花清熱解毒。茵梔黃注射液在臨床治療新生兒黃疸方面取得了良好的效果[9]。茵梔黃顆粒和茵梔黃口服液因用藥方便、沒有創(chuàng)傷、沒有明顯副作用、更易被家長所接受等優(yōu)點目前在臨床得到廣泛應(yīng)用。研究表明，茵梔黃口服液對足月新生兒黃疸的治療效果確切，可明顯縮短光療時間和黃疸消退時間，且不良反應(yīng)輕微，主要為排稀便、褐色便、及大便次數(shù)增加等，停藥后不良反應(yīng)很快消失[10]。除了口服外，目前的臨床實踐表明[11]，中藥液外洗治療新生兒黃疸有效，減少藍光治療機會，簡單易行，值得推廣。新生兒皮膚嫩薄，體表面積大，毛細血管豐富，中藥液易透過皮膚吸收，從而增加肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合及排泄能力，促進腸蠕動，泄熱通便，減少腸-肝循環(huán)，促進退黃。洗浴過程中注意用毛巾輕擦皮膚，利于代謝廢物排出，洗浴后注意保暖，防受涼感冒。

2.2 苯巴比妥

苯巴比妥是結(jié)構(gòu)性雄烷受體激動劑，其作用機制為，促進游離膽紅素轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素，從而被排出體外。酶誘導劑需用藥2～3 d 才開始生效，故應(yīng)及早用藥。研究表明[12]苯巴比妥能有效預防早產(chǎn)兒發(fā)生病理性黃疸，是治療新生兒黃疸的常用藥物。苯巴比妥能有效降低血清中的膽紅素濃度，縮短光療時間，但是，因紅細胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏引起的病理性黃疸，苯巴比妥無效。抑制呼吸和鎮(zhèn)靜是苯巴比妥治療的不良反應(yīng)，同時苯巴比妥對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面的不良反應(yīng)也需進行進一步的臨床研究。

2.3 蒙脫石散聯(lián)合微生態(tài)制劑

蒙脫石散是一種高效、無毒的腸粘膜保護劑及病原體清除劑，且不影響腸道對營養(yǎng)的吸收，口服蒙脫石散后能減少腸粘膜對未結(jié)合膽紅素的吸收。新生兒腸道內(nèi)菌群數(shù)量少，將結(jié)合膽紅素還原成尿膽原經(jīng)腎臟排出或者經(jīng)糞便排出的能力不足，從而膽紅素重吸收增加；另一方面，新生兒腸道內(nèi)的β-葡萄糖醛苷酶含量高且活性好，可迅速將結(jié)合膽紅素分解，分解成的脂溶性未結(jié)合膽紅素易被腸道再吸收，導致黃疸加重。因此，盡早在新生兒腸道內(nèi)建立有益菌群，能夠促進膽紅素的代謝，減少腸道對膽紅素的重吸收。目前常用的微生態(tài)制劑包括雙歧桿菌、糞腸球菌、嗜乳酸桿菌及布拉氏酵母菌。較多的研究表明[13-14]在黃疸常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，增加蒙脫石散及微生態(tài)制劑的使用，能促進黃疸消退，尤其適用于母乳性黃疸。

2.4 靜脈用免疫球蛋白

目前，靜脈用免疫球蛋白在治療新生兒溶血病方面取得了顯著的療效，靜脈用免疫球蛋白是從正常人血漿中用低溫乙醇法提取分離的免疫球蛋白組合，其治療機制為，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞和巨噬細胞上的Fc 受體，從而阻止溶血。循證醫(yī)學資料表明大劑量靜脈免疫球蛋白的使用可以明顯降低血漿膽紅素濃度，減少換血的次數(shù)，縮短光療及住院天數(shù)[15]。使用此治療方法時應(yīng)注意輸注速度，防止高血糖和循環(huán)充血的發(fā)生。

3 換血療法

換血療法是目前治療危重高膽紅素血癥最有效的方法，減少核黃疸發(fā)生。換血療法主要用于治療重癥母嬰血型不合引起的溶血病。目前應(yīng)用于臨床的外周血管雙管同步換血法使換血效率得到提高，減少了血液污染，并且能夠避免空氣和血塊栓塞的危險。外周動靜脈連續(xù)交換輸血比臍靜脈換血降低血清膽紅素濃度的效率高。研究表明[16]應(yīng)用輸液泵控制全自動換血療法治療重癥新生兒黃疸安全、有效。但是換血后血紅蛋白、白細胞或血小板會有不同程度的下降，血鉀也下降，與傳統(tǒng)認為輸血后可引起高血鉀不相符。故換血后仍需檢查血常規(guī)、肝功能，生化及血氣分析等相關(guān)指標，以便對癥處理。在血源方面，楊玲竹等研究表明，在血源不足時可以采用改良血源，及輸注患兒母親紅細胞（Rh 陰性）及患兒ABO 同型血漿（Rh 陽性）代替Rh 陰性血源，以免錯過換血的最佳時機。鑒于換血的風險性，及其操作麻煩，費用昂貴，應(yīng)嚴格掌握其指征?；ㄉ贄澋萚17]研究指出：發(fā)生重癥宮內(nèi)溶血的患兒，應(yīng)早期換血，應(yīng)及時糾正貧血和去除激活的紅細胞。不管血清膽紅素在任何水平，核黃疸體征就是換血治療的適應(yīng)癥。不管任何年齡的溶血，間接膽紅素≥20 mg/dL 就要換血。

4 泳療及撫觸護理

新生兒泳療其身體自由擺動能夠促進腸蠕動，利于胎糞早排，減少膽紅素的腸-肝循環(huán)；撫觸護理通過體表的觸覺和壓力感受器引起副交感神經(jīng)興奮，增加胃泌素和胰島素的分泌，從而加快新生兒的胃腸蠕動，促進食物吸收和排泄，減少膽紅素重吸收。同時使新生兒的消化系統(tǒng)功能得到改善，食欲增加，有益于正常菌群在腸道中的建立，使膽紅素還原為尿膽原隨糞便排出。泳療及撫觸護理在一定程度可減輕新生兒黃疸的病情[18]，與藍光光照治療結(jié)合進行，能減少不良反應(yīng)，加速褪黃，提高療效。

5 小劑量生理鹽水灌腸

小劑量生理鹽水行不保留灌腸后，可刺激腸管蠕動，增加糞便排出，從而減少膽紅素的腸-肝循環(huán)，促進退黃，臨床多用于早產(chǎn)兒及腸道動力不足的患兒，即簡單有效，又無不良反應(yīng)。

6 基因治療

日本學者采用定點誘變的方法突變血紅素加氧酶同工酶活性部位的關(guān)鍵氨基酸，使血紅素加氧酶同工酶失去催化活性，只能結(jié)合底物，從而減少膽紅素的產(chǎn)生[19]。

7 展望

新生兒病理性黃疸的病因復雜多樣，主要有感染性疾病、新生兒溶血病、圍產(chǎn)期因素、母乳性黃疸等。及早治療，可降低新生兒病理性黃疸的病死率與致殘率。在臨床治療過程中，建議：①針對引起新生兒病理性黃疸的病因不同，采取不同的方法進行治療；②由于新生兒身體各方面的機能還不夠完善，要盡量選擇副作用最小的治療方式；③幾種治療方法的結(jié)合使用能夠起到更好的治療效果。

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