托伐普坦片治療肝硬化腹水低鈉血癥的療效觀察

(哈爾濱市傳染病院，黑龍江 哈爾濱市 150036)

低鈉血癥是肝硬化失代償期患者常見的電解質(zhì)紊亂合并癥之一，在我國失代償期肝硬化患者低鈉血癥的發(fā)生率50%～60%，低鈉血癥與肝硬化患者的各種并發(fā)癥也密切相關(guān)，肝硬化患者低鈉血癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良,而頑固性腹水的利尿劑治療又進(jìn)一步加重了低鈉血癥的發(fā)生,目前臨床治療有效手段不多，腹水基本治療仍為限鹽和利尿劑?？蛇x擇的利尿劑主要是醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯)和袢利尿劑呋塞米。呋塞米是強(qiáng)利尿劑，但是對肝硬化患者而言，螺內(nèi)酯的療效要優(yōu)于呋塞米。歐洲的肝硬化腹水治療指南推薦，螺內(nèi)酯用到最高劑量400 mg/d仍無反應(yīng)的患者才加用呋塞米治療。醛固酮拮抗劑更有效的原因是肝硬化患者醛固酮水平升高。而呋塞米反應(yīng)不佳的原因可能是：肝硬化患者近曲小管的鈉的重吸收增加，使得排到亨利氏袢升段的鈉減少；另外，在亨利氏袢升段被阻止吸收的鈉到達(dá)遠(yuǎn)端時(shí)，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他一些因素也會產(chǎn)生利尿劑抵抗，如腎血流量降低、低蛋白血癥、蛋白尿、藥物(如非甾體類抗炎藥)作用等。利尿劑應(yīng)用會發(fā)生較多的藥物不良事件，約20%的患者會產(chǎn)生明顯的腎功能損傷(血尿素氮和血清肌酐濃度增加)，約20%的患者會發(fā)生低鈉血癥，約25%的患者會發(fā)生肝性腦病。雖然呋塞米能夠排鈉、排水，但是研究顯示呋塞米會刺激神經(jīng)激素如醛固酮和去甲腎上腺素的分泌，同時(shí)降低腎小球?yàn)V過率和腎血流量、對長期預(yù)后有不良影響。托伐普坦抑制腎小管對水的重吸收，有很強(qiáng)清除自由水的利尿效果，不增加電解質(zhì)的排泄，增加尿量同時(shí)對腎功能沒有不良影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年03月至2017年01月收治的肝硬化患者42例，(其中男28例，女14例，年齡38～65歲，平均48歲，病因構(gòu)成：乙肝肝硬化29例，丙肝肝硬化3例，自身免疫性肝硬化1例，酒精性肝硬化7例。)隨機(jī)進(jìn)行分組，每組21例，治療組(常規(guī)治療加托伐普坦)與對照組(常規(guī)治療)。

1.2 研究方法 治療組與對照組治療7d為節(jié)點(diǎn)。.治療期間，治療組每日加服托伐普坦15毫克，一日一次早餐后口服，服藥24h后測定血鈉，根據(jù)血鈉濃度的變化情況調(diào)整服藥劑量，不良反應(yīng)：出現(xiàn)口干30例，程度較輕，持續(xù)時(shí)間3-4d，未見其他不良反應(yīng)，肝腎功能，血尿常規(guī)與服藥前后無明顯變化。

2 結(jié)果

在最后服藥日，服用托伐普坦組體重與基線的變化值為(-1.93±1.67)kg，對照組為(-0.45±1.92)kg，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；兩組腹水量的變化也存在顯著差異，對照組vs.托伐普坦組(-192.6±687.8) mL vs.(-489.4±752.3)mL，P=0.0094；同樣，托伐普坦組的腹圍變化也顯著優(yōu)于對照組，腹圍減少數(shù)值分別為(-3.36±3.54)cm和(-1.12±3.56) cm，P=0.0001；另外，托伐普坦組下肢水腫改善率也明顯高于對照組，58.8% vs. 25.3%，P=0.0169。托伐普坦在降低體重、減少腹水量、改善下肢水腫方面均優(yōu)于傳統(tǒng)治療，即便在血清白蛋白偏低(<2.5 g/dL)的患者中，托伐普坦降低體重的效果也優(yōu)于對照組。通過托伐普坦的治療，大多數(shù)患者血鈉濃度恢復(fù)正常，尿量增加，改善患者與低鈉血癥相關(guān)的癥狀體征，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，托伐普坦能夠顯著提高血清鈉濃度，并且未發(fā)生高鈉血癥。

3 討論

肝硬化失代償期患者多合并低鈉血癥及腹水，部分還表現(xiàn)為胸腔積液，下肢水腫及其他部位皮下水腫，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即肝硬化患者的門靜脈高壓、循環(huán)障礙所導(dǎo)致的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，使腎動脈極度收縮，腎皮質(zhì)灌注不足、腎小球?yàn)V過率明顯下降、鈉水排泄受損，所以肝硬化失代償期患者多是水鈉潴留，稀釋性低鈉血癥，常規(guī)的限水利尿補(bǔ)充濃氯化鈉治療，患者難以接受，利尿治療會進(jìn)一步加重低鈉血癥的發(fā)生，鈉離子的缺乏，也使利尿劑失去靶離子而降低利尿作用，濃氯化鈉的補(bǔ)充會加重患者高容量狀態(tài)，另外提高血鈉過快，也可導(dǎo)致脫髓鞘綜合征。只有托伐普坦是目前被批準(zhǔn)用于肝硬化導(dǎo)致低鈉血癥，是一類選擇性非肽類精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑類藥物,通過與腎臟集合管上AVPV2競爭性結(jié)合,抑制腎臟集合管對水的重吸收,達(dá)到排水利尿作用(水利尿),不增加電解質(zhì)的排泄，并且增加尿量同時(shí)，對腎功能沒有不良影響，主要作用為拮抗血管加壓素的V2受體，抑制腎小管對水的重吸收，清除自由水的利尿效果，顯著提高血清鈉濃度，減少并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，并且未發(fā)生高鈉血癥，其中口干是服用托伐普坦過程中較多見不良反應(yīng)，患者飲水后，口干口渴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停藥后，癥狀消失。

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