氯吡格雷基因檢測在顱內(nèi)動脈瘤SAC術后的效果觀察

胡偉　焦偉杰　劉如品　鄭楠楠　段真珍　何燕　楊金蘭

（1河南省信陽市中心醫(yī)院藥學部　信陽　464000；2河南省中醫(yī)院藥學部　鄭州　450002）

抗血小板治療可對接受支架輔助彈簧圈栓塞（SAC）治療的顱內(nèi)動脈瘤患者預后產(chǎn)生直接影響[1]。目前，臨床預防SAC術后的支架血栓形成主要應用氯吡格雷+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法，但部分患者仍存在不同程度的血栓類并發(fā)癥，被稱為氯吡格雷低反應性或氯吡格雷抵抗[2]。本研究旨在探討藥物基因檢測指導氯吡格雷用藥在支架輔助治療顱內(nèi)動脈瘤的應用效果?，F(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年10月～2017年10月我院收治的顱內(nèi)動脈瘤患者60例為研究對象。其中，住院患者43例，隨訪患者17例；男32例，女28例；年齡 36～74歲，平均年齡（56.28±10.36）歲。

1.2研究方法

1.2.1治療方法43例住院患者于住院期間行SAC術治療，并行氯吡格雷藥物基因檢測，根據(jù)檢測結果制定雙抗用藥方案。17例隨訪患者行SAC術后回院復查期間實施氯吡格雷藥物基因檢測，予以常規(guī)劑量雙抗用藥，氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d。

1.2.2檢測方法儀器和試劑：氯化銨溶液、PHARM-GENE200SNP分析樣品處理試劑、PHARM-GENE01SNP分析保存液、微型高速離心機、L998A熒光檢測儀。抽取患者外周靜脈血2 ml，采用熒光染色原位雜交技術檢測CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17、AB-CB1-3435C 共 4 個基因位點。根據(jù)結果提供用藥指導。

1.3基因檢測及臨床分型 （1）檢測發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因存在多態(tài)性，其酶有4種代謝類型：慢代謝型（PM，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）；中間代謝型（IM，CYP2C19*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3）；快代謝型（正常代謝型）（RM，CYP2C19*1/*1）；超快代謝型（UM，CYP2C19*1/*17、*17/*17）。腸道吸收性相關基因位點AB-CB1-3435C＞T有C、T兩個堿基，根據(jù)攜帶情況可分成低表達型（突變純合型，TT）、中間表達型（突變雜合型，CT）、高表達型（野生純合型，CC）。（2）臨床分型：腸道吸收明顯減少，酶活性明顯減弱，為PM+TT型；腸道吸收正常，酶活性明顯減弱，為PM+CC/CT型；腸道吸收明顯減少，酶活性表達有所減弱，為IM+TT型；腸道吸收正常，酶活性表達有所減弱，為IM+CC/CT型；腸道吸收明顯減少，酶活性表達正常，為RM+TT型；腸道吸收正常，酶活性表達正常，為RM+CC/CT型。IM+CC/CT型、RM+CC/CT型可采用常規(guī)劑量雙抗藥物；PM+TT型、RM+TT型、PM+CC/CT型、IM+TT型采用常規(guī)劑量氯吡格雷不能產(chǎn)生理想抗血小板聚集效果，需調(diào)整用藥方案，以免增加血栓形成風險。

2　結果

2.160例患者CYP2C19基因檢測分型60例患者中 PM 型占 13.33%（8/60），RM 型占 51.67%（31/60），IM 型占 35.00%（21/60）。見表 1。

2.260例患者AB-CB1-3435C基因檢測分型60例患者中TT型占23.33%（14/60），CC型占35.00%（21/60），CT 型占 41.67%（25/60）。見表 2。

表2　60例患者AB-CB1-3435C基因檢測分型（例）

2.360例患者藥物基因檢查臨床分型60例患者藥物基因檢查臨床分型中PM+TT型占5.00%（3/60），PM+CC/CT 型占 11.67%（7/60），IM+TT 型占 6.67%（4/60），IM+CC/CT 型 占 25.00%（15/60），RM+TT型占15.00%（9/60），RM+CC/CT型占36.67%（22/60）。見表 3。

表3　60例患者藥物基因檢查臨床分型（例）

2.4基因檢測結果對雙抗用藥方案的影響43例住院患者中20例患者應用常規(guī)劑量氯吡格雷未得到理想抗血小板聚集效果，增加了血栓形成風險，均根據(jù)檢測結果調(diào)整用藥方案，基因檢測用藥指導干預率為46.51%。其中，4例患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)，3例表現(xiàn)為不同程度的一側肢體肌力減弱（1例同時伴有語言障礙）；1例患者因支架血栓形成造成大面積腦梗死，后因腦腫脹及腦疝死亡。4例出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥的患者中，1例接受雙支架輔助（基因型為RM+CC），其余3例均為單支架輔助。17例隨訪患者中1例出現(xiàn)一側肢體肌力減弱，經(jīng)溶栓治療后得以緩解，其基因型為IM+TT型；1例出現(xiàn)右下肢活動障礙，基因型為PM+TT型。

3　討論

SAC治療顱內(nèi)動脈瘤具有成功率高、復發(fā)率低等優(yōu)勢，但存在一定的致血栓風險[3]?？寡“逯委熓潜夭豢缮俚闹委熓侄危冗粮窭?阿司匹林雙聯(lián)抗血小板療法已被證實可明顯降低SAC術后血栓發(fā)生率[4]。但部分患者SAC術后應用抗血小板治療后血小板聚集不能有效被抑制，發(fā)生血栓栓塞，分析發(fā)現(xiàn)可能與氯吡格雷的低反應性相關。

氯吡格雷屬于一種無活性的前體藥物，經(jīng)腸道吸收入血液后不能直接發(fā)揮作用[5]。氯吡格雷主要通過在體內(nèi)形成生物活性強的代謝產(chǎn)物，經(jīng)肝細胞色素酶P450的催化調(diào)節(jié)，并不可逆地抑制血小板膜表面P2Y12受體，減少ADP結合位點，抑制ADP誘導的血小板活性及聚集，產(chǎn)生抗血小板聚集效果[6]。AB-CB1編碼的P糖蛋白介導體內(nèi)氯吡格雷的轉運過程，CYP2C19可影響肝酶活性，因此AB-CB1、CYP2C19基因多態(tài)性可直接影響氯吡格雷藥物在體內(nèi)的吸收和代謝[7]。本研究結果顯示，43例住院患者中20例患者基因型異常，常規(guī)劑量氯吡格雷用藥未得到理想抗血小板聚集效果，均根據(jù)檢測結果調(diào)整用藥方案，基因檢測用藥指導干預率為46.51%，4例患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)；17例隨訪患者中2例出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)，均經(jīng)溶栓治療后得以緩解。

除基因多態(tài)性對藥物的影響，術中臨時采用支架輔助技術、支架直徑大于血管直徑、多支架的聯(lián)合應用均可對SAC雙抗效果產(chǎn)生一定影響。研究顯示[8]，多支架聯(lián)合應用的血栓栓塞發(fā)生率高于單個支架，增加短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死發(fā)生的可能性。本組有1例患者接受雙支架輔助治療，基因型為RM+CC，雖檢測結果未發(fā)現(xiàn)基因異常表達，但本研究仍預防性增加了雙抗藥物的劑量（阿司匹林、氯吡格雷各100 mg/d），術后第3天該患者突發(fā)一側肢體乏力、麻木，肌力為3級，及時給予靜脈溶栓治療后癥狀當天消失，CT復查未發(fā)現(xiàn)明顯陽性表現(xiàn)，診斷為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作。

綜上所述，對顱內(nèi)動脈瘤患者進行氯吡格雷藥物基因檢測，并指導抗血小板的用藥方案，保證用藥有效性，有利于降低支架介入術后血栓栓塞發(fā)生風險，值得臨床推廣應用。

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[2]祝源,李俊,楊銘,等.支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)動脈瘤抗血小板聚集的治療方案[J].中華神經(jīng)外科雜志,2017,33(7):728-732

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[4]黃清海,鄒超,呂楠,等.瘤內(nèi)微導管成袢技術在顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞中的應用[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(12):1224-1227

[5]梁曉東,王子亮,李天曉,等.支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動脈瘤三種抗血小板方案圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率比較[J].中華放射學雜志,2016,50(7):531-536

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[8]邱禮明,洪映標,蔡潔波,等.應用LVIS密網(wǎng)支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)寬頸小動脈瘤32例臨床分析[J].中國基層醫(yī)藥,2017,24(14):2110-2113