偏頭痛患者血清VEGF及5-HT表達(dá)及意義

楊小艷 湯建平 王靜芬 李應(yīng)華

貴州航天醫(yī)院，貴州 遵義 563000

偏頭痛是一種慢性，反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)科常見(jiàn)病，根據(jù)其發(fā)作有無(wú)先兆癥狀分為有先兆偏頭痛和無(wú)先兆偏頭痛。偏頭痛的病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制也不完全清楚。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF及5-HT在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)就貴州航天醫(yī)院2014-01—2017-05收治的偏頭痛發(fā)作期患者進(jìn)行相關(guān)研究，從而為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2014-01—2017-05貴州航天醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的偏頭痛發(fā)作期患者78例為實(shí)驗(yàn)組，男38例，女40例，年齡(32.46±4.56)歲；在我院體檢中心進(jìn)行健康體檢的正常成年人80例為對(duì)照組，男37例，女43例，年齡(31.11±3.78)歲。2組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》[1]關(guān)于偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并制定納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)履行告知義務(wù)，經(jīng)患者及其家屬同意并簽署知情同意書(shū)；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有“偏頭痛”病史，但此次導(dǎo)致頭痛的主要病因并非“偏頭痛”，而是由包括感染、腫瘤、顱內(nèi)血腫等繼發(fā)病因所致；(2)頭痛劇烈，不能耐受而采取其他干預(yù)措施改善癥狀；(3)患有心肝腎等嚴(yán)重疾患，病情危重者。

1.3方法采集實(shí)驗(yàn)組患者和對(duì)照組靜脈血6 mL，分別留存于3支加有10%EDTA；Na230 μL和抑肽酶40 μL的試管中，混勻，低溫離心(4 ℃，3 000 rpm/min)10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱保存；采用ELISA測(cè)定5-HT、VEGF；所需試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司；實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清VEGF表達(dá)比較正常對(duì)照組為(626.60±112.73) pg/mL；實(shí)驗(yàn)組VEGF含量(1747.17±86.26)pg/mL；與正常對(duì)照組比較，明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05。見(jiàn)表1及圖1。

2.2 2組血清5-HT表達(dá)正常對(duì)照組為(2 040.63±103.63)ng/L；實(shí)驗(yàn)組血清中5-HT含量(1 501.53±95.25)ng/L；與正常對(duì)照組相比較，明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05。見(jiàn)表1及圖2。

表1 2組患者VEGF及5-HT變化

圖1 VEGF在2組患者血清中的表達(dá) 圖2 5-HT在2組患者血清中的表達(dá)

3 討論

VEGF是1983年由SENGER等[2-3]發(fā)現(xiàn)的一種具有肝素活性的生長(zhǎng)因子，可特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增生，新血管生成[5-7]，另外，VEGF還能增加血管通透性[8-9]，故也稱血管通透性因子。有研究表明VEGF與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[10-12]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其中包括了神經(jīng)學(xué)說(shuō)、血管源學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)等[13-16]，而其主流則是三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)，將血管、神經(jīng)和遞質(zhì)結(jié)合在一起闡述了偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，而其中的重要組成部分包括了血管擴(kuò)張和蛋白滲出。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時(shí)，肥大細(xì)胞可引起VEGF等血管擴(kuò)張因子增加，引起血管通透性增加，進(jìn)而間接參與了偏頭痛的發(fā)生[17]；VEGF的基因型與偏頭痛易感性具有相關(guān)性[18]；在偏頭痛發(fā)作時(shí)VEGF表達(dá)升高，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血管通透性增加，從而引起血漿蛋白外滲[19-20]。

然而，國(guó)內(nèi)目前關(guān)于VEGF與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系報(bào)道罕見(jiàn)。本研究中發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者血清中的VEGF表達(dá)上升，與以往的研究一致[19，21，10，11]，上述研究結(jié)果提示VEGF可能參與了偏頭痛的病理生理過(guò)程。

5-HT是一種在人體內(nèi)廣泛分布的血管活性物質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)其參與了偏頭痛的發(fā)生發(fā)展[22-26]，RUSSELL等[23]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與 5-HT 體內(nèi)濃度相關(guān)，當(dāng)機(jī)體 5-HT 表達(dá)減少時(shí)，可出現(xiàn)血管擴(kuò)張性頭痛；而偏頭痛患者外周血中的5-HT表達(dá)減少[27-29]。可見(jiàn)，5-HT是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的重要因素。在本研究中，偏頭痛發(fā)作期，與正常人群相比，血清中5-HT的表達(dá)水平明顯降低，與以往的報(bào)道一致[10]。

在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，VEGF和5-HT均可通過(guò)作用于血管，引起血管通透性增加，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展，本研究中發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期，患者血清中VEGF和5-HT表達(dá)發(fā)生改變，為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向，然而，二者是否相互作用而在偏頭痛發(fā)生發(fā)展中有重要意義則需要進(jìn)一步的研究。

[1] 李舜偉，李焰生，劉若卓，等.中國(guó)偏頭痛診斷治療指南[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(2)：65-86.

[2] 李海燕，張祥建.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(腦血管疾病分冊(cè))，2004，12(7)：527-531.

[3] LI Z，WANG R，LI S，et al.Intraventricular pre-treatment with rAAV-VEGF induces intracranial hyperten-sion and aggravates ischemic injury at the early stage of transient focal cerebral ischemia in rats[J].Neurol Res，2008，30(8)：868-875.

[4] YAO X，MIAO W，LI M，et al.Protective effect of albumin on VEGF and brain edema in acute ischemia in rats[J].Neurosci Lett，2010，472(3)：179-183.

[5] 李思頡，張顏波，邵國(guó)，等.低氧預(yù)適應(yīng)對(duì)小鼠急性腦梗死缺血半暗帶血管新生的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(11)：964-967.

[6] TSAI J L，LEE Y M，PAN C Y，et al.The Novel VEGF121-VEGF165 Fusion Attenuates Angiogenesis and Drug Resistance via Targeting VEGFR2-HIF-1alpha-VEGF165/Lon Signaling Through PI3K-AKT-mTOR Pathway[J].Curr Cancer Drug Targets，2016，16(3)：275-286.

[7] 楊永剛，趙會(huì)穎，張建平.缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)急性腦梗死患者血清VEGF、MMP-9和NSE水平及預(yù)后的影響[J].河北醫(yī)藥，2014，40(9)：1 350-1 351.

[8] KIMURA R，NAKASE H，TAMAKI R，et al.Vascular endothelial growth factor antagonist reduces brain edema formation and venous infarction[J].Stroke，2005，36(6)：1 259-1 263.

[9] 閆智鵬，馬景學(xué)，YC-1玻璃體腔注射治療獼猴視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的實(shí)驗(yàn)研究[D].河北：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[10] JOKO J，KNEFEL K.The role of vascular endothelial growth factor in cerebral oedema formation[J].Folia Neuropathol，2003，41(3)：161-166.

[11] 楊斌.膠質(zhì)瘤中1p/19q聯(lián)合缺失與VEGF mRNA表達(dá)之間的關(guān)系研究[D].青島：青島大學(xué)，2016.

[12] 張揚(yáng)，方富，林元相.AKT/HIF/VEGF信號(hào)通路與p-NMDAR2B在難治性癲癇相關(guān)性FCD致癇灶中的作用及相關(guān)因素分析[J].中外醫(yī)療，2017，27(30)：1 517-1 524.

[13] 張宇葉，賴小燕，吳雙，等.針刺治療偏頭痛的血管源學(xué)說(shuō)機(jī)制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2016，29(3)：305-308.

[14] 范紅珍，姚文濤，呂瞇瞇，等.偏頭痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯窟M(jìn)展[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2017，23(11)：841-845.

[15] 殷麗麗，潘永惠.偏頭痛三叉神經(jīng)血管通路腦區(qū)的影像學(xué)研究進(jìn)展[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2017，25(4)：262-265.

[16] 章正祥，曹克剛，范吉平，從血管學(xué)說(shuō)談偏頭痛發(fā)病機(jī)制的沿革[J].世界臨床藥物，2014，35(10)：588-590；600.

[17] THEOHARIDES T C，DONELAN J，KANDEREGR-ZYBO-WSKA K，et al.The role of mast cells in migraine pathophysiology[J].Brain Res Brain Res Rev，2005，49(1)：65-76.

[18] GONCALVES F M，MARTINS-OLIVEIRA A，SPECIALI J G，et al.Vascular endothelial growth factor genetic polymorphisms and haplotypes in women with migraine[J].DNA Cell Biol，2010，29(7)：357-362.

[19] RODRIGUEZ-OSORIO X，SOBRINO T，BREA D，et al.Endothelial progenitor cells：a new key for endothelial dysfunction in migraine[J].Neurology，2012.79(5)：474-479.

[20] SCHARFMAN H E，MACLUSKY N J.Estrogen-growth factor interactions and their contributions to neurological disorders[J].Headache，2008，48(2)：77-89.

[21] 姜琳.托吡酯對(duì)VEGF在偏頭痛模型鼠血漿和腦組織中表達(dá)的影響[D].北京：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2010.

[22] JIA C S，ZHENG L Y，SHI J，et al.Effect of otopoint-needle embedment on headache and plasma 5-HT content in migraine patients[J].Zhen Ci Yan Jiu，2010，35(6)：448-452；473.

[23] RUSSELL M B.Reversible hemiparesis in a patient with migraine[J].JPain Palliative Care pharmacother，2014，28(3)：311-312.

[24] 蔡依妏，裴建，中國(guó)偏頭痛易感基因研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2017，44(1)：97-101.

[25] 周艷麗，孫斌，錢婀娜，等，尼麥角林對(duì)偏頭痛患者腦血流動(dòng)力學(xué)與血漿5-羥色胺的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(7)：30-33.

[26] 裴培，劉璐，趙洛鵬，等.5-HT能神經(jīng)通路參與偏頭痛的機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2016，33(4)：497-501.

[27] 詹劍，楊麗，易桂標(biāo)，等，鹽酸青藤堿對(duì)偏頭痛大鼠中腦PAG區(qū)域NF-κB、COX-2和5-HT表達(dá)的影響[J].中成藥，2015，37(10)：2121-2126.

[28] 謝煒，陳寶田，朱成全，無(wú)先兆偏頭痛患者血單胺類遞質(zhì)變化的研究[J].卒中與神經(jīng)疾病，2001，8(1)：35-37.

[29] STEINER T J.Treating headache from an evidence base：the Cochrane Collaboration[J].Cephalalgia，1998，18(21)：63-65.