活血解毒方聯(lián)合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征療效及對Th17/Treg免疫失衡的影響

霍曉萌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010)

干燥綜合征(SS)是臨床常見的風(fēng)濕免疫性疾病，多發(fā)生于中老年婦女(40～50歲)，主要累及淚腺、唾液腺，表現(xiàn)為眼干、口干，同時可表現(xiàn)為腺體外多種器官的受累，導(dǎo)致肺間質(zhì)、腎間質(zhì)等系統(tǒng)性損害[1-2]。目前，SS發(fā)病病因和機制并未明確，可能與病毒感染、機體免疫功能紊亂及遺傳因素有關(guān)。西醫(yī)治療SS并無特效及根治方法，主要選用激素類藥物、免疫抑制劑治療以緩解臨床癥狀，但治療效果并不理想，且往往導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，增加感染風(fēng)險，降低患者生活質(zhì)量。中醫(yī)辨證施治具有獨特優(yōu)勢，可多靶點用藥，并在SS治療方面積累了豐富經(jīng)驗。根據(jù)SS表現(xiàn)，眾多中醫(yī)學(xué)家將其歸為中醫(yī)“燥證”“渴證”“燥毒”“燥痹”等，并認(rèn)為患者體質(zhì)多以陰虛為本、燥毒血瘀為標(biāo)，虛、燥、瘀、毒相互作用成為SS病情復(fù)雜的原因所在[3-4]。硫酸羥氯喹為臨床治療干燥綜合征常用藥物之一，具有穩(wěn)定溶酶體膜及抑制前列腺素合成等作用，可有效改善干燥綜合征臨床癥狀，但部分患者療效欠佳。為進(jìn)一步改善SS臨床癥狀，可針對瘀、毒病理產(chǎn)物予以活血解毒治療，以控制病情進(jìn)展。本研究探討了兩種方法聯(lián)合治療SS的療效及免疫調(diào)節(jié)機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2014年3月—2016年3月收治的SS患者86例，均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]干燥綜合征血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：癥見患者刺痛感，按壓時疼痛明顯，口唇、爪甲等部位有瘀血表現(xiàn)；可見皮下瘀斑，舌質(zhì)紫暗，脈澀。西醫(yī)診斷符合2002年5月第八屆SS國際專題會議推薦的原發(fā)性干燥綜合征標(biāo)準(zhǔn)[6]：患者口干時間>3個月，腮腺反復(fù)腫大，吞咽干燥食物困難，常用水幫助；常感難以忍受的眼干時間>3個月，感沙子進(jìn)眼；施墨試驗≤5 mm/5 min；角膜染色≥4 Van；組織學(xué)檢查示下唇腺淋巴細(xì)胞灶≥1；唾液腺受損；抗SSA或抗SSB(+)?；颊吣挲g20～60歲，均經(jīng)患者或者監(jiān)護(hù)人知情同意。排除有頸頭面部放療史者，HCV、HIV病毒感染者，淋巴痛、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病者，應(yīng)用抗乙酰膽堿藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。將86例患者隨機分為2組：對照組43例，男17例，女26例；年齡20～59(45.7±8.2)歲。觀察組43例，男19例，女24例；年齡21～60(46.5±7.4)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組在帕夫林膠囊等對癥治療基礎(chǔ)上給予硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263)口服，0.2 g/次，2次/d,連續(xù)治療3個月。 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予活血解毒方治療，組方：赤芍10 g、丹皮10g、丹參20g、川芎15 g、雞血藤20g、連翹15 g、銀花15 g、苦參10 g，1劑/d，水煎取汁200 mL，于早晚各服100 mL，連續(xù)服用4周為1個療程，連續(xù)服用3個療程。

1.3觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分：分別于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對患者主要癥狀兩目干澀、口干咽燥、皮膚干澀、唇舌紫暗、關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行中醫(yī)證候積分評估，根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度評為0分、1分、2分、3分。②免疫因子水平：分別于治療前后采取酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、IL-17水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4+T細(xì)胞亞群Th17、Treg水平。③臨床療效：于治療后對2組療效進(jìn)行評估。臨床控制：療效指數(shù)≥80%；顯效：療效指數(shù)≥50%且<80%；有效：療效指數(shù)≥30%且<50%；無效：療效指數(shù)<30%，其中療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[6]。治療總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用2檢驗；檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前2組中醫(yī)證候(兩目干澀、口干咽燥、皮膚干澀、唇舌紫暗、關(guān)節(jié)疼痛)評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組各項中醫(yī)證候評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項中醫(yī)證候評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后免疫功能指標(biāo)比較治療前2

表1　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

組血清IL-6、IL-17、Treg、Th17水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-6、IL-17、Th17水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，而Treg水平均高于治療前(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3　討　　論

干燥綜合征為全球性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，有數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)發(fā)病率為0.3%～0.9%[7]，僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。SS發(fā)病與自身免疫異常有密切關(guān)系，可表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫異常，多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子參與其發(fā)病過程[8]。外分泌腺中B淋巴細(xì)胞增多及活化的T細(xì)胞亞群增加可導(dǎo)致大量細(xì)胞因子分泌。其中Th17/Treg失衡對SS病情發(fā)展有調(diào)控作用[9]。Th17為新型CD4+T細(xì)胞亞群，IL-17、IL-6是Th17分泌的代表性因子，可誘導(dǎo)反應(yīng)蛋白、趨化因子及多種炎性細(xì)胞因子，發(fā)生炎癥反應(yīng)，破壞靶器官組織[10-12]。Th17水平提高與SS病情進(jìn)展有重要聯(lián)系。Treg為調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)的T細(xì)胞，對亢進(jìn)的Th17水平具有抑制作用。因此檢測Th17/Treg水平可反映治療效果。

表3　2組療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

中醫(yī)理論中雖無“干燥綜合征”這一病名，但對其有較深的研究，認(rèn)為SS的發(fā)生乃多因所致，即內(nèi)外燥邪侵襲，損傷氣血津液，日久灼津煉液釀毒，使肢體筋脈失養(yǎng)，瘀血痹阻，致肌膚枯澀，臟器損害。燥毒為害，使機體臟腑虛損，津液生化無源，臟腑不榮，機體失潤，則燥象化生，導(dǎo)致本病病程的遷延性，加重SS的干燥程度[13-14]。另外干燥綜合征燥熱日久耗氣傷津，氣滯血瘀貫穿SS病情進(jìn)展過程中，因此治當(dāng)養(yǎng)陰清燥、活血化瘀、清熱解毒，標(biāo)本兼治[15]。本研究所用中藥方中川芎、雞血藤與赤芍、丹皮、丹參配伍化瘀活血，通絡(luò)止痛，考慮到該病發(fā)病者以中老年女性為主，該類患者多處于圍絕經(jīng)期，氣血不足，且易肝郁氣滯，瘀血內(nèi)生，故增加活血化瘀藥物用量，以恢復(fù)氣機正常運行[16]；連翹、銀花、苦參為清熱解毒常用藥，可促進(jìn)體內(nèi)燥邪所生之代謝產(chǎn)物的排除。現(xiàn)代藥理研究顯示，丹皮、丹參、赤芍活血藥物均有免疫抑制作用和抗炎作用，知母、銀花、連翹清熱解毒藥物也具有明顯抗變態(tài)反應(yīng)作用，能抑制抗原抗體免疫復(fù)合物，從而發(fā)揮抗炎作用[17-18]。兩種方法合用，以治本與治標(biāo)并重。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候評分均顯著降低，且觀察組中醫(yī)證候評分顯著低于對照組；2組治療后血清IL-6、IL-17、Th17水平均顯著低于治療前，Treg水平均顯著高于治療前，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療后總有效率顯著高于對照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示活血解毒方聯(lián)合硫酸羥氯喹治療SS療效較佳，可有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，從而減輕SS癥狀，提高生活質(zhì)量，且無明顯毒副作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]華紅. 干燥綜合征西醫(yī)、中醫(yī)治療研究進(jìn)展[J]. 中國實用口腔科雜志,2012,5(3):142-145

[2]程永靜,黃慈波. 干燥綜合征的診斷治療進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志,2010,1(1):10-13

[3]陳秀芳． 干燥綜合征的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報,2011，17(3):115-117

[4]崔民英,侯秀娟,朱躍蘭． 重視干燥綜合征的毒邪辨治[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(5):982-983

[5]國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:188

[6]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會． 干燥綜合征診治指南(草案)[J]． 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(7):446-448

[7]朱躍蘭,靖衛(wèi)霞． 干燥綜合征中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J]. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2012,1(3):70-73

[8]李忱,孫瑩,董振華,等. T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在干燥綜合征發(fā)病機制的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43(6):13-16

[9]Littman DR，Rudensky AY． Th17 and regulator T cells in mediating and restraining inflammation[J]. Cell,2010,140(6):845-858

[10] 朱建東,王忠泉,張品南. 干燥綜合征患者Th17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫失衡的觀察[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2012,25(3):301-303

[11] 季荔,王芳. Th17細(xì)胞的研究進(jìn)展[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2011,32(16):1845-1847

[12] Coward JI,Kulbe H. The role of interleuldn-6 in gynaecological malignaiicies[J]. Cytokine Growth Factor Rev,2012,23(6):333-342

[13] 馬武開,唐芳,王螢,等． 干燥綜合征中醫(yī)證候分類臨床文獻(xiàn)研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(2):975-989

[14] 馬晴,薛鸞. 中醫(yī)藥治療干燥綜合征臨床療效的文獻(xiàn)Meta分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(2):125-128

[15] 朱巍,莫成榮. 探討中醫(yī)對干燥綜合征的治療[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2008,35(9):1341-1342

[16] 靖衛(wèi)霞,朱躍蘭,周光春． 朱躍蘭教授運用活血解毒方治療干燥綜合征經(jīng)驗[J]. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2012,6(1):63-66

[17] 向楚兵,倪彩霞,陳林,等. 赤芍二基原藥材的抗炎、鎮(zhèn)痛作用比較研究[J]. 中藥與臨床,2011,2(1):46-48

[18] 林麗美,王智民,王金華,等. 金銀花、連翹及銀翹藥對水煎劑的抗炎、解熱作用研究[J]. 中國中藥雜志,2008,33(4):473-475