極具發(fā)展?jié)摿Φ氖筠r(nóng)藥新品種的應(yīng)用與開發(fā)

顧林玲，柏亞羅

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

受貨幣疲軟、拉丁美洲農(nóng)藥市場縮減、農(nóng)藥產(chǎn)品價(jià)格競爭以及農(nóng)產(chǎn)品價(jià)格走低等多種因素影響，2016年全球農(nóng)藥市場繼續(xù)下降。2016年，全球農(nóng)藥市場銷售額為499.2億美元，同比下降2.5%。與上年相比，銷售居前20的農(nóng)藥類別中大多數(shù)農(nóng)藥類別延續(xù)上年的下降趨勢，但降幅趨緩，部分農(nóng)藥類別（乙酰胺類除草劑、HPPD抑制劑類除草劑、三嗪類除草劑）的市場出現(xiàn)小幅上漲，琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑繼續(xù)保持領(lǐng)漲[1]。

從2016年全球農(nóng)藥市場可以看出，作用機(jī)理新穎、作用位點(diǎn)相對較多、抗性發(fā)展緩慢的農(nóng)藥類別是市場的優(yōu)勝者，這與作物保護(hù)市場的現(xiàn)狀也是相吻合的。近些年來，農(nóng)作物有害生物的發(fā)生情況變化較大，病蟲草對常規(guī)農(nóng)藥產(chǎn)生一定抗性，部分次要病蟲害上升為主要病蟲害。因此，探尋、研究作用機(jī)理新穎、抗性發(fā)展緩慢的新農(nóng)藥品種具有重要意義，且可以為我國農(nóng)藥創(chuàng)制提供思路。本文列出殺菌劑、殺蟲劑、除草劑、殺線蟲劑共計(jì)10個(gè)農(nóng)藥新品種，并對其作用機(jī)理、應(yīng)用及開發(fā)等進(jìn)行概述。

1　殺菌劑

2016年，全球殺菌劑市場總值為152.68億美元，約占全球農(nóng)藥市場的27%。近年來，殺菌劑全球市場跌幅在三大類傳統(tǒng)農(nóng)藥市場中最小，不論是2011—2016年復(fù)合年增長率，還是2006—2016年復(fù)合年增長率均是三大類農(nóng)藥中最高的。除了有害生物發(fā)生情況不同外，殺菌劑新品種適時(shí)取代部分老品種，并占據(jù)重要市場地位，實(shí)現(xiàn)良好的更新?lián)Q代起到重要作用。2016年銷售額居前15位的殺菌劑品種中，21世紀(jì)上市的品種有7個(gè)，遠(yuǎn)高于除草劑（2個(gè)）、殺蟲劑（3個(gè)）[1]。

無論是在殺菌劑市場，還是在全球農(nóng)藥市場，SDHI類殺菌劑都是增長最快的產(chǎn)品類別之一，2011—2016年復(fù)合年增長率高達(dá)23.8%。SDHI類殺菌劑2016年全球市場為16.91億美元，同比上升7.3%[1]。SDHI類殺菌劑市場快速增長的主要原因有：結(jié)構(gòu)新穎、高效、廣譜的新品種不斷涌現(xiàn)、上市；現(xiàn)有品種應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，在更多國家登記、上市，以及在新復(fù)配制劑中應(yīng)用。

1.1　氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司開發(fā)的SDHI類殺菌劑，開發(fā)代號BAS 700F。其具有吡唑-4-甲酰胺結(jié)構(gòu)，其它具有該結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑品種還有氟唑菌苯胺（penflufen）、吡噻菌胺（penthiopyrad）、聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、吡唑萘菌胺（isopyrazam）、氟唑環(huán)菌胺（sedaxane）、苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）[2]。氟唑菌酰胺結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1　氟唑菌酰胺結(jié)構(gòu)式

氟唑菌酰胺作用于病原菌電子傳遞系統(tǒng)中的復(fù)合體Ⅱ（琥珀酸脫氫酶或琥珀酸-泛醌還原酶），從而阻止能量合成，抑制病原菌生長[3-4]。

氟唑菌酰胺內(nèi)吸傳導(dǎo)性優(yōu)異，應(yīng)用作物眾多，防治譜廣，對病原菌具有預(yù)防和治療活性。其通常采用葉面噴霧或種子處理方式防治谷物、水果、蔬菜上由殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌等引起的病害。其對大豆上由鏈格孢屬、灰葡萄孢菌引起的病害以及銹病、白粉病等有特效[3]。盡管其防效優(yōu)異，但氟唑菌酰胺和其它SDHI類殺菌劑類似，作用位點(diǎn)單一，易產(chǎn)生抗性。氟唑菌酰胺通常與其它不同作用機(jī)理的殺菌劑復(fù)配使用以延緩抗性發(fā)生、發(fā)展，其配伍品種包括氟環(huán)唑、吡唑醚菌酯、苯醚甲環(huán)唑、甲霜靈、四氟醚唑等[5]。2016年，氟唑菌酰胺重要應(yīng)用作物是谷物和大豆，兩者占據(jù)其市場份額的81.4%[6]。

目前，氟唑菌酰胺已在巴西、美國、加拿大、阿根廷、玻利維亞、烏拉圭，以及以法國為代表的多個(gè)歐盟成員國登記、上市，市場已覆蓋歐洲、拉美、北美等地區(qū)。其在歐盟的登記有效期至2022年12月底。

氟唑菌酰胺自2011年上市以來，市場銷售額呈快速上升態(tài)勢。2012年銷售額為0.95億美元，2015年銷售額升至3.9億美元，超越同類品種啶酰菌胺，占據(jù)SDHI類殺菌劑領(lǐng)先地位[7]。2016年銷售額攀升至歷史最高水平4.10億美元。其2012—2016年的復(fù)合年增長率高達(dá)44.1%[1]。

2005年2月16日，巴斯夫公司對氟唑菌酰胺等化合物提出德國專利申請；2006年2月15日，進(jìn)行PCT申請，并先后獲得澳大利亞、中國、歐洲、日本、美國等國家和地區(qū)的專利授權(quán)。氟唑菌酰胺歐洲專利、中國專利、美國專利分別為EP1856055B1、CN101115723B、US8008232B2[4]。

1.2　氟唑菌酰羥胺（pydiflumetofen）

氟唑菌酰羥胺，開發(fā)代號SYN545974，是由先正達(dá)公司發(fā)現(xiàn)、開發(fā)的SDHI類殺菌劑，與氟唑菌酰胺一樣具有吡唑-4-甲酰胺結(jié)構(gòu)。氟唑菌酰羥胺是先正達(dá)公司繼吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺和苯并烯氟菌唑之后開發(fā)的第4個(gè)SDHI類殺菌劑[4]。其結(jié)構(gòu)式如圖2。

圖2　氟唑菌酰羥胺結(jié)構(gòu)式

氟唑菌酰羥胺同其它SDHI類殺菌劑作用機(jī)理相同，通過干擾呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ，阻止能量合成，抑制病原菌生長。

氟唑菌酰羥胺高效，作用譜廣。其適用于谷物、玉米、大豆、油菜、蔬菜和特種作物等，防治包括灰霉病、褐斑病、葉斑病、菌核病、白粉病、赤霉病等在內(nèi)的多種病害。在所有化學(xué)類別的品種中，氟唑菌酰羥胺對葉斑病和白粉病活性最高，對難防病害，如葡萄孢菌、核盤菌和棒孢菌等病原菌引起的病害高效，且對作物安全[8]。氟唑菌酰羥胺主要采用葉面噴霧施藥，有效成分用量為30～200 g/hm2。

2016年，氟唑菌酰羥胺首先在阿根廷登記，商標(biāo)名Adepidyn。2017年初，其與苯醚甲環(huán)唑的復(fù)配產(chǎn)品Miravis Duo在阿根廷上市，用于防治大豆晚期病害。同年，其在烏拉圭上市，用于谷物，防治枯萎病、葉斑病，以及一些難防病害。先正達(dá)亦已向美國申請登記氟唑菌酰羥胺單劑及其五元復(fù)配產(chǎn)品（氟唑菌酰羥胺＋苯醚甲環(huán)唑＋咯菌腈＋嘧菌酯＋丙環(huán)唑）。氟唑菌酰羥胺制劑產(chǎn)品用于玉米、小粒谷物、大豆、花生、油菜、藜麥、葫蘆、葉菜和果菜、塊莖類和球莖類蔬菜、干豌豆和豆類、小水果攀緣藤本、草坪和觀賞植物等，商品名為Miravis。氟唑菌酰羥胺在歐盟的登記仍懸而未決，法國是其文件起草國[8]。

先正達(dá)對氟唑菌酰羥胺寄予厚望，預(yù)計(jì)其年銷售峰值將達(dá)到7.5億美元。

2009年12月1日，先正達(dá)公司對氟唑菌酰羥胺等化合物提出歐洲專利申請，并先后獲得澳大利亞、加拿大、中國、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利（EP2364293B1）、中國專利（CN102239137B）申請于2009年12月1日，將于2029年11月30日期滿；美國專利（US8258169B2）申請于2009年12月1日，將于2029年12月1日期滿[8]。

1.3　氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）

卵菌綱病害發(fā)生范圍廣，危害嚴(yán)重，已發(fā)展成為世界性病害。目前，卵菌綱病原菌如辣椒疫霉病菌、馬鈴薯晚疫病菌、黃瓜疫病菌對市售殺菌劑已產(chǎn)生不同程度的抗性。因此，其防治新藥劑的開發(fā)意義重大。氟噻唑吡乙酮是由杜邦公司于2015年開發(fā)的首個(gè)哌啶基噻唑異唑啉類殺菌劑，開發(fā)代號DPX-QGU42、DKF-1001[9]。其結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)雜環(huán)，結(jié)構(gòu)式如圖3。

圖3　氟噻唑吡乙酮結(jié)構(gòu)式

氟噻唑吡乙酮通過抑制氧化固醇結(jié)合蛋白（OSBP），從而影響細(xì)胞內(nèi)固醇的運(yùn)輸，信號傳導(dǎo)和脂類代謝等[10]。其獨(dú)特的作用機(jī)理賦予了其獨(dú)特的防效。氟噻唑吡乙酮對卵菌綱病害表現(xiàn)出卓越的防效，對病原菌生命周期的各個(gè)階段均有效。其具有保護(hù)和治療活性，且能通過植物蠟質(zhì)層快速吸收，耐雨水沖刷能力較強(qiáng)。在極低的用量下，氟噻唑吡乙酮對卵菌綱病害的防效好于其它現(xiàn)有藥劑，其對辣椒疫霉病EC50值僅為0.000 25 mg/L。氟噻唑吡乙酮可采用噴霧處理、土壤處理，也可用作種子處理劑。其主要用于馬鈴薯、葡萄、向日葵、蔬菜以及其它特色作物，防治卵菌綱病害，如霜霉病、晚疫病、疫病等[11]。

氟噻唑吡乙酮被殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì)歸入U(xiǎn)15組，是該組中唯一有效成分，與任何其它殺菌劑無交互抗性。但由于氟噻唑吡乙酮作用位點(diǎn)單一，其易于產(chǎn)生抗性，因此，通常與其它作用機(jī)理的殺菌劑輪換使用或復(fù)配使用，配伍品種包括雙炔酰菌胺、代森錳鋅、百菌清、唑菌酮、精甲霜靈、嘧菌酯等。

2013年，杜邦公司和先正達(dá)公司簽署協(xié)議，取得氟噻唑吡乙酮在北美所有作物葉面和土壤使用權(quán)，以及在全球草坪和花園使用該產(chǎn)品的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)?；谄鋬?yōu)越的防效，以及杜邦和先正達(dá)的聯(lián)合推廣，氟噻唑吡乙酮將占據(jù)重要的市場地位。2015年，杜邦公司氟噻唑吡乙酮獲得美國登記，用于葡萄、馬鈴薯、蔬菜和其它特種作物，防治由卵菌綱病原菌引起的病害。此外，氟噻唑吡乙酮還在墨西哥、中國、澳大利亞、新西蘭等國家登記。2017年3月3日獲得歐盟登記。2016年，氟噻唑吡乙酮首先在中國上市。

氟噻唑吡乙酮尚處于商業(yè)化初期，因此，其2016年銷售額小于1 000萬美元。

2007年7月27日，杜邦公司對氟噻唑吡乙酮等化合物提出PCT申請，專利獲得澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利（EP2712616B1）、中國專利CN104478805B）將于2027年7月26日到期，其美國專利（US8642634B2）將于2027年7月27日期滿[11]。（

1.4　mefentrifluconazole

Mefentrifluconazole是由巴斯夫公司開發(fā)的新型三唑類殺菌劑，開發(fā)代號BAS 750F。該品種是繼丙硫菌唑之后10多年來上市的第1個(gè)三唑類殺菌劑，其優(yōu)異的防效，廣泛的作用譜，將給三唑類殺菌劑帶來新的活力。Mefentrifluconazole水溶性、揮發(fā)性均低，因此，不會(huì)通過淋溶進(jìn)入地下水；但其殘效期長，土壤降解較慢。Mefentrifluconazole對哺乳動(dòng)物、蜜蜂等毒性均較低，安全性高[12]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖4。

圖4　mefentrifluconazole結(jié)構(gòu)式

Mefentrifluconazole同其它三唑類殺菌劑一樣，為甾醇生物合成C14脫甲基化酶抑制劑。但mefentrifluconazole分子中含有異丙醇結(jié)構(gòu)，因此其與丙硫菌唑等三唑類殺菌劑又有不同，能夠很好地抑制殼針孢菌的轉(zhuǎn)移，減少病菌突變。其具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，兼具保護(hù)和治療作用。Mefentrifluconazole適用作物范圍廣，對一系列難防病害具有優(yōu)異的活性。其可用于玉米、谷物、大豆等大田作物以及辣椒、葡萄等經(jīng)濟(jì)作物，防治由殼針孢菌引起的病害以及銹病等[10,13]。未來農(nóng)藥新品種除了需要提供高效的生物活性外，其價(jià)值還體現(xiàn)在抗性管理方面，mefentrifluconazole能夠用于抗性治理。

巴斯夫公司計(jì)劃未來在50多個(gè)國家上市mefentrifluconazole，包括亞洲地區(qū)。2016年起，巴斯夫陸續(xù)向歐盟、巴西、美國、加拿大和墨西哥等國家和地區(qū)農(nóng)業(yè)管理機(jī)構(gòu)遞交了mefentrifluconazole（商標(biāo)名Revysol）的登記資料，預(yù)計(jì)將于2019年上市。

2011年7月13日，巴斯夫公司對mefentrifluconazole等化合物提出美國和歐洲專利申請；2012年7月12日，提出PCT申請，并獲得澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本等國家和地區(qū)專利授權(quán)[14]。其歐洲和中國專利分別為EP2731935B1和CN103649057B。

2　殺蟲劑

2016年，殺蟲劑全球銷售額降至164.59億美元，同比下降1.7%。巴西棉鈴蟲發(fā)生程度減輕，歐盟對新煙堿類農(nóng)藥等的限用，均是殺蟲劑市場銷售額降低的因素[1]。生物殺蟲劑銷售額顯著增長，傳統(tǒng)殺蟲劑有機(jī)磷、有機(jī)氯、苯脲、氨基甲酸酯類殺蟲劑均呈較大幅度的下跌。安全、作用機(jī)理新穎的殺蟲劑是市場增長點(diǎn)。

三氟苯嘧啶、氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮可以算是近年來殺蟲劑市場開發(fā)的亮點(diǎn)，三者均作用于煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）。國際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（IRAC）將煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑歸入第4組，組內(nèi)11個(gè)有效成分又分成5個(gè)亞組。Group 4A涵蓋7個(gè)新煙堿類殺蟲劑：啶蟲脒、噻蟲胺、呋蟲胺、吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻蟲啉和噻蟲嗪。其它4個(gè)亞組均只含有1個(gè)有效成分。Group 4B含煙堿類殺蟲劑煙堿；Group 4C包括亞砜亞胺殺蟲劑氟啶蟲胺腈；Group 4D含丁烯酸內(nèi)酯殺蟲劑氟吡呋喃酮；Group 4E含介離子殺蟲劑三氟苯嘧啶[15]。

2.1　三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）

三氟苯嘧啶，開發(fā)代號為DPX-RAB55，是由杜邦公司開發(fā)的介離子殺蟲劑，其結(jié)構(gòu)式見圖5。

圖5　三氟苯嘧啶結(jié)構(gòu)式

三氟苯嘧啶雖作用于煙堿乙酰膽堿受體（nAChR），但與其它煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑具有強(qiáng)激動(dòng)活性不同，其對煙堿乙酰膽堿受體具有較強(qiáng)的抑制作用。三氟苯嘧啶處理后的昆蟲呈不活躍中毒癥狀[16]。

三氟苯嘧啶高效廣譜，對鱗翅目、同翅目害蟲均具有較好的防效，可用于棉花、水稻、玉米和大豆等作物。其內(nèi)吸性良好，因此耐雨水沖刷，持效期較同類產(chǎn)品長。目前，該品種登記作物主要是水稻，葉面噴霧防治水稻飛虱和葉蟬等。三氟苯嘧啶與新煙堿類等殺蟲劑無交互抗性，因此，其可用于水稻害蟲的抗性治理。2013—2014年度殺蟲劑新產(chǎn)品田間藥效試驗(yàn)結(jié)果顯示：10%三氟苯嘧啶懸浮劑（商品名佰靚瓏）在有效成分用量20～25 g/hm2時(shí)對稻飛虱速效性一般，持效性良好。藥后21 d，防效保持在90%以上。且在試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)，其對水稻安全[17]。

此外，三氟苯嘧啶對環(huán)境友好，對蜘蛛、寄生蜂、黑肩綠盲蝽等天敵影響極小，但需要注意的是其對蜜蜂的接觸LD50（72 h）值為0.39 μg/蜂，經(jīng)口LD50（72 h）值為0.51 μg/蜂[18]。

杜邦公司已向全球主要水稻種植國遞交了三氟苯嘧啶的登記資料，包括中國、韓國、菲律賓等。2017年三氟苯嘧啶在中國、印度取得登記，美國即將做出登記決定。截至目前，三氟苯嘧啶未在歐盟登記。

2011年12月22日，杜邦公司對三氟苯嘧啶等介離子吡啶并[1,2-A]嘧啶類殺蟲劑提出PCT申請，并先后獲得澳大利亞、中國、歐洲、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)專利授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為EP2658856B1、US8895738B2、CN103459387B[19]。

2.2　氟吡呋喃酮（flupyradifurone）

氟吡呋喃酮是由拜耳公司開發(fā)的新型丁烯酸內(nèi)酯殺蟲劑，開發(fā)代號BAY102960。其對環(huán)境友好，毒性低。氟吡呋喃酮對蜜蜂的接觸LD50（48 h）值為122.8 μg/蜂，經(jīng)口LD50（48 h）值為1.2 μg/蜂，對蜜蜂的覓食行為，幼蜂和蜂群發(fā)育，蜂巢、蜜蜂健康和越冬蜂群等無不良影響[20-21]。

其結(jié)構(gòu)式如圖6。

圖6　氟吡呋喃酮結(jié)構(gòu)式

氟吡呋喃酮為昆蟲煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）激動(dòng)劑，選擇性地作用于靶標(biāo)害蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。氟吡呋喃酮含有特殊的藥效基團(tuán)丁烯酸內(nèi)酯，使得其具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導(dǎo)性。施用后，氟吡呋喃酮被植物根、莖、葉快速吸收，并迅速傳導(dǎo)至植物的各個(gè)部分，能有效防治隱蔽害蟲及葉面背部取食害蟲[22-23]。

氟吡呋喃酮具有觸殺、胃毒和滲透作用，葉面噴霧、土壤處理或種子處理均可。其適用作物眾多，廣泛用于蔬菜、馬鈴薯、黃瓜、西瓜、果樹、咖啡、可可、棉花、大豆（種子處理）以及其它大田作物等，高選擇性地防治主要刺吸式口器害蟲，如蚜蟲、粉虱、木虱、葉蟬、介殼蟲、甲蟲、潛葉蠅、粉蚧、軟蚧、柑橘木虱、象甲和薊馬等，對包括幼蟲和成蟲在內(nèi)的所有生長時(shí)期害蟲皆有效。其用量根據(jù)作物種類和果樹樹冠確定，通常有效成分用量在50～200 g/hm2之間。氟吡呋喃酮能夠很好地防治對其它品種包括新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的刺吸式口器害蟲，是害蟲抗性治理的有效工具[22]。

2014年，氟吡呋喃酮首先在洪都拉斯、危地馬拉、多米尼加上市，目前登記和上市的國家還包括美國、墨西哥、加拿大等。2015年12月9日，氟吡呋喃酮被列入歐盟農(nóng)藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，但尚未在歐盟成員國取得登記。

2007年3月31日，拜耳公司對氟吡呋喃酮等烯氨羰基化合物提出專利申請，并先后獲得澳大利亞、英國、中國、歐洲、日本、韓國、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為EP2004635B1、US8106211B2、CN102336747B。

3　除草劑

2016年，除草劑全球銷售額為231.04億美元，同比下跌3.0%。其市場主要受草甘膦供應(yīng)過剩，價(jià)格走低，以及農(nóng)產(chǎn)品利潤降低等因素影響。在所有除草劑類別中，對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD）抑制劑類、三嗪類、氨基甲酸酯類等除草劑全球銷售額較2015年增長較快[1]。在全球銷售額居前15位的除草劑品種中，21世紀(jì)后上市的品種僅有硝磺草酮和五氟磺草胺。除草劑已有約20年無新作用機(jī)理的品種上市，雜草對老品種，特別是ALS和ACCase抑制劑類除草劑，甚至包括五氟磺草胺等次新品種除草劑產(chǎn)生不同程度的抗性，因此，一些作用機(jī)理較為新穎、不易產(chǎn)生抗性的除草劑新品種將會(huì)受到市場的歡迎。

3.1　氟氯吡啶酯（halauxifen-methyl）和氯氟吡啶酯（florpyrauxifen）

氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯開發(fā)代號分別為XDE-729和XDE-848，兩者皆為陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的激素類除草劑。兩者與傳統(tǒng)激素類除草劑結(jié)構(gòu)明顯不同，含有新型芳基吡啶甲酸酯結(jié)構(gòu)。兩者結(jié)構(gòu)式如圖7。

圖7　氟氯吡啶酯（左）和氯氟吡啶酯（右）結(jié)構(gòu)式

氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯為天然激素模擬物，與傳統(tǒng)激素類除草劑作用機(jī)理相似。兩者與植物靶標(biāo)位點(diǎn)結(jié)合后，通過誘導(dǎo)敏感植物細(xì)胞生命活動(dòng)變化，導(dǎo)致植物生長異常而死亡。兩者的靶標(biāo)位點(diǎn)與其它激素類除草劑的靶標(biāo)位點(diǎn)有所不同，位點(diǎn)更多，親和力更強(qiáng)[24]。

氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯的應(yīng)用范圍、防除對象不盡相同。氟氯吡啶酯苗后使用防除播娘蒿、薺菜、豬殃殃等多種闊葉雜草以及惡性雜草，多用于黑麥、黑小麥、小麥、大麥等谷物。氯氟吡啶酯主要用于水稻，對禾本科雜草、莎草科雜草、闊葉雜草等均具有良好的防效。

氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯具有除草譜廣、降解快速、揮發(fā)性低等優(yōu)點(diǎn)，且速效性好，對后茬安全。兩者均能有效防除抗性雜草，因此可以用于抗性治理。氟氯吡啶酯用于防除小麥和大麥等作物上頑固闊葉雜草以及抗性雜草；氯氟吡啶酯能有效防除對ALS抑制劑類、PPO抑制劑類、ACCase抑制劑類、三嗪類除草劑，以及對敵稗、草甘膦、二氯喹啉酸等產(chǎn)生抗性的雜草。

氟氯吡啶酯在極低的用量下即可提供優(yōu)異的防效，此外，其適配性強(qiáng)，配伍品種有解草酯、雙氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸、氯氨吡啶酸等。氯氟吡啶酯用量較低，無拮抗和交互抗性，且對環(huán)境友好，適用于水面防除水葫蘆。

氟氯吡啶酯首先在中國登記（2014年）、上市（2015年）；其還取得加拿大、澳大利亞、美國、歐盟等國家和地區(qū)登記。

我國也是氯氟吡啶酯的首發(fā)國，氯氟吡啶酯2016年在我國登記，2017年上市。2017年，氯氟吡啶酯多個(gè)產(chǎn)品還獲得美國登記。

2007年1月12日，陶氏益農(nóng)公司對氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯等化合物專利提出PCT申請，并先后獲得澳大利亞、巴西、英國、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為EP1973881B1、US7314849B2、CN101360713B。

3.2　氟吡草酮（bicyclopyrone）

對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD）抑制劑類除草劑是結(jié)構(gòu)上不完全相關(guān)，但作用機(jī)理相同的一類化合物。氟吡草酮是最新上市的HPPD抑制劑類除草劑，由先正達(dá)公司開發(fā)，開發(fā)代號NOA449280。其結(jié)構(gòu)式如圖8。

圖8　氟吡草酮結(jié)構(gòu)式

氟吡草酮具有三酮結(jié)構(gòu)，與硝磺草酮、磺草酮類似。其通過抑制植物體內(nèi)HPPD，影響對羥基苯基丙酮酸催化轉(zhuǎn)化為尿黑酸，進(jìn)而影響質(zhì)體醌的合成，促使植物分生及新生組織產(chǎn)生失綠、白化癥狀，最終導(dǎo)致植株死亡[25]。

氟吡草酮適用于玉米、甘蔗和谷物等，種植前、芽前、芽后施用防除闊葉雜草、一些禾本科雜草及難除禾本科雜草黍草。其有效成分用藥量在50～300 g/hm2之間。為了提高對作物的安全性，產(chǎn)品中有時(shí)加入安全劑解草酯等。相對于其它類型除草劑，HPPD抑制劑類除草劑抗性發(fā)展較為緩慢，但為了保證其對雜草的敏感性，先正達(dá)公司通常將氟吡草酮與其它除草劑復(fù)配使用。如在美國上市氟吡草酮＋硝磺草酮＋精異丙甲草胺＋莠去津（商品名Acuron）四元復(fù)配劑，4個(gè)有效成分擁有3種不同的作用機(jī)理，有效擴(kuò)大了產(chǎn)品的防治譜，可用于玉米田防除70多種闊葉雜草和一年生禾本科雜草，其還可用于抗性雜草治理。氟吡草酮＋辛酰溴苯腈（商品名Talinor）二元復(fù)配劑，用于麥田防除50多種闊葉雜草，對合成激素類、ALS抑制劑類除草劑及草甘膦等抗性雜草防效高。

氟吡草酮2015年在加拿大和美國登記，2016年在美國、阿根廷、烏拉圭上市，2017年獲得澳大利亞登記。

氟吡草酮2015年的全球銷售額為1 500萬美元，2016年的銷售額為2 000萬美元。2016年，其在美國的銷售額為673萬美元，在阿根廷的銷售額為517萬美元。

氟吡草酮雖然是2015年登記上市的新農(nóng)藥品種，但其專利申請較早。2001年6月7日，先正達(dá)對氟吡草酮等取代吡啶類除草劑提出PCT申請，并先后獲得澳大利亞、巴西、加拿大、中國、德國、歐洲、日本、墨西哥、葡萄牙、俄羅斯、美國等多個(gè)國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為EP1286985B1、US6838564B2、CN1231476C。

4　殺線蟲劑tioxazafen

植物寄生線蟲在世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生，其寄主范圍廣，危害嚴(yán)重，對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)構(gòu)成嚴(yán)重威脅，我國每年因線蟲引起的農(nóng)作物損失在12%[26]。寄生線蟲破壞植物根部，加劇細(xì)菌、真菌和病毒的侵害，進(jìn)而影響植物生長，降低農(nóng)作物產(chǎn)量和品質(zhì)。目前最廣泛的線蟲防治方法是化學(xué)防治，而線蟲防治藥劑品種老，毒性高，且長期單一使用使得線蟲抗藥性問題嚴(yán)重。殺線蟲劑市場廣闊，需求迫切，新殺線蟲劑的開發(fā)越來越受到農(nóng)藥企業(yè)的重視，新殺線蟲劑也將受到市場認(rèn)可。

Tioxazafen是孟山都公司于2013年開發(fā)的殺線蟲劑，含有3,5-二取代-1,2,4-二唑結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)化合物原開發(fā)用作醫(yī)藥，后被孟山都收購并開發(fā)用作殺線蟲劑[10]。其結(jié)構(gòu)式見圖9。

圖9　tioxazafen結(jié)構(gòu)式

Tioxazafen化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單、新穎，作用機(jī)理與其它傳統(tǒng)殺線蟲劑也完全不同，通過干擾線蟲核糖體的活性而起效。Tioxazafen防治譜廣，內(nèi)吸性良好，開發(fā)用作種子處理劑。其對大豆上的胞囊線蟲、根結(jié)線蟲和腎形線蟲等，對玉米上根腐線蟲、根結(jié)線蟲和針線蟲等，對棉花上腎形線蟲和根結(jié)線蟲等具有優(yōu)異防效，而且可提高作物產(chǎn)量。Tioxazafen還可用于有害生物綜合治理（IPM），是線蟲抗性管理的重要工具。

Tioxazafen現(xiàn)開發(fā)用于玉米、大豆和棉花，蔬菜是其潛在市場[10]。其懸浮劑產(chǎn)品NemaStrike水溶性較低，可長時(shí)間滯留在植物根部，因此其持效期長。此外，tioxazafen毒性低，對環(huán)境和土壤生物影響小，安全性高。

2017年，孟山都公司tioxazafen獲得美國登記，其懸浮劑產(chǎn)品將于2018年種植季上市，用于玉米、大豆和棉花。同年，孟山都還向加拿大遞交了tioxazafen登記申請[10]。

Tioxazafen結(jié)構(gòu)化合物最初專利由丹麥Neurosearch公司于2006年申請，后孟山都公司對控制線蟲活性組合物提出PCT申請，并獲得澳大利亞、中國、歐洲、日本、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利和中國專利分別為EP2184989B1、US8435999B2、CN101820761B。

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