阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

來(lái)蘭梅，凌翠霞，張向飛，胡春華

(商丘師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 商丘 476000)

癡呆是以認(rèn)知和視覺(jué)空間障礙為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一.該疾病主要表現(xiàn)為記憶力減退、語(yǔ)言障礙、視覺(jué)空間技能損害、思維遲鈍、注意力散漫和情感障礙及人格變化等特點(diǎn)，同時(shí)伴隨著社會(huì)活動(dòng)能力和自身生活能力的減退.根據(jù)其發(fā)病原因，癡呆類型主要分為腦變性疾病引起的阿爾茲海默癥、腦血管性疾病引起的癡呆、混合型癡呆以及后天獲得性綜合癥.其中阿爾茲海默癥是癡呆癥最常見(jiàn)的類型，約占癡呆癥總?cè)藬?shù)的50%～60%.目前，隨著全球人口老齡化趨勢(shì)的增加，阿爾茲海默癥發(fā)病率逐漸升高.據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在我國(guó)約有1000多萬(wàn)人患有老年癡呆癥，而且患病人數(shù)幾乎每10年翻一番！自從1907年阿爾茲海默癥被發(fā)現(xiàn)后，眾多研究者一直致力于尋找診斷和治療該疾病的有效方法.許多心理和智力測(cè)試以及醫(yī)學(xué)成像技術(shù)如X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)及磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)等先進(jìn)檢測(cè)手段用于該疾病的臨床診斷中.然而，令人遺憾的是，到目前為止，阿爾茲海默癥仍不能在早期階段被確診，并且該疾病的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確.2011年，美國(guó)國(guó)立老齡研究所和阿爾茲海默癥協(xié)會(huì)根據(jù)疾病發(fā)展的進(jìn)程，將阿爾茲海默癥分為三個(gè)階段：臨床前阿爾茲海默癥(AD高危人群)、輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆，并分別發(fā)布了三個(gè)階段的診斷指南，重點(diǎn)關(guān)注了阿爾茲海默癥的早期檢測(cè)和治療[1，2].由于該疾病的發(fā)生將強(qiáng)烈影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，它已經(jīng)發(fā)展為重要的全球性健康問(wèn)題.

1 引起阿爾茲海默癥的主要因素

日常生活中，有許多因素可能會(huì)引起阿爾茲海默癥.其中，年齡是最重要的影響因素，該疾病的患病率隨著年齡的增加而升高[3，4].據(jù)統(tǒng)計(jì)，該疾病多發(fā)生于老年人，65歲以上的老人中，約有5%正在遭受該疾病的折磨，75歲以上的約有10%，85歲以上約有20%.其次是遺傳因素，該疾病具有明顯的家庭聚集性，父輩中患有阿爾茲海默癥的家庭，子輩的患病幾率是一般人的4.3倍[5，6].通過(guò)對(duì)有阿爾茲海默癥患者家族的遺傳學(xué)研究，研究者發(fā)現(xiàn)了主要有三個(gè)致病基因，即β淀粉樣前體蛋白基因、早老素1基因和早老素2基因[7]，也由此奠定了Aβ蛋白的形成在阿爾茲海默癥病因中的重要地位.此外，微量元素(如鋁、鋅、鐵、硒)與維生素的缺乏也可以導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)生.腦部缺血缺氧、腦損傷、中毒、代謝及內(nèi)分泌失調(diào)、受教育程度高低、壓力大小及運(yùn)動(dòng)情況等因素均可能導(dǎo)致阿爾茲海默癥[8-10].

2 關(guān)于阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制的幾種假說(shuō)

從病理學(xué)角度看，阿爾茲海默癥的主要特點(diǎn)包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿(Ach)含量顯著減少、腦部出現(xiàn)大量由Aβ蛋白組成的老年斑、神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元細(xì)胞的大量損失等[11-14]，而且這些病理現(xiàn)象主要出現(xiàn)在與學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)的大腦皮層和海馬區(qū)域.因此阿爾茲海默癥患者臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)展性的記憶喪失和認(rèn)知功能障礙.由于該疾病病因極其復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今仍不明確.目前關(guān)于該疾病的發(fā)病機(jī)制主要存在多種假說(shuō)：膽堿能假說(shuō)、Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說(shuō)、氧化應(yīng)激與自由基損傷假說(shuō)、炎癥假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、金屬離子代謝假說(shuō)等.然而，沒(méi)有任何單獨(dú)的一種假說(shuō)可以十分全面地解釋該疾病的各種病理特點(diǎn)，目前主要認(rèn)為該疾病是由多種因素共同作用的結(jié)果.

2.1 膽堿能假說(shuō)

在阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制中，膽堿能假說(shuō)是較早被提出的，也是目前比較公認(rèn)的假說(shuō)之一[15].乙酰膽堿主要與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，海馬區(qū)是認(rèn)知和記憶的重要物質(zhì)基礎(chǔ).正?；浊澳X的膽堿能神經(jīng)元可以合成大量乙酰膽堿，然后輸送至大腦皮層和海馬區(qū)域，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信息的快速傳遞.然而，當(dāng)阿爾茲海默癥發(fā)生時(shí)，大量的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，造成乙酰膽堿的合成、存儲(chǔ)與釋放大幅度減少[16，17]，進(jìn)而引起學(xué)習(xí)、記憶和識(shí)別功能障礙.

2.2 Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說(shuō)

在導(dǎo)致阿爾茲海默癥的諸多假說(shuō)中，淀粉樣Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說(shuō)是最有影響力的.1984年，首次從阿爾茲海默癥患者腦部提取出Aβ蛋白，并測(cè)得了組成該蛋白的氨基酸序列.它是由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)過(guò)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用生成，含有39～43個(gè)氨基酸[18].其中，可溶性的Aβ40和不溶性的Aβ42是Aβ蛋白的兩種主要類型[19].患者大腦中大量Aβ蛋白沉積主要是由Aβ蛋白的生成和清除速率失衡造成的.目前，Aβ蛋白被認(rèn)為是多種原因誘發(fā)阿爾茲海默癥的共同通路，是引起該疾病的重要因素.影響Aβ蛋白聚集的條件主要有pH值、肽鏈的長(zhǎng)度、金屬離子等.大量研究表明，低分子量的Aβ蛋白表現(xiàn)了較強(qiáng)的神經(jīng)毒性[19，20]，可以通過(guò)多種途徑誘發(fā)氧化應(yīng)激引起自由基損傷與代謝紊亂[21，22]，導(dǎo)致生成更多的自由基；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；激活蛋白激酶，增加Tau蛋白異常磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)；促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡等；而這些病癥又會(huì)反過(guò)來(lái)進(jìn)一步導(dǎo)致大量Aβ蛋白的生成和沉積，從而導(dǎo)致突觸功能損害，使腦組織發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷，加重疾病的發(fā)展.

2.3 炎癥假說(shuō)

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激物的一種防御反應(yīng)，它可以幫助清除有害的刺激物，吞噬細(xì)胞碎片和凋亡細(xì)胞，啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程.然而，若炎癥反應(yīng)失控，卻會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)，使神經(jīng)元變性.免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示在阿爾茲海默癥患者的腦內(nèi)檢測(cè)到了炎性標(biāo)記物如急性期蛋白、補(bǔ)體、激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，表明在AD患者腦中確實(shí)存在炎癥反應(yīng).AD患者腦中的Aβ蛋白作為一種炎癥刺激因子，可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放具有強(qiáng)烈神經(jīng)毒性的炎癥因子[14]，包括一氧化氮、腫瘤壞死因子、補(bǔ)體Cl、C3等，這些因子的過(guò)表達(dá)和復(fù)雜的相互作用可以引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)自由基生成與發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，不僅對(duì)病變區(qū)域，也會(huì)對(duì)周圍的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生損害，導(dǎo)致出現(xiàn)更多新的病灶區(qū)域，造成惡性循環(huán)，從而加劇神經(jīng)元的退行性變化.

2.4 氧化應(yīng)激(oxidative stress)與自由基損傷假說(shuō)

氧化應(yīng)激是指當(dāng)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)如羥基自由基、過(guò)氧化氫、過(guò)氧自由基、一氧化氮等濃度超過(guò)機(jī)體內(nèi)源性抗氧化物濃度時(shí)所導(dǎo)致的分子氧化及組織損傷.腦部神經(jīng)元細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)中含有大量的不飽和脂肪酸，很容易發(fā)生氧化代謝，而腦組織中抗氧化酶保護(hù)劑如過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶等含量比較低，因此腦組織非常容易受到活性氧簇的損傷.活性自由基主要有內(nèi)源性和外源性兩種.內(nèi)源性自由基是引起生物衰老的主要因素，正常情況下，人體代謝過(guò)程會(huì)產(chǎn)生較低濃度正常生理范圍內(nèi)的自由基，可以刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)人體有益.但若自由基產(chǎn)生過(guò)多，氧化還原反應(yīng)平衡系統(tǒng)被破壞，就會(huì)對(duì)人體造成傷害.當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到氧化攻擊時(shí)，會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，發(fā)生凋亡；損傷細(xì)胞內(nèi)線粒體功能，造成氧化磷酸化障礙；損傷脂類物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)氧化；使核糖核酸失去活性，引起遺傳物質(zhì)DNA突變；促進(jìn)Tau蛋白過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，進(jìn)而引起阿爾茲海默癥的發(fā)生[23].

2.5 Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)

阿爾茲海默癥患者的主要病理標(biāo)志之一是神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)，其主要成分即為異常磷酸化的Tau蛋白.阿爾茲海默癥腦內(nèi)的Tau蛋白含量約是正常人的3～4倍.Tau蛋白是與微管結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的含磷糖蛋白，是合成和維持神經(jīng)元骨架的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)傳輸和神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳遞起著重要的作用[24，25].Tau蛋白的高度磷酸化可以使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)受到損害，造成神經(jīng)元細(xì)胞功能損傷，引起神經(jīng)元發(fā)生慢性病變，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)生.在臨床上，Tau蛋白的磷酸化程度表現(xiàn)出與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性.因此，在臨床檢測(cè)中，患者腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量常被作為阿爾茲海默癥發(fā)展程度的重要指標(biāo)之一.

2.6 金屬離子假說(shuō)

適量的金屬元素(如鋅、鐵、銅等)對(duì)人體的機(jī)體生長(zhǎng)、大腦發(fā)育、新陳代謝等具有重要調(diào)節(jié)作用.然而，如果金屬離子代謝發(fā)生異常，濃度低于或超出正常范圍，則可能造成多種疾病.研究表明，阿爾茲海默癥患者體內(nèi)金屬離子的平衡被破壞，尤其是鋅、鐵和銅等在腦內(nèi)進(jìn)行了重新分配[26，27]，離子分布平衡被打破將會(huì)導(dǎo)致金屬蛋白的缺少或過(guò)量；大腦皮層與海馬區(qū)金屬離子的代謝紊亂會(huì)引起Aβ蛋白的聚集與沉積；具有還原性的游離金屬離子(如Fe2+、Cu+等)還可以與活性氧離子結(jié)合，通過(guò)不同途徑介導(dǎo)損傷，導(dǎo)致神經(jīng)變性[28-30].

3 總 結(jié)

上述假說(shuō)均從不同方面對(duì)阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了概述.然而，目前引起阿爾茲海默癥的確切機(jī)制仍不明確.由于阿爾茲海默癥的潛伏期較長(zhǎng)，導(dǎo)致很多患者因?yàn)闆](méi)被及時(shí)發(fā)現(xiàn)而錯(cuò)失了早期治療的寶貴時(shí)機(jī).該疾病如果可以在較早的階段被發(fā)現(xiàn)并給予有效的治療，患者的健康狀況和生活質(zhì)量將得到明顯的改善，生存率也將得到很大的提高.因此探索阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制，對(duì)實(shí)現(xiàn)該疾病早期診斷，以及其預(yù)防和治療具有十分重要的研究意義和應(yīng)用價(jià)值.