丙型肝炎防治指南（2015年更新版）

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會

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丙型肝炎防治指南（2015年更新版）

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會

[關鍵詞]肝炎，丙型；肝炎病毒，丙型；治療；預防；指南

The guideline of prevention and treatment for hepatitis C (2015 updated version)

Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association

[Key words]hepatitis C; hepatitis C virus; treatment; prevention; guideline

為規(guī)范丙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會根據(jù)丙型肝炎病毒（HCV）感染的特點、國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學證據(jù)和藥物的可及性，于2015年組織國內(nèi)有關專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

完善的病毒學檢測是慢性HCV感染篩查、監(jiān)測、診斷和治療的基礎。根據(jù)我國社會和經(jīng)濟發(fā)展情況，還需要積極發(fā)展適宜于資源有限地區(qū)HCV RNA定量和HCV基因分型的檢測試劑。政府、社會組織、學術團體、制藥企業(yè)共同努力，以達到新型抗病毒治療的可及和可負擔。

本指南旨在幫助醫(yī)師在丙型肝炎診斷、治療和預防中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷修訂和完善。

本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C 三個級別，推薦等級分為1和2級別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）。

一、術 語

本指南用到的術語及其定義見表2。

二、流行病學和預防

（一）流行病學

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例[1-3]。但是，由于HCV感染具有隱匿性，多數(shù)感染者并不知道感染HCV，因此，全球確切的慢性丙型肝炎發(fā)病率尚不清楚[4]。

表1　推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

2006年全國血清流行病學調查顯示，我國1~59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬例。全國各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）?？?HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1~4歲組為0.09%，50~59歲組升至0.77%。男女間無明顯差異[5]。

HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%）和3型（9.1%），未見基因4型和5型報告，6型相對較少（6.3%）；在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國平均比例，西部基因2型和3型比例高于全國平均比例，南部（包括中國香港和澳門地區(qū)）和西部地區(qū)，基因3型和6型比例高于全國平均比例。混合基因型少見（約2.1%），多為基因1型混合2型。我國HCV感染者白細胞介素（IL）-28B基因型以rsl2979860 CC型為主（84.1%），而該基因型對聚乙二醇干擾素（Peg IFNα）抗病毒治療應答較好[6]。

表2　術語及其定義

HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：（1）經(jīng)輸血和血制品、單采血漿還輸血細胞傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。但是，在目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿還輸血細胞的歷史。（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導致HCV傳播占60%~90%。一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關；共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。

與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險性更高。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%~7%；合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險性。

接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

（二）預防

目前尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預防主要采取以下措施：

1. 嚴格篩選獻血員：嚴格執(zhí)行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV、ALT 和HCV RNA，嚴格篩選獻血員。

2. 預防經(jīng)皮膚和黏膜傳播：推行安全注射和標準預防，嚴格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術規(guī)范》，使用一次性注射器。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒。醫(yī)務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈吸毒者進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和紋身等用具應嚴格消毒。

3. 預防性接觸傳播 ：對男男同性和有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應進行正確的性教育。

4. 預防母嬰傳播：對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。

5. 對高危人群篩查：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準《丙型病毒性肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。

三、病原學

HCV屬于黃病毒科（flaviviridae）肝炎病毒屬（hepacivirus genus），其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103核苷酸組成。HCV基因組含有一個開放讀框（ORF），編碼10余種結構和非結構（NS） 蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent, DAA）的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型[7]；按照國際通行的方法，以阿拉伯數(shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等）。HCV基因型與聚乙二醇干擾素（Peg IFN）α聯(lián)合利巴韋林（RBV）方案（PR），以及DAA的治療應答存在相關性。針對NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可能具有基因型特異性。因為HCV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時期，HCV感染者體內(nèi)同時存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱為準種（quasispecies），具有某些特定位點變異的準種可能影響DAA治療的敏感性，并可能和治療失敗有關[8]。

HCV對一般化學消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100 ℃ 5 min或60 ℃ 10 h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史及發(fā)病機制

（一）自然史

暴露于HCV后1~3 周，在外周血可檢測到HCV RNA[9]。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%~70%抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉。大約最高50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)[10]。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性HCV感染，丙型肝炎慢性化率為55%~85%。病毒清除后，抗-HCV仍可陽性。HCV感染慢性化的預測指標包括[11]：男性、感染時年齡＞25歲、感染后無明顯癥狀、種族（非洲裔美國人）、HIV感染者、免疫抑制患者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化，包括IL-28B基因、人類白細胞抗原（HLA）Ⅰ類分子HLA B57、Ⅱ類分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多態(tài)性，可影響HCV 清除[12-14]。例如，IL-28B基因在rs12979860位點CC型有利于病毒清除，而TT型病毒清除率很低。

HCV感染進展多緩慢，感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%~4%[15]；中年因輸血感染者18%~30%[16]；單采血漿還輸血細胞感染者約1.4%~10.0%[17-18]；一般人群為5%~15%[16]。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、嗜酒 （50 g/d以上）、合并感染 HIV并導致免疫功能低下者可促進疾病進展[19-20]。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質、遺傳因素等也可促進疾病進展[21-23]?；€時肝組織炎癥壞死程度，以及纖維化分期是進展為肝硬化的最佳預測因素。

HCV相關HCC發(fā)生率在感染30年后為1%~3%，主要見于肝硬化和進展期肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%~4%[24]。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素及糖尿病均可促進 HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。

肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為 80%，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為 25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%[25]。丙型肝炎的自然史見圖1。

圖1　丙型肝炎的自然史

（二）發(fā)病機制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學應答，其中細胞毒性T淋巴細胞（CTL）起重要作用[26]。CTL通過其表面的T淋巴細胞受體識別靶細胞的主要組織相容性抗原復合物I類分子和病毒多肽復合物，殺傷病毒感染的靶細胞，引起肝臟病變。

丙型肝炎慢性化機制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結果。早期的固有免疫應答是機體抗病毒的第一道防線[27]；后期HCV特異性T淋巴細胞免疫應答在決定感染結局方面有重要作用。丙型肝炎患者每天可產(chǎn)生1012個病毒[28]，在能檢測到免疫應答幾周之前，病毒載量可達到最大值[29]。HCV可破壞固有免疫應答，其復制能力超過了CD8+T淋巴細胞的清除能力，容易發(fā)展為慢性感染。

體液免疫在保護和清除HCV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變異區(qū)域1易導致抗原表位改變，產(chǎn)生變異株逃避體液免疫[30]。慢性HCV感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細胞克隆性擴增，這與混合性冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤有關[31]。

五、實驗室檢查

（一）HCV血清學檢測

1. 抗體檢測：抗-HCV檢測（化學發(fā)光免疫分析法CIA，或者酶免疫法EIA）可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測試可以被用來初步篩查抗-HCV[32]。對于抗體陽性者，應進一步檢測HCV RNA，以確定是否為現(xiàn)癥感染。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大[33-34]。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因為抗-HCV檢測處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

2. 抗原檢測：在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進行HCV核心抗原的檢測，用于慢性HCV感染者的實驗室診斷[35]。

（二）HCV RNA、基因型和變異檢測

1. HCV RNA定量檢測：HCV RNA定量檢測應當采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且線性范圍廣的方法，其檢測結果采用IU/ml表示。HCV RNA 定量檢測適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析，以及抗病毒治療過程中及治療結束后的應答評估。在應用PR治療方案時，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑有助于更準確鑒定RVR，從而為確定抗病毒治療療程提供更可靠的依據(jù)[36]。在應用DAA的治療方案中，絕大多數(shù)患者在短期治療后，HCV RNA迅速降低甚至低于檢測下限。在這樣情況下，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑的臨床預測價值（如預測治療失?。┑闹匾赃€需要進一步研究[37]。

2. HCV基因分型：HCV基因分型的方法有分子生物學和血清學兩大類，前者包括DNA測序法、型特異性引物擴增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV特異性多肽來檢測其特異性的抗體，以區(qū)分基因型，但不能區(qū)分亞型。分子生物學分型方法主要是基于5’-UTR，但5’-UTR可以用于檢測1-5型，不適合用于亞型的檢測及1型與6型的區(qū)分[7，38]。如果其他試劑不能區(qū)分亞型，可以采用基于核心區(qū)或 NS5B區(qū)的DNA測序法[39]。HCV基因分型應當在抗病毒治療前進行。

在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，應答指導的治療（RGT）的調整策略也不一樣[3，40]；在DAA治療方案中，HCV基因型及亞型的檢測是確定不同DAAs方案的基礎，但隨著泛基因型DAA及DAAs組合的應用，基因型對方案選擇的作用有可能逐漸不那么重要[41]。

3. HCV耐藥相關基因檢測：DAA單藥治療容易導致耐藥的發(fā)生，目前檢測耐藥相關基因突變的方法有DNA測序法，包括PCR產(chǎn)物直接測序法、新一代深度測序方法[39，42]，以及體外表型分析法，即測定抑制病毒復制所需的藥物濃度，如EC50或EC90。目前已確認的耐藥相關突變位點主要有：（1）NS3/4A靶點相關：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V。（2）NS5A靶點相關：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和 Y93H/N。（3）NS5B靶點相關：S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G等[43]。

1a型HCV感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株，對Simeprevir聯(lián)合PR治療應答不佳[44]。因此，對于1a型HCV感染者采用上述聯(lián)合治療時建議在治療前檢測耐藥突變是否存在[32，45]；但對于未采用Simeprevir聯(lián)合PR治療1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前認為沒有必要在抗病毒治療前進行病毒的耐藥檢測，因為目前的研究結果顯示，即使預存耐藥株的存在也不會對DAAs治療療效有顯著影響[46]。

4. 宿主IL-28B基因分型：常用的IL-28B基因分型檢測方法包括DNA直接測序、TaqMan SNP探針法等。在含Peg IFNα的治療方案中宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR相關，特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因2和3型病毒感染者中的作用還存有爭議[35，47]。IL-28B 的rs12979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應答良好具有相關性[43，48]。在DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性對治療應答反應沒有預測價值。

六、肝纖維化的無創(chuàng)性診斷

目前常用的方法包括血清學和影像學兩大類。血清學方法通常是指包括多種臨床指標的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行，但敏感度和特異度不高[49]。

1. APRI評分：為天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartate aminotransferaseto-platelet ratio index, APRI），可用于肝硬化的評估[50]。成人中APRI評分＞2，預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為[（AST/ULN）×100/ PLT （109/L），ULN為正常值上限] 。

2. FIB-4 指數(shù)：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于顯著肝纖維化（相當于METAVIR ≥ F2）的診斷。成人中FIB-4 指數(shù)＞3.25，預示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4 =（年齡×AST）÷（PLT × ALT的平方根）。

3. 瞬時彈性成像（transient elastography, TE）：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復性好，能夠較準確地識別輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值（LSM）≥14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM＜9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa 可診斷進展性肝纖維化，LSM ＜7.3 kPa排除進展性肝纖維化；LSM≥7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化[51]。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準確。已有較多的研究報道TE和血清學標志物用于診斷HCV和HIV-HCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化，幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者[49]。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準確性[49]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點的剪切波彈性成像（ARFI/pSWE）和二維剪切波彈性成像（2D-SWE），似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點，可作為替代方法，但是，質量標準尚未很好建立[49]。核磁下彈性成像（MRE）昂貴、耗時，目前更適合于研究[49]。

推薦意見1：可以采用血清學和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。（A1）

推薦意見2：血清學和瞬時彈性成像等影像學無創(chuàng)指標聯(lián)合應用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準確率。當兩者結果不一致時，建議進行肝活組織檢查明確診斷。（A1）

七、影像學診斷

目前常用的影像學診斷方法包括腹部超聲（US）檢查、電子計算機斷層成像（CT）和核磁共振（MRI或MR）等，主要目的是監(jiān)測慢性丙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

1. 腹部超聲（US）檢查： 操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設備、解剖部位及操作者的技術和經(jīng)驗等因素的限制。

2. 電子計算機斷層成像（CT）：目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質，動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。

3. 核磁共振（MRI或MR）：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[52]。

八、病理學診斷

肝活組織檢查對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療效和預后判斷等方面至關重要。丙型肝炎的組織病理學與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學特征包括：肝竇內(nèi)可見單個核細胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結構形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結構破壞，細胞角蛋白19免疫組織化學染色有助于鑒別；可見肝細胞大小泡混合或大泡性脂肪變，區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見[53-54]。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細胞脂肪變較輕或無，一般無界面炎（舊稱碎屑樣壞死），臨床上除非與其他肝病相鑒別通常不行肝活組織檢查。

慢性丙型肝炎病變活動及進展差異較大，且與肝臟酶學變化關系欠密切，肝活組織檢查意義重要[55-56]?？梢姴煌潭鹊膮R管區(qū)周圍界面炎，匯管區(qū)內(nèi)較常見淋巴細胞聚集性浸潤及淋巴濾泡形成，較易見小膽管損傷，往往存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成等，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的（significant fibrosis, METAVIR分期≥ F2）和進展期肝纖維化（advanced fibrosis, METAVIR分期≥ F3）進一步發(fā)展，可出現(xiàn)小葉結構失常，肝細胞結節(jié)性再生，假小葉結構形成，即肝硬化。肝細胞及匯管區(qū)內(nèi)鐵顆粒沉積增加可能與HCV進展及干擾素治療反應相關[57]。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉[58-60]。

慢性丙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級（G）、纖維化程度的分期（S），推薦采用國際上常用的METAVIR評分系統(tǒng)[61]。組織學上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結節(jié)的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細分為F4A、F4B和F4C[62]。此外，采用計算機輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area, CPA）用于肝纖維化定量評價，在判斷臨床預后、與肝纖維化無創(chuàng)檢測相關性等方面可能優(yōu)于METAVIR肝纖維化半定量分期[63-64]。METAVIR評分系統(tǒng)見表3，4。

表3　METAVIR評分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動度評分

表4　METAVIR評分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評分

九、臨床診斷

（一）急性丙型肝炎的診斷

1. 流行病學史：有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學史，如輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史。

2. 臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3. 實驗室檢查：ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個月以內(nèi)抗-HCV和（或）HCV RNA檢測陽性結果的檢測史。HCV RNA可在ALT恢復正常前轉陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

（二）慢性丙型肝炎的診斷

1. 診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或有6月以前的流行病學史，或發(fā)病日期不明。抗-HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。

2. 病變程度判定：肝活檢病理學診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。3. 慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包括類風濕性關節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標

抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌（HCC），提高患者的長期生存率與生活質量，預防HCV傳播[65]。其中進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率但不能完全避免其發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[32]。

十一、抗病毒治療的適應證

1. PR治療的適應證：在DAA上市之前，PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證的患者[43]。該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證（表5）。如患者具有絕對禁忌證，應考慮使用以DAAs為基礎的方案。如患者具有相對禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，則應充分考慮患者的年齡、對藥物的耐受性、伴隨的非HCV感染相關的其他疾病的嚴重程度、患者的治療意愿及HCV相關肝病進展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應用PR方案。

表5　Peg IFNα聯(lián)合利巴韋林治療的絕對禁忌證和相對禁忌證（IFN聯(lián)合利巴韋林或單用Peg IFNα也參見此表）

2. DAAs治療的適應證：DAAs在多個國家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國尚處于臨床試驗階段，但不久將獲批應用于臨床。以DAA為基礎的抗病毒方案包括1個DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAA聯(lián)合或復合制劑[32]。除了部分DAAs將失代償肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫未有關于DAAs藥物絕對禁忌證的報道，上述DAAs的三種方案基本可以涵蓋所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。DAAs的適應證同時受疾病狀態(tài)與藥物相對禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產(chǎn)物對腎功能的影響暫未確定，嚴重腎功能受損患者的使用需慎重[66]。DAAs藥物是否適宜在兒童中應用也暫不確定，尚需要進一步的研究數(shù)據(jù)證實[67]。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復發(fā)或是對PR應答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。當患者有IFN治療禁忌證時，可考慮使用無IFN方案；當患者有RBV禁忌證時，可考慮使用不同DAAs聯(lián)合或復合制劑。不同類型DAAs有不同的聯(lián)合方案，DAA與不同藥物聯(lián)合后在兒童中應用也暫不確定，尚需要進一步的研究數(shù)據(jù)證實[67]。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復發(fā)或是對PR應答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。當患者有IFN治療禁忌證時，可考慮使用無IFN方案；當患者有RBV禁忌證時，可考慮使用不同DAAs聯(lián)合或復合制劑。不同類型DAAs有不同的聯(lián)合方案，DAA與不同藥物聯(lián)合后適用的感染人群受病毒基因型限制，有的適用于所有基因型，有的僅適用于部分基因型。

3. 治療人群：所有HCV RNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下，應在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎上，讓部分患者優(yōu)先得到治療。

具有重度肝纖維化或肝硬化的患者[68-72]，合并HIV[73]、HBV感染[74]，同時存在其他肝?。ㄈ绶蔷凭灾拘愿窝祝┑幕颊遊75-76]，實體器官移植指證的移植前HCV感染者，或器官移植后出現(xiàn)HCV復發(fā)的患者[77-78]，存在病情加重的高風險，通過采用適宜的抗病毒方案進行治療能緩解病情，及時獲益。這部分患者應優(yōu)先治療。

有顯著的HCV感染相關肝外表現(xiàn)的患者（包括HCV感染相關冷球蛋白血癥及其導致的系統(tǒng)性血管炎[79-80]、HCV免疫復合物相關的腎炎[81]、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤[82]、合并2型糖尿病的患者[83-84]、合并遲發(fā)性皮膚卟啉病[85]以及疲勞虛弱的患者[86]，發(fā)生了嚴重并發(fā)癥，通過采用適宜的方案進行治療，可以改善肝外癥狀，降低并發(fā)癥進一步加重的風險。這些患者也應優(yōu)先治療。

活動性靜脈用藥者[87]、有高危性行為者[88]、處于育齡期有妊娠意愿的女性[89]、血液透析患者[90]、服刑人員等[91]，以及進行暴露性操作的醫(yī)務人員存在傳播HCV感染高風險，這部分患者采用適宜方案治療后，自身有較大獲益的同時也具有控制病毒傳播的價值，同樣應優(yōu)先治療[46]。

上述優(yōu)先治療人群，如果存在IFN和RBV的禁忌證或者不能耐受IFN和RBV的治療，需要盡早獲得DAAs治療。

有研究結果顯示在重度纖維化發(fā)生之前啟動抗病毒治療能更大程度地降低肝硬化失代償?shù)冉K末期事件的發(fā)生率[92]；因此，中度肝纖維化的慢性丙型肝炎患者也應積極考慮治療。輕度肝纖維化或無纖維化的慢性丙型肝炎患者為避免肝病進一步發(fā)展，也應積極考慮治療。但如果該類患者因藥物可及性或經(jīng)濟等客觀因素考慮延遲治療，也要通過評估患者年齡、疾病的自然病程和相關并發(fā)癥的發(fā)生風險，并考慮患者的意愿及權益，知情同意后再作出是否延遲治療的決定，并應定期隨訪評估[93]。

推薦意見3：所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療。（A1）

推薦意見4：PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的首先推薦方案，可應用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。（A1）

推薦意見5：以DAAs為基礎的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAAs聯(lián)合或復合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎上，再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。（A1）

十二、PR治療初治患者及監(jiān)測

一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCV RNA，即應進行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期，以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估[94]。

目前，我國批準用于慢性丙型肝炎的治療藥物為Peg IFNα、普通IFNα和RBV[95]。Peg IFNα-2a給藥劑量為180 μg，每周1次皮下注射；按中國國家處方集Peg IFNα-2b推薦劑量為1.5 μg/kg 、每周1次皮下注射[96]。

國外臨床試驗結果顯示，PR治療48 周，停藥后24周SVR率（54%~56%）明顯高于普通IFN聯(lián)合RBV（44%~47%）[97]。國外研究數(shù)據(jù)表明HCV基因2或3型接受Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV 或Peg IFNα-2b聯(lián)合RBV治療24周，其SVR率為76%和82%；基因3型SVR率略低于基因2型[98]。

在DAA上市前，Peg IFNα聯(lián)合RBV仍然是我國目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。國家十一五重大傳染病專項丙型肝炎的臨床研究結果表明，對于基因1b型或高病毒載量（HCV RNA≥4×105IU/ml）的初治患者，采用Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，在治療12周時HCV RNA<15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR；若未達到cEVR者，Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周和96周，其SVR率差異無統(tǒng)計學意義[99]。對基因2/3型患者治療24周，SVR率為90.0%，基因6型患者SVR率為100%。因此，如無RBV的禁忌證，均應采用聯(lián)合治療。

（一） 治療方案

在Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過程中應根據(jù)治療中病毒學應答進行RGT，治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏度實時定量PCR方法監(jiān)測HCV RNA以評估病毒學應答來指導治療。

1. 基因1型或基因6型的治療方案：（1）首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過程中應根據(jù)不同應答給予相應處理，見圖2[35，94，100]。（2）或在醫(yī)師指導下使用DAAs治療。

2. 基因2型、3型治療方案：（1）PR治療方案：這是HCV 基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給藥劑量為800 mg/d；但若患者存在低應答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大，RBV則應根據(jù)體質量給藥[35，94，100]。在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過程中應根據(jù)不同應答給予相應處理，見圖3[35，94，100]。（2）或在醫(yī)師指導下使用DAAs治療。

圖2　HCV基因1型患者接受Peg IFNα聯(lián)合利巴韋林治療過程中根據(jù)病毒學應答指導治療

圖3　 HCV基因2/3型患者接受Peg IFNα聯(lián)合利巴韋林治療過程中根據(jù)病毒學應答指導治療

（二）接受IFN聯(lián)合RBV治療過程中患者的隨訪和監(jiān)測

1. 治療前監(jiān)測：治療前應檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測IL-28B基因分型。

2. 生物化學指標檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結束后6個月內(nèi)每2月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應定期復查ALT。

3. 病毒學檢查：在治療過程中采用敏感、準確的HCV RNA檢測方法監(jiān)測療效。在基線及治療4、12、24、48周以及治療結束后24周，檢測血清HCV RNA水平有助于監(jiān)測療效并指導療程的決策。4. 不良反應的監(jiān)測：所有患者在每次隨訪中均應評估不良反應，包括嚴重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應和呼吸困難等。IFN和RBV對血液學的不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、血小板計數(shù)（PLT）降低和淋巴細胞減少。在開始治療后的第1個月內(nèi)應每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4~8周檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次，如遇血細胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的檢測頻率。一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L和（或）PLT＜50×109/L，應降低IFNα劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和（或）PLT＜25×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。

在治療中出現(xiàn)治療相關的貧血時采取下列步驟處理，在患者無明顯心血管疾病時，出現(xiàn)血紅蛋白＜100 g/L且≥85 g/L；或當患者心血管疾病穩(wěn)定時，在治療期間的任意4 周內(nèi)血紅蛋白下降≥20 g/L時RBV應減量至600 mg/d（早晨200 mg，晚上400 mg）。不推薦恢復至最初的用藥劑量?；颊邿o明顯心血管疾病時，血紅蛋白下降至85 g/L以下；或者患者心血管疾病穩(wěn)定時，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于120 g/L，應該停用RBV。當恢復正常值后可重新開始使用RBV 600 mg/d，可根據(jù)臨床實際。情況進一步增加到800 mg/d，但不推薦恢復至最初的劑量。所有患者在治療過程中每12周、治療結束后每3~6個月檢測甲狀腺功能；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應做心電圖檢查和心功能判斷。應定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應停藥并密切防護，給予相應治療[35，94-95，100]。

推薦意見6：抗病毒治療。治療前應根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。（A1）

推薦意見7：在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過程中應根據(jù)治療中病毒學應答情況進行個體化治療。治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏度方法監(jiān)測HCV RNA水平，評估病毒學應答情況以指導治療。（B1）

推薦意見8：無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度＜ 2 log，或24周仍可檢測到，則考慮停藥。（B1）

推薦意見9：在治療過程中應定期監(jiān)測血液學、生物化學指標和HCV RNA水平，以及不良反應等。（B1）

十三、PR經(jīng)治未獲得SVR患者

經(jīng)過PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR，尤其是既往抗病毒治療方案不規(guī)范，如單用普通IFNα或Peg IFNα；使用普通IFNα聯(lián)合RBV或使用Peg IFNα聯(lián)合RBV，但是普通IFNα、Peg IFNα和（或）RBV的劑量不夠、療程不足?？共《局委熚传@得SVR的患者可根據(jù)病毒應答情況分為以下兩類：（1）病毒學復發(fā)（virological relapse）：治療結束時HCV RNA未檢測到，但是停藥后24周內(nèi)出現(xiàn)HCV RNA陽轉。（2）無應答（null response）：治療中從未出現(xiàn)過HCV RNA陰性，其中部分患者治療12周HCV RNA下降＜2 log IU/ml。

1. 復發(fā)患者的再次治療：應該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療復發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，其SVR為93%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療復發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療48周，其SVR率為85%。既往經(jīng)過規(guī)范Peg IFNα聯(lián)合RBV治療復發(fā)的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療48周，SVR率為71%。cEVR是SVR 的重要預測因子，獲得cEVR的患者，86.4%獲得SVR[101]。國外一項薈萃分析共入選18個隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）研究，對基因1型復發(fā)患者，應用高劑量的Peg IFN（Peg IFNα-2a增加至270~360 μg/周，IFNα增加至6 MIU，qod）或普通IFN聯(lián)合RBV延長治療可提高SVR率，達43%~69%[102]。如果復發(fā)患者，不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化（F3–F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待更多的藥物，獲得更多可選的治療方案后再治療。

2. 無應答患者的再次治療：應該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療無應答的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為75%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療無應答的患者，給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為76%。既往經(jīng)過規(guī)范Peg IFNα聯(lián)合RBV治療無應答的患者，再次給予Peg IFNα聯(lián)合RBV治療72周，SVR率為47%。12周能獲得cEVR的患者91%獲得SVR[103]。國外一項薈萃分析共入選18 個RCT研究，對基因1型無應答患者，應用高劑量的Peg IFN（Peg IFNα-2a增加至270~360 μg/周）聯(lián)合RBV治療的SVR率 ≤18%[102]。另一項薈萃分析的結果提示，無應答患者再次Peg IFNα聯(lián)合RBV治療的SVR僅為16.3%，但是無超體質量或基因2/3型患者SVR率則高。無應答患者再次用Peg IFN聯(lián)合利巴韋林治療時，24周仍未出現(xiàn)應答者，則應停止治療[104]。

推薦意見10：既往PR治療復發(fā)或無應答的患者應首先考慮DAAs治療。（A1）

推薦意見11：既往治療未采用Peg IFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足而導致復發(fā)的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程48周，治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者。（B2）

推薦意見12：既往治療復發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化（F3–F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待，獲得適合的可及藥物再治療。（A2）

推薦意見13：既往治療未采用Peg IFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足無應答的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程延長至72周，治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者。（B2）

推薦意見14：既往規(guī)范PR治療無應答患者，可等待獲得適合的可及藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應盡早進行DAAs治療。（A2）

十四、DAAs初治及經(jīng)治患者

我國目前HCV感染的標準治療方案是Peg IFNα聯(lián)合RBV，按此治療仍有相當一部分患者不能達到SVR或者不能耐受該治療方案。自2011年以來，DAA中的多種藥物已經(jīng)陸續(xù)在美國和歐洲等地上市，上市的藥物見表6。

表6　2015年美國、歐盟及部分亞太國家批準上市的治療丙型肝炎藥物

不同HCV基因型患者，采用的DAAs治療方案和療程不同。因此，患者用DAA抗病毒治療前，一定要檢測HCV基因型，甚至針對基因1型患者，需要區(qū)分是1a型還是1b型。

如果患者能夠獲得DAAs，可以考慮采用以下的治療方案。

（一）基因1型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα（1次/周）、RBV（＜75 kg，1000 mg 1次/d；≥75 kg，1200 mg 1次/d）、simeprevir 150 mg 1次/d，先聯(lián)合治療12周，之后，對于初治和既往復發(fā)的患者再單獨應用Peg IFNα和RBV治療12周（總療程24周），對于既往部分應答或無應答者應治療另36周（總療程48周）。經(jīng)直接測序檢測到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型感染者，不采用該聯(lián)合方案，但是國內(nèi)基因1a型患者比例僅為1.4%左右[6]。在中國和韓國開展的該方案的III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示初治基因1型患者采用該方案治療的SVR率為91%，并且耐受性良好。IL-28B CC患者SVR率為94%，非CC患者為79%；METAVIR評分為F4 的5例患者均獲得了SVR[105]。在治療4、12周或24周時，HCV RNA ≥ 25 IU/ml，應該停止治療。2. Peg IFNα（1次/周）、RBV、sofosbuvir 400 mg 1次/d，治療12周。國外數(shù)據(jù)顯示初治患者采用該方案，總體SVR率為89%，基因1a型患者為92%，而基因1b型患者為82%[106]；既往Peg IFNα聯(lián)合RBV治療失敗的患者SVR率估計為78%[107]。

3. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復合片劑，1片 1次/d。無肝硬化患者療程12周，甚至無肝硬化的基線低病毒載量（HCV RNA＜6×106IU/ ml）初治患者可考慮縮短療程至8周。代償期肝硬化患者應聯(lián)合RBV，療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但是療程延長至24周；如果為代償期肝硬化經(jīng)治患者及存在不利于應答因素，應聯(lián)合RBV且療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總體SVR率為93%~99%[108-110]。

4. paritaprevir（12.5 mg）/ritonavir（50 mg）、ombitasvir（75 mg）和復合單片藥（2片 1次/d，與食物同服）以及dasabuvir 250 mg 2次/d?；?b型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV?；?a型無肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯(lián)合RBV。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總SVR率為91%~100%[111-115]。

5. sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示該方案的SVR率為93%~96%[44]。

6. sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項IIb期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示SVR率為95%~100%[116]。

7. daclatasvir 60 mg 1次/d和asunaprevir 100 mg 2次/d ，療程24周。日本該方案的一項開放III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，基因1b型患者的SVR在IFN不適合或不耐受人群為 87.4%，在既往無應答或部分應答人群為80.5%，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似，分別為90.9%和84.0%[117]。在中國大陸、中國臺灣及韓國開展的III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，IFN不適合或不耐受的基因1b型患者的SVR率為91%~99%（野生株SVR率可以達到99%），肝硬化患者和非肝硬化患者的SVR率相似，分別為90%和92%[118]。

（二）基因2型初治或者PR治療失敗的患者

1. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和RBV（＜75 kg，1000 mg 1次/d；≥75 kg，1200 mg 1次/d），療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應延長至16~20周。該方案總體SVR率為95%，無肝硬化患者可達97%，而肝硬化患者為83%[106，119]。

2. 肝硬化和（或）PR經(jīng)治患者可應用Peg IFN α（1 次/周）、RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。

（三）基因3型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα（1次/周）、RBV（<75 kg，1000 mg 1次/d；≥75 kg，1200 mg 1次/d）和sofosbuvir 400 mg 1次/d 三聯(lián)治療，療程12周。

2. RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案的SVR率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[120]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，無肝硬化患者療程12周；有肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程為24周。

（四）基因4型初治或者PR治療失敗的患者

對于基因4型患者，含IFN和兩個DAA的三聯(lián)方案同基因1型患者。使用無IFN方案sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復合片劑，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d 和simeprevir 150 mg 1次/d，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d 的方案，同基因1型。采用paritaprevir（12.5 mg）、ombitasvir（75 mg）和ritonavir（50 mg）復合單片藥（2片1次/d，與食物同服）治療時，需要聯(lián)合RBV，但是不聯(lián)合dasabuvir，無肝硬化患者療程12周；肝硬化患者療程24周[121]。

（五）基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα（1次/周）、RBV（＜75 kg或≥75 kg的患者劑量分別為1000或1200 mg/d）和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周。

2. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg 固定劑量聯(lián)合片劑，1片 1次/d，具體方案同基因1型[122]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長至24周。

患者治療過程中應進行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要是檢測HCV RNA水平，應采用靈敏度高的實時定量PCR試劑（檢測下限＜15 IU/ml），在治療的基線、第4周與12周、治療結束時、治療結束后12或 24周應檢測HCV RNA。采用Peg IFNα、RBV和simeprevir三聯(lián)治療的患者，如果治療第4、12周或24周時的HCV RNA。采用靈敏試劑能檢測到，應停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。育齡期婦女和（或）她們的男性伴侶必須在使用RBV時以及停藥后6個月采用有效的避孕措施；接受sofosbuvir治療的患者，應定期監(jiān)測腎功能；皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關。使用DAA治療，特別應了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應停止有相互作用的合并用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合并用藥。對初治以及既往PR治療失敗患者的治療方案選擇見表7，8。

表7　初治以及既往PR治療失敗的無肝硬化患者的治療方案

表8　初治以及既往PR治療失敗的肝硬化患者的治療方案

DAAs治療方案，藥物選擇與單純慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）＞60 ml/min，DAAs無需調整劑量，如果患者的GFR＜30 ml/min或終末期腎病，一般不能應用DAAs，因為以sofosbuvir為代表的DAAs藥物都是經(jīng)腎臟排泄，目前還沒有關于其在腎功能不全患者中應用的安全性資料。如果一定要應用需在專家指導下，調整劑量后應用[46]。

其次也可以選擇PR的治療方案，但RBV和Peg IFNα都需要調整劑量。如果患者的GFR為20~40 ml/min，應該將 Peg IFNα-2a的劑量降至 135 μg/周，Peg IFNα-2b 的劑量降至1μg·kg-1·周-1，同時RBV的劑量也應該調整為200 mg/d 或200 mg隔日1次[125-127]。

3. 肝移植患者的治療和管理:對于肝移植后患者HCV再感染或復發(fā)，及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關[128]。移植后由于需要長期應用免疫抑制劑，HCV復發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽性，應該及時抗病毒治療。首選無IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，肝移植超過3個月的患者也可以應用PR治療方案。等待肝移植的患者至少應該在移植前30 d進行抗病毒治療，以防止移植肝感染。如果肝功能為Child-Pugh A級可以選擇RBV（1000 或1200 mg，對應體質量 ＜75 kg 或 ＞75 kg） 聯(lián)合sofosbuvir （400 mg），直到肝移植。如果是HCC準備移植的患者，且肝功能為Child-Pugh A級，

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1. 兒童的治療和管理：兒童HCV感染的診斷及評價與成人一樣，但一般兒童感染時間相對較短，疾病進展緩慢，治療指征與成人相比應該更嚴格，即有明顯肝纖維化時（F2以上）開始治療。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA的檢測。

2014年WHO丙型肝炎指南指出，盡管在兒童中開展的臨床研究比較少，但結果顯示兒童抗病毒治療療效與成人相似。目前被批準的兒童抗病毒治療藥物為普通IFNα或Peg IFNα，適合2歲以上的兒童。

臨床研究結果顯示兒童慢性丙型肝炎患者應用PR治療的總SVR率為50%~70%，與成人的相似。主要的不良反應是流感樣癥狀和白細胞減少[123-124]。同時研究結果也顯示，在不同基因型中，IFN聯(lián)合RBV與IFN單藥治療的SVR不同，其中基因2和3型的SVR率明顯高于基因1型（90%和50%），聯(lián)合治療明顯高于單藥治療。目前，DAA均未做兒童的臨床研究，尚無兒童用藥指征。

2. 腎損害患者的治療和管理：HCV感染合并慢性腎損害包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應該評估兩種疾病的風險及疾病的嚴重程度，然后決定是否進行抗病毒治療及選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應該盡早抗病毒治療，因為移植后應用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。

合并腎損害患者首選的是無IFN和無RBV的也可以選擇Peg IFNα/RBV/sofosbuvir的治療方案，治療至少12周。如果肝功能為Child-Pugh B和C級，選擇sofosbuvir/RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir/daclatasvir/RBV方案治療12周，但要密切觀察藥物的不良反應[32-46]。

4. 肝硬化患者的治療：大量的隊列研究和系統(tǒng)綜述分析顯示，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR后臨床上出現(xiàn)失代償和HCC的概率明顯降低[129-130]。然而有明顯肝纖維化或肝硬化的患者獲得SVR的概率，即使采用新的DAAs治療方案也低于輕、中度纖維化患者。同時對于肝硬化患者治療時，還應該密切觀察藥物的不良反應。因為這些患者一般年齡相對較大，容易伴發(fā)其他疾病，或者同時應用其他藥物，患者的依從性也相對較低。此外，對于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要監(jiān)測HCC及門靜脈高壓等相關的并發(fā)癥[131]。

一般來說，對于肝功能代償較好的肝硬化患者，根據(jù)病毒基因型的不同，可以選擇以IFN為基礎的“二聯(lián)”或“三聯(lián)”治療方案。如果在可以獲得DAAs的情況下，應該首先選擇無IFN 的DAAs聯(lián)合治療方案，可以選擇sofosbuvir/ daclatasvir（全部基因型），或sofosbuvir+ledipasvir（基因1，4-6）治療12~24周。應該強調的是對于Child-Pugh B/C級的失代償期肝硬化患者，首選治療是盡早進行肝移植。如果不能進行肝移植，抗病毒治療的目的就是要改善肝功能和延長生存期。由于患者處于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治療需要在專家指導下進行[130-131]。盡管失代償期肝硬化患者應用sofosbuvir/RBV 48周的治療已經(jīng)取得了較好的療效并在一定程度上改善肝功能，但長期預后和是否改善門靜脈高壓還需要進一步觀察。sofosbuvir/daclatasvir可以用于治療所有基因型的失代償期肝硬化患者。

5. 靜脈注射毒品感染HCV患者治療和管理: 應該關注吸毒與疾病進展、吸毒與療效的關系。重點強調吸毒人群HCV感染的監(jiān)測，同時治療期間必須戒毒。由于吸毒人群應用Peg IFNα治療的依從性差且療效低于一般人群，因此，如果可以獲得DAAs, 最好選擇無IFN的治療方案，并強調個體化治療。

6. 血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理：對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時，早期予以IFN聯(lián)合RBV治療HCV的總清除率達53%，其中基因2/3型為86%；而基因1/4型為30%[132]。血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染時，其抗HCV治療的方案與非凝血功能紊亂患者相同，但要注意補充相應凝血因子，同時針對疾病進展的監(jiān)測建議選用纖維彈性成像等無創(chuàng)性檢查?？笻CV的DAAs可用于該類患者[32]。

地中海貧血、鐮刀細胞貧血的患者合并HCV感染時，PR治療可能引起貧血進一步加重，因此，針對該類患者，建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯(lián)合治療方案。若必須含有RBV的聯(lián)合方案時，要注意定期監(jiān)測血常規(guī)，必要時予以輸血等支持治療。

7. 精神疾患患者的治療和管理：慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應與肝性腦病鑒別[133-134]。既往有精神病史的患者，為Peg IFNα治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，可考慮予以無IFN的DAAs 抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可予以抗精神類藥物治療。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用，如simeprevir可增加咪達唑侖的血藥濃度，對于這類患者應定期復查。

8. HBV合并感染患者的治療和管理：合并HBV感染時，患者HBV DNA多處于低復制水平或低于檢測值，而HCV多為肝病進展的主要因素[32]。因此，對于該類患者要注意檢測HBV 和HCV的活動狀態(tài)，以決定如何選擇抗病毒治療方案[135]。如果患者HCV RNA陽性且HBV DNA低于檢測值時，應根據(jù)HCV基因型選用抗HCV藥物；該類患者在經(jīng)治療HCV獲得SVR后，HBV DNA有再次活動的風險，因此，在治療期間和治療后要注意監(jiān)測HBV DNA水平，若HBV DNA水平明顯升高應加用核苷（酸）類似物抗HBV治療[135]。若HBV DNA陽性而HCV RNA也陽性，可考慮先予以PR 抗HCV治療，但在治療期間注意監(jiān)測HBV DNA水平，若HBV DNA活動可考慮加用核苷（酸）類似物抗HBV治療。若HCV RNA陰性而HBV DNA陽性，可考慮予以IFN或核苷（酸）類似物抗HBV治療。若HBV DNA和HCV RNA均低于檢測值，可定期復查肝功能、腫瘤標志物、肝臟B超、HBV DNA 和HCV RNA等，暫緩予以抗病毒治療[136]。

9. HIV合并感染患者的治療和管理：合并HIV感染時可能引起病情進展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評估是否抗HCV治療。治療前可予以肝臟穿刺活組織檢查或非侵入性檢查評估肝臟嚴重情況。當合并HIV感染患者伴免疫力低下，合并CD4+細胞＜200個/μl時予以抗HCV治療可以增加CD4+細胞水平。予以PR抗病毒治療時，應盡量避免使用去羥肌苷、司他夫定和齊多夫定等藥物。

針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與單純慢性HCV患者相同。對于合并HIV 感染的患者，若HIV處于非活動性復制狀態(tài)，仍可予以Peg IFNα治療。針對基因2/3型患者，可考慮予以Peg IFNα聯(lián)合固定劑量的RBV抗病毒治療；針對基因1型患者，Peg IFNα聯(lián)合以體質量為基礎的RBV劑量抗病毒治療。但目前有部分學者認為以體質量為基礎的RBV劑量與傳統(tǒng)800 mg qd劑量相比，療效無明顯增加[137]。同時增加RBV劑量可能引起貧血等潛在風險。對于早期應答理想的患者療程為24周，對早期應答效果不佳的患者療程應為48周。

對于合并HIV感染而且HIV活動的HCV基因1型患者，無論是丙型肝炎初治或經(jīng)治，建議予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治療12周，若存在RBV禁忌或代償期肝硬化患者可予以ledipasvir/ sofosbuvir治療24周[46]。sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療12周可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者[46]。

10. 急性丙型肝炎患者的治療和管理：急性丙型肝炎患者的慢性化率高達50%~90%，因此，對于這類患者應積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療目前觀點不一。部分學者認為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療[138]；而其他學者建議每4周復查一次HCV RNA，對持續(xù)12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療[139]。

單用IFN治療獲得SVR率高達90%；但合并HIV感染時，單用Peg IFNα其SVR率較低。若早期抗HCV治療病毒應答佳，則建議持續(xù)單用Peg IFNα治療12周；若應答不佳則考慮聯(lián)合或不聯(lián)合RBV抗病毒治療，療程持續(xù)48周。對于HIV患者合并急性HCV感染時，可考慮予以PR治療，其療程為24周。針對慢性HCV的無IFN、無RBV治療方案也可用于急性HCV患者，但目前數(shù)據(jù)較為有限。HCV暴露后預防性予以抗HCV治療目前缺乏有效數(shù)據(jù)。

推薦意見15：對于2歲以上的兒童患者，Peg IFNα-2a 104 μg/M2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/M2體表面積，每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV 15 mg·kg-1·d-1， 治療時間同成人。（A1）

推薦意見16：simeprevir, daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir, ombitasvir和dasabuvir可以用于合并腎功能不全的患者，但是，eGFR＜30 ml/ （min/1.73 m2）和終末期腎病患者使用sofosbuvir目前沒有證據(jù)。Peg IFNα聯(lián)合RBV應根據(jù)eGFR調整劑量。（A1）

推薦意見17：肝移植前至少30 d應該開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofosbuvir+RBV（基因2型）、sofosbuvir+ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofosbuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型）。（A1）

推薦意見18：肝移植后復發(fā)或再感染的患者，首選sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir 或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程12周。肝移植超過3個月的患者也可以Peg IFNα+RBV，療程24~48周或Peg IFNα+sofosbuvir+RBV，療程12周。（A1）

推薦意見19：代償期肝硬化（Child-Pugh A級），根據(jù)不同基因型應用標準劑量Peg IFNα聯(lián)合RBV的治療方案，療程48~72周；Peg IFNα+sofosbuvir+RBV，療程12~24周；sofosbuvir+daclatasvir，療程12~24周，優(yōu)先推薦無IFN的治療方案。（A1）

推薦意見20：失代償期肝硬化（Child-Pugh B/C級），選擇無IFN和無RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir聯(lián)合治療，療程24周。選擇sofosbuvir+ledipasvir，基因1/4/5/6型，療程24周；基因2/3型，療程16~20周。IFN為基礎的治療是禁忌，paritaprevir、ombitasvir 和dasabuvir復合制劑及paritaprevir、ombitasvir復合制劑對失代償期肝硬化禁忌，其他DAAs均不需要調整劑量。（A1）

推薦意見21：所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6個月做肝臟超聲來監(jiān)測HCC。（A1）

推薦意見22：肝硬化患者首選無IFN或Peg IFN為基礎的新“三聯(lián)”治療方案，但仍需要評估其安全性和有效性。（A2）

推薦意見23：注射毒品感染HCV患者首選無IFN方案，或Peg IFN為基礎的新“三聯(lián)”治療方案，但獲得SVR后，仍需通過HCV RNA檢查監(jiān)測其再感染。（A2）

推薦意見24：血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染，針對HCV的治療方案與不合并血友病的患者方案相同（B2）。

推薦意見25：地中海貧血、鐮刀細胞貧血等患者合并HCV感染時，抗HCV治療方案與非貧血患者相同，但建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯(lián)合治療方案，必須選用RBV治療時，注意監(jiān)測血常規(guī)等，必要時予以輸血治療（B2）。

推薦意見26：有精神病史的HCV患者，條件允許可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療（B2）?？笻CV治療前應評估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài)，必要時予以抗精神類藥物治療（C2）。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用（B2）。

推薦意見27：合并HBV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同（B1）。在抗HCV治療的同時注意監(jiān)測HBV DNA，若HBV DNA明顯活動時可予以核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。

推薦意見28：合并HIV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染的PR治療方案相同（B1）。若HIV不活動而HCV活動，所有基因型均可以采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir的治療方案。針對基因2、3型HCV患者，也可考慮予以sofosbuvir聯(lián)合RBV治療（A1）。若HCV基因1型患者，建議采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療，也可考慮予以ledipasvir/sofosbuvir治療及sofosbuvir聯(lián)合simprevir治療方案 。（A1）

推薦意見29：急性HCV感染患者，推薦單用Peg IFNα治療（A1）。

推薦意見30：HIV患者合并急性HCV感染時可考慮予以PR治療，療程24周（B1）。

十六、監(jiān)測和隨訪

1. 對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進行抗病毒治療者，應該明確未治療的原因，以及未治療原因對于丙型肝炎疾病進展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時機。對于失代償期肝硬化和HCC患者，首先應該考慮肝移植。如果確實目前不能治療，推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎的患者，推薦每6個月復查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白（AFP）。

對于既往抗病毒治療失敗者，應該明確既往治療的方案以及治療失敗的臨床類型（無應答或復發(fā)或突破）、有無肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAA的靶點不同選擇沒有交叉靶點的DAA組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎的患者，推薦每6個月復查一次腹部超聲和血清AFP。每年復查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。2. 肝硬化患者的監(jiān)測和管理：對于肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應該每6個月復查一次腹部超聲和血清AFP。每年復查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

推薦意見31:未治療或治療失敗的患者，以無創(chuàng)診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況；（C1）

推薦意見32:對于有肝硬化基礎的患者，無論是否獲得SVR，每6個月復查一次腹部超聲和AFP。（A1）

十七、待解決的問題

1. 慢性丙型肝炎進展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預警作用的生物學標志物的研究。

2. DAA治療丙型肝炎的新方案的探索，特別是適合全基因型的標準方案的研究。

3. 對DAAs與PR治療策略進行藥物經(jīng)濟學評價。

4. DAA治療慢性丙型肝炎獲得SVR后的長期有效性和安全性問題。

5. DAA治療丙型肝炎肝硬化及其失代償患者，獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預后的研究。

6. DAA治療對預防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響。

7. DAA的耐藥及藥物相互作用，特別需要關注DAA與中草藥相互作用的問題。

8. 進一步深入研究DAA在特殊人群：妊娠、兒童、合并HIV感染、腎功能障礙及腎衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性問題。

9. 開展衛(wèi)生經(jīng)濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑。

編寫者（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序）

陳紅松，竇曉光，段鐘平，侯金林，賈繼東，李杰，李蘭娟，魯鳳民，饒慧瑛，任紅，盛吉芳，唐紅，魏來，謝青，徐小元，尤紅，張欣欣，趙景民，莊輝

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2016年本刊可直接使用縮寫的常用詞匯

AIDS 獲得性免疫缺陷綜合征

AFP 甲胎蛋白

ALB 白蛋白

ALP 堿性磷酸酶

ALT 丙氨酸氨基轉移酶

APTT 活化部分凝血活酶時間

AST 天冬氨酸氨基轉移酶

ATP 三磷酸腺苷

AUC 曲線下面積

BUN 血尿素氮

CK 肌酸激酶

Cox A16 柯薩奇病毒A組16型

CRE 肌酐

CRP C反應蛋白

CT 計算機斷層掃描

DBIL 直接膽紅素

DNA 脫氧核糖核酸

EBV EB病毒

ELISA 酶聯(lián)免疫吸附測定

ESR 紅細胞沉降率

EV71 腸道病毒71型

GFR 腎小球濾過率

GLU 血糖

HBcAb 乙型肝炎病毒核心抗體

HBcAg 乙型肝炎病毒核心抗原

HBeAb 乙型肝炎病毒e抗體

HBeAg 乙型肝炎病毒e抗原

HBsAb 乙型肝炎病毒表面抗體

HBsAg 乙型肝炎病毒表面抗原

HBV 乙型肝炎病毒

HCV 丙型肝炎病毒

HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇

HDV 丁型肝炎病毒

HEV 戊型肝炎病毒

HGB 血紅蛋白

HIV 人類免疫缺陷病毒

HLA 人類白細胞抗原

ICU 重癥監(jiān)護室

IBIL 間接膽紅素

IFN 干擾素

IgG 免疫球蛋白G

IgM 免疫球蛋白M

IL 白細胞介素

LDH 乳酸脫氫酶

LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇

MIC 最小抑菌濃度

MRI 磁共振成像

NF-kB 核因子kB

NK細胞 自然殺傷細胞

PA 凝血酶原活動度

PBS 磷酸鹽緩沖液

PCR 酶聯(lián)免疫法

PLT 血小板計數(shù)

PT 凝血酶原時間

RBC 紅細胞計數(shù)

RNA 核糖核酸

ROC曲線 受試者工作特征曲線

RT-PCR 逆轉錄-聚合酶鏈反應

SARS 嚴重急性呼吸綜合征

TBIL 總膽紅素

TC 總膽固醇

TG 甘油三酯

Th 輔助性T淋巴細胞

TNF 腫瘤壞死因子

WBC 白細胞計數(shù)

WHO 世界衛(wèi)生組織

Corresponding author. WEI Lai, E-mail: weilai@pkuph.edu.cn; HOU Jin-lin, E-mail: jlhou@smu.edu.cn

[通訊作者]魏來，北京大學人民醫(yī)院 北京大學肝病研究所，100044，E-mail: weilai@pkuph.edu.cn；侯金林，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，510515，E-mail: jlhou@smu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.001

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R512.63 A

[文章編號]1007-8134(2016)01-0001-19