埃博拉病毒病臨床特征與治療

張 健，蘇海濱

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埃博拉病毒病臨床特征與治療

張 健，蘇海濱

[摘要]埃博拉病毒病（Ebola virus disease, EVD）是由埃博拉病毒引起的烈性傳染病，致死率高。EVD臨床表現(xiàn)無特異性，確診主要依靠病原學檢查。目前以對癥支持治療為主，其他可能的治療方案在不斷研究探索中。本文對EVD的臨床特征及治療進行綜述。

[關(guān)鍵詞]埃博拉病毒屬；出血熱，埃博拉；疾病報告；治療學

[作者單位] 100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（張健），肝衰竭診療與研究中心（蘇海濱）

埃博拉病毒?。‥bola virus disease, EVD）既往又稱埃博拉出血熱，是由埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）感染引起的一種人畜共患烈性傳染病，臨床表現(xiàn)無特異性。EBOV于1976年首次被發(fā)現(xiàn)，分為扎伊爾、蘇丹、塔伊森林、萊斯頓和本迪布焦5種亞型[1-2]。本次EVD大流行開始于2013年12月，首先出現(xiàn)在幾內(nèi)亞，隨后蔓延至臨近的利比里亞和塞拉利昂[3]。據(jù)WHO 2015年10月14日公布的EVD疫情報告，幾內(nèi)亞、利比里亞和塞拉利昂報告的確診、可能及疑似病例已達28 454例，死亡11 297例[4]。本文就EVD的臨床特征和治療進行綜述。

1　臨床特征

EVD潛伏期2~21 d，通常為5~12 d?；颊叱＜毙云鸩?，臨床表現(xiàn)無特異性。臨床癥狀因人而異，包括畏寒、高熱、極度乏力、頭痛、肌痛、咽痛、結(jié)膜充血及相對緩脈；消化道癥狀可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、黏液便或血便及腹痛等。由于毛細血管滲漏及大量補液治療，可導致外周水腫。重癥患者可出現(xiàn)神志改變，如嗜睡、譫妄等癥狀，并可出現(xiàn)鼻、口、結(jié)膜、胃腸道、陰道及皮膚出血、咯血和血尿等出血表現(xiàn)及低血壓、休克等，可并發(fā)心肌炎、肺炎和其他多臟器受損[1，5]。

WHO對數(shù)據(jù)庫中截至2014年9月的幾內(nèi)亞、利比里亞、尼日利亞、塞內(nèi)加爾和塞拉利昂5國3343例確診和667例疑似EVD患者進行了分析統(tǒng)計，平均潛伏期為11.4 d，約95%的患者在接觸EBOV后21 d內(nèi)發(fā)病，大部分患者（60.8%）年齡為14~44歲，男女比例接近[6]。另一項對塞拉利昂106例EVD患者的調(diào)查研究顯示，常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（89%）、頭痛（80%）、疲乏（66%）、眩暈（60%）、腹瀉（51%）、腹痛（40%）、咽喉痛（34%）、嘔吐（34%）及結(jié)膜炎（31%），僅1例有出血表現(xiàn)[7]。對幾內(nèi)亞37例確診EVD患者的研究提示，最常見的并發(fā)癥為出血（胃腸道出血最為常見），其中8例為黑便，1例為嘔血和血便[8]。

2　實驗室檢查

實驗室檢查可見外周血WBC和淋巴細胞減少以及非典型淋巴細胞、血清AST和ALT升高，凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間延長。在出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血患者中可見纖維蛋白降解產(chǎn)物，重癥患者可見CRE、BUN及ALP顯著升高[9]。Lyon 等[10]報道2例EVD患者在利比里亞感染EBOV后血清生化學的改變：由于條件限制，這2例分別在起病后第10天和第14天接受血常規(guī)和生化學檢查，均表現(xiàn)為WBC升高，PLT下降，血紅蛋白保持穩(wěn)定，伴電解質(zhì)紊亂（低鈉、低鉀及低鈣血癥），ALP、AST和ALT均升高；經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，患者各項指標逐步恢復正常；AST及ALT升高幅度小于急性病毒性肝炎，膽紅素升高不常見。一項對2000年烏干達暴發(fā)的123例蘇丹型EVD患者的研究發(fā)現(xiàn)，死亡組AST升高幅度明顯高于存活組，與存活組相比較，死亡組AST平均水平升高7~12倍，ALT平均水平升高2~4倍[11]。ALP可表現(xiàn)為正?；蚵杂猩?。腎功能在病程早期可表現(xiàn)為正常，但在發(fā)病1周后，血清CRE和BUN可出現(xiàn)升高，也可出現(xiàn)血尿和蛋白尿。Hunt等[12]的一項研究表明，急性腎損傷發(fā)生率為50%（52/104）。EVD的確診須依靠病原學檢查。

3　治 療

3.1一般支持對癥治療 目前對EVD尚缺乏特效療法，主要采用對癥和支持治療，包括維持水和電解質(zhì)平衡，預防控制出血，控制繼發(fā)感染，治療腎衰竭、出血和彌散性血管內(nèi)凝血等并發(fā)癥。

在此次幾內(nèi)亞首都科納克里的EVD暴發(fā)中，37例確診患者在出現(xiàn)癥狀平均5 d后收入當?shù)蒯t(yī)院，平均年齡38歲，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（84%，平均體溫38.6 ℃）、乏力（65%）、腹瀉（62%）及心動過速（平均心率93次/min）。其中36例給予口服補液，28例給予靜脈補液，在入院后第1個24 h平均輸入晶體液1000 ml。所有患者均給予經(jīng)驗性抗生素治療，7例給予青蒿素為基礎(chǔ)的抗瘧治療（其中4例確診伴惡性瘧），1例因低氧血癥給予氧療。經(jīng)治療后16例（43%）死亡，從出現(xiàn)癥狀到死亡平均時間為8 d[8]。

嘔吐和腹瀉是EVD的主要表現(xiàn)，可導致大量液體丟失，進一步引起乳酸酸中毒和腎前性腎功能不全等嚴重并發(fā)癥，因此治療EVD首先應(yīng)給予口服或靜脈補液，在補液糾正臟器低灌注同時應(yīng)密切監(jiān)測，避免液體輸入過多。幾內(nèi)亞的37例患者中有3例在治療前后進行了實驗室檢查，1例有嚴重的腎前性腎功能不全（CRE 1229 μmol/L，BUN＞50 mmol/L），并伴嚴重的代謝性酸中毒（pH 值7.21，乳酸7.4 mmol/L），每日給予5000 ml的晶體液，連續(xù)使用3 d后，腎功能明顯好轉(zhuǎn)（CRE 212 μmol/L，BUN 14.3 mmol/L，pH值7.46，乳酸1.1 mmol/L）。同樣，另1例給予每日補充4000 ml晶體液及根據(jù)化驗結(jié)果補充電解質(zhì)，連續(xù)治療3 d后，病情得以明顯緩解[8]。

對于無法排除瘧疾診斷的患者，應(yīng)考慮給予抗瘧治療。對于有感染征象的患者，可給予經(jīng)驗性的抗生素治療。Kreuels等[13]報道了1例伴發(fā)革蘭陰性菌敗血癥、呼吸衰竭及腦病的EVD患者，對其給予積極補液治療，在入院后前3 天每天補液量約10 000 ml，維持電解質(zhì)平衡，并給予廣譜抗菌藥物和呼吸支持等治療后，患者病情恢復。提示通過給予加強支持治療，維持水和電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，有效維護各臟器功能，積極處理各種并發(fā)癥，可提高EVD的治愈率。其他對癥治療可參考WHO制訂的病毒性出血熱治療指南[14]。

3.2探索性治療

3.2.1抗病毒藥物 抗病毒藥物主要包括法匹拉韋（favipiravir, T-705）、BCX-4430、AVI-7537和干擾素等。采用缺乏Ⅰ型干擾素受體的小鼠構(gòu)建EBOV感染模型，在病毒感染小鼠后6 d開始使用T-705，可引起快速病毒清除反應(yīng)，使與疾病嚴重性相關(guān)的生物化學指標異常降低，100%的實驗動物在受攻擊感染后免于死亡[15]。目前T-705治療EVD未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，效果仍在進一步評估中，但由于治療EVD的推薦使用劑量及療程要遠遠超過治療流感的劑量和療程，因此使用中須密切注意（由于潛在致畸性，T-705不可用于孕婦[16]）。BCX-4430屬于小分子的腺苷類似物的廣譜抗病毒藥物，對感染EBOV的動物研究發(fā)現(xiàn)，83%~100%的動物存活；在感染馬爾堡病毒48 h后用藥，效果也較明顯，該藥已進入臨床研究階段[17]。AVI-7537通過基因沉默作用抑制病毒，在鼠和猴的實驗中均顯示出抗EBOV的作用[18-19]。目前認為采用干擾素治療EVD無效。

3.2.2抗體治療 ZMapp是由美國和加拿大聯(lián)合研制的藥物，包含3種人源化的單克隆抗體。ZMapp在非人類的靈長類動物實驗中效果顯著，3例在西非感染EBOV的醫(yī)務(wù)人員在感染后期使用，2例臨床癥狀得以改善，1例死亡，但由于目前缺乏明確的臨床試驗驗證，以及在使用ZMapp同時也在使用其他的治療方案，因此其安全性和有效性尚待進一步臨床試驗驗證[2，20-21]。同時，ZMapp的供應(yīng)量有限，規(guī)?；a(chǎn)雖處于準備階段，但仍需時間。

3.2.3基因治療 TKM-100802是一種小片段干擾RNA（siRNA），在嚙齒類和非人類靈長類動物中使用有效，在非靈長類動物中研究提示：如在感染后48 h給藥，存活率為83%；感染后72 h給藥，存活率為67%[22]。對于健康人單劑量的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量使用的主要不良反應(yīng)主要包括頭痛、眩暈、胸部緊迫感及心率增加[16]。但在治療劑量下，藥物耐受性良好。目前美國食品藥品管理局已批準對EVD患者可緊急使用。

3.2.4恢復期血清治療 目前已有采用恢復期血清治療EBOV感染者及靈長類動物的研究，但其有效性仍存在爭論。1995年扎伊爾型EVD在科威特暴發(fā)，8例給予恢復期血清治療，7例存活，生存率明顯提高，但由于患者均接受了對癥支持治療，且治療時可能已處于疾病恢復期，因此對于結(jié)果的解釋仍存在疑問[23]。理論上被動輸注含有抗體的恢復期血清可減少患者體內(nèi)病毒量，但須進一步研究其作用。

3.2.5治療性疫苗 一名女性在實驗室暴露扎伊爾型EBOV后，即給予含有扎伊爾病毒糖蛋白的重組疫苗，注射后幾小時內(nèi)患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛及肌痛，給予止痛藥及退熱藥后緩解[24]。但該例患者治療是否有效或其是否真正感染EBOV無法確定。由于不同型別EBOV之間少有交叉反應(yīng)，因此使用該類疫苗須區(qū)分病毒型別。

3.2.6其他 選擇性雌激素受體調(diào)制劑（克羅米芬和toremiphene）體外顯示有較強的抑制EBOV感染作用。C57BL/6小鼠感染EBOV 1 h后，分別給予克羅米芬和toremiphen，在感染后第 28天生存率分別為90%和50%[25]。對于胺碘酮、決奈達隆以及維拉帕米等離子通道阻滯劑的研究表明這些藥物對EBOV也具有一定的抑制作用[26]。此次EVD疫情中，在塞拉利昂未經(jīng)批準使用胺碘酮治療EVD患者被認為是太過輕率，并認為可能與患者病死率增加有關(guān)[27]。一些其他藥物也可能用于EVD患者的治療。據(jù)文獻報道，采用一種凝血抑制劑（rNAPc2）治療被扎伊爾型EBOV感染的獼猴，可對33%獼猴產(chǎn)生保護作用[28]；活化蛋白C可能有一定作用，研究表明活化蛋白C在恒河猴中的保護作用與rNAPc2一致[29]。另外，包括氯喹、他汀類藥物、分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑、青蒿素以及FTY720等均有可能在治療EVD中起到作用，但須進一步研究[30]。

4　預后及其相關(guān)因素

EVD病死率高，加上目前尚未有任何疫苗被證實有效，WHO將EBOV列為生物安全4級病原體。在對塞拉利昂106例確診患者的研究中，從出現(xiàn)癥狀到死亡時間為（9.8±0.7）d；存活患者病程（21.3±2.6）d，住院時間（15.3±3.1）d[7]。發(fā)病年齡與死亡明顯相關(guān)，年齡＜21歲較＞45歲的患者病死率明顯降低（57% vs 94%，P=0.03），年齡21~45歲的患者病死率居中（74%）。性別與病死率無明顯相關(guān)性。從患者入院時癥狀來看，與死亡明顯相關(guān)的癥狀包括疲乏、眩暈和腹瀉。出現(xiàn)腹瀉的患者94%死亡，而無腹瀉患者的病死率為65%。多個研究表明，感染后病毒載量與患者的預后也明顯相關(guān)。此外，死亡與存活患者相比較，入院時體溫、CRE、BUN及AST均明顯升高[31-33]。

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（2015-12-17收稿 2016-01-05修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 盧福昱）

Clinical characteristics and treatment of Ebola virus disease

ZHANG Jian, SU Hai-bin*
Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, 100039 Beijing, China
*Corresponding author, E-mail: suhaibin@medmail.com.cn

[Abstract]Ebola virus disease (EVD) is a fatal disease caused by Ebola virus infection with high morbidity rate. Clinical manifestations of EVD are not specific and the diagnosis of EVD is confirmed mainly by etiology examination. So far, the mainstay therapy is supportive care, and efforts to develop other potential therapies are ongoing. This article focuses on the clinical characteristics and treatment of EVD.

[Key words]ebolavirus; hemorrhagic fever, Ebola; disease notification; therapeutics

[通訊作者]蘇海濱，E-mail：suhaibin@medmail.com.cn

[基金項目]北京市中醫(yī)藥科技項目（JJ2014-72）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.011

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R373.32；R685.9 A

[文章編號]1007-8134(2016)01-0057-04