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    外周血環(huán)狀RNA在疾病診斷中的意義

    2018-04-02 03:44:39陳陽金龍韓淑華
    關(guān)鍵詞:泌體環(huán)狀外泌體

    陳陽,金龍,韓淑華

    (1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009;2.江蘇大學(xué)附屬句容醫(yī)院 呼吸科,江蘇 句容 212400)

    1 環(huán)狀RNA的生物學(xué)特征

    1.1 環(huán)狀RNA的合成及調(diào)控

    環(huán)狀RNA主要有兩種方式成環(huán),一是通過內(nèi)含子配對(duì),縮小剪切位點(diǎn)之間的距離成環(huán);二是通過外顯子遷移,剪切成套索結(jié)構(gòu),通過套索結(jié)構(gòu)拉近剪切位點(diǎn)成環(huán)[6]。外顯子側(cè)翼序列和RNA結(jié)合蛋白(RNA binding protein,RBP)可以對(duì)成環(huán)進(jìn)行調(diào)控。側(cè)翼內(nèi)含子ALU序列[7]和RNA結(jié)合蛋白[8]可促進(jìn)成環(huán),而RNA剪輯酶ADAR1(adenosine deaminase acting on RNA 1)則阻止側(cè)翼序列互補(bǔ),抑制成環(huán)[9]。miRNA也可以通過AGO2(Argonaute 2)蛋白對(duì)環(huán)狀RNA沉默來調(diào)控環(huán)狀RNA[10]。

    1.2 環(huán)狀RNA的功能和特點(diǎn)

    2 環(huán)狀RNA的體內(nèi)運(yùn)輸

    環(huán)狀RNA主要存在于血液外泌體中,由外泌體運(yùn)輸。而將外泌體分離出去后環(huán)狀RNA含量極少,提示環(huán)狀RNA主要以外泌體為運(yùn)輸載體[2]。外泌體是一種納米級(jí)別的囊泡,大小在40~150納米之間,包含有蛋白質(zhì)、mRNA和miRNA,由雙層質(zhì)膜保護(hù),可以被多種細(xì)胞分泌,包括T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞,可在多種體液中檢測(cè)到[14],包括血漿、尿、唾液、乳汁、支氣管灌洗液、腦脊液、羊水和腹腔積液,在細(xì)胞培養(yǎng)液[15]中也可檢測(cè)到,具有調(diào)控免疫,介導(dǎo)血管生成,傳遞遺傳信息,調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的作用。大腦內(nèi)皮細(xì)胞來源的外泌體可以通過血腦屏障[16],其攜帶的環(huán)狀RNA有可能進(jìn)入外周血液,用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。在人類的血清外泌體中發(fā)現(xiàn)了超過1 000種環(huán)狀RNA,外泌體中環(huán)狀RNA與線性RNA的數(shù)量比值是細(xì)胞內(nèi)的6倍以上,考慮環(huán)狀RNA較線性RNA更易在外泌體中富集[2]。將血清室溫培育24 h,外泌體環(huán)狀RNA水平仍然保持穩(wěn)定[2],環(huán)狀RNA能保持穩(wěn)定可能與外泌體的保護(hù)有重要關(guān)系。通過對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)液環(huán)狀RNA的檢測(cè),表明環(huán)狀RNA可通過外泌體和微泡的形式被分泌到細(xì)胞外而清除[15]。環(huán)狀RNA在外泌體中富集,并被釋放到細(xì)胞外,這可能是環(huán)狀RNA細(xì)胞外運(yùn)輸及細(xì)胞內(nèi)清除的一種方式。

    3 環(huán)狀RNA組織差異性及相關(guān)調(diào)控

    Li等[21]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中Hsa_circ_002059表達(dá)較癌旁正常組織明顯降低,而術(shù)后血漿環(huán)狀RNA水平較術(shù)前升高,被認(rèn)為可以用作胃癌的診斷標(biāo)記物。胃癌的發(fā)生發(fā)展與胃部炎癥密切相關(guān),胃癌的發(fā)生從急性胃炎、胃黏膜萎縮、腸化生、不典型增生,最終至胃癌,是一個(gè)多階段、漸進(jìn)性的過程,黏膜炎癥是引起胃癌的起始因素。Lu等[22]研究發(fā)現(xiàn)Hsa_circ_0006633在胃炎、不典型增生及癌組織中表達(dá)水平均顯著降低,胃炎組織表達(dá)水平明顯低于胃癌組織,不典型增生組織與癌組織表達(dá)水平無顯著差異,表明Hsa_circ_0006633可能參與了胃良性病變的發(fā)生,在腫瘤的早期發(fā)展中發(fā)揮了作用。

    4 環(huán)狀RNA外周血檢測(cè)的應(yīng)用

    在腫瘤性疾病中,Zhao等[30]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中Hsa_circ_0000181呈低表達(dá),且與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、糖類抗原19-9水平相關(guān),在組織中診斷的ROC曲線下面積為0.756,特異度和敏感度分別為0.852和0.539。而Hsa_circ_0000181在血漿中也呈低表達(dá),其下降水平與腫瘤分化程度及CEA水平存在相關(guān)性,在血漿中診斷的ROC曲線下面積為0.582,特異性和敏感性分別為0.20和0.99。組織Hsa_circ_0000181診斷特異性較高,血漿Hsa_circ_0000181診斷敏感性較高。相關(guān)文獻(xiàn)[31]顯示CEA診斷胃癌的敏感性和特異性分別為0.686和0.593,CA19-9為0.605和0.559,血漿Hsa_circ_0000181在胃癌篩查方面具有更高的敏感性。同樣,Hsa_circ_0000190[32]在胃癌組織及患者血漿中低表達(dá),其在組織和血漿中聯(lián)合診斷的敏感性和特異性分別為0.712和0.750,ROC曲線下面積0.775,診斷效果優(yōu)于CA19-9和CEA[31]。血漿Hsa_circ_0000190水平與CEA水平相關(guān),組織中Hsa_circ_0000190水平與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、TNM分期、CA19-9水平呈相關(guān)性,Hsa_circ_0000190表達(dá)水平與臨床病理的相關(guān)性在血漿與組織中差異較大,可能與血液成分較復(fù)雜及腫瘤細(xì)胞選擇性的釋放和吸收RNA有關(guān)。

    Zhao等[35]通過基因芯片分析糖尿病患者和正常人外周血環(huán)狀RNA,篩選出5種差異倍數(shù)在2.4倍以上的環(huán)狀RNA,分別為Hsa_circ_0068087、Hsa_circ_0054633、Hsa_circ_0124636、Hsa_circ_0139110、Hsa_circ_0018508,進(jìn)一步通過前瞻性的隊(duì)列研究(2型糖尿病組64人,正常對(duì)照組60人,糖尿病前狀態(tài)組63人),確認(rèn)Hsa_circ_0054633可以作為糖尿病前狀態(tài)及糖尿病的診斷標(biāo)記物。

    慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是一種罕見的,危及生命的肺栓塞并發(fā)癥。Miao等[36]對(duì)5例慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者和5例正常人的血液進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)351種差異表達(dá)的環(huán)狀RNA(122種上調(diào)和229種下調(diào))。數(shù)據(jù)庫比對(duì)發(fā)現(xiàn),Hsa_circ_0002062和Hsa_circ_0022342分別可以調(diào)節(jié)761種和453種miRNA,Hsa_circ_0002062和Hsa_circ_0022342可能是CTEPH發(fā)病的關(guān)鍵,對(duì)其針對(duì)性的調(diào)控可能是治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的一種有效的方法。

    煙霧病是一種原因不明的慢性進(jìn)行性腦血管閉塞性疾病,通過對(duì)煙霧病患者血液進(jìn)行基因芯片分析[37],發(fā)現(xiàn)146種環(huán)狀RNA差異表達(dá),其中29種表達(dá)上調(diào),117種下調(diào)。GO(gene ontology)和KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)分析提示,差異表達(dá)的環(huán)狀RNA主要參與血管生成、代謝、免疫反應(yīng)過程,MAPK信號(hào)通路被認(rèn)為是發(fā)病過程的核心調(diào)控途徑。

    表1外周血環(huán)狀RNA與相關(guān)疾病

    疾病環(huán)狀RNA參考文獻(xiàn)胃癌Hsa_circ_0001649Hsa_circ_0000181Hsa_circ_002059Li,WH.,etal.(2017)[40]Zhao,Q.,etal.(2017)[30]Li,P.,etal.(2015)[21]胃炎Hsa_circ_0000190Hsa_circ_0006633Chen,S.,etal.(2017)[32]Lu,R.,etal.(2017)[22]糖尿病Hsa_circ_0054633Hsa?circRNA11783?2Zhao,Z.,etal.(2017)[41]Li,X.,etal.(2017)[38]子癇CircRNA_101222Zhang,Y.G.,etal.(2016)[42]冠心病Hsa_circ_0124644Hsa?circRNA11783?2Zhao,Z.,etal.(2017)[43]Li,X.,etal.(2017)[38]心力衰竭M(jìn)ICRAVausort,M.,etal.(2016)[39]頸動(dòng)脈斑塊破裂高血壓病CircRNA?284Hsa_circ_0005870Bazan,HA.,etal.(2017)[44]Wu,N.,etal.(2017)[45]

    5 小結(jié)與展望

    目前臨床上對(duì)一些疾病的診斷往往需要組織病理來確診,但對(duì)于一些深部組織病變,如神經(jīng)組織、肝脾組織、心肺組織往往難以獲取,需要有創(chuàng)檢查,對(duì)身體可造成傷害。而對(duì)于一些進(jìn)展緩慢的慢性病或惡性疾病,疾病的早期診斷至關(guān)重要。所以臨床上迫切需要一種無創(chuàng)的、可以早期發(fā)現(xiàn)疾病變化的診斷方法。環(huán)狀RNA參與疾病的調(diào)控,在不同時(shí)間、不同組織及病變不同階段有特異性表達(dá),有可能成為一種新型生物診斷標(biāo)記物。血液中的環(huán)狀RNA主要存在于外泌體中,并以外泌體為載體運(yùn)輸,受外泌體脂質(zhì)分子的保護(hù),在血液標(biāo)本中穩(wěn)定存在,由于外泌體可以穿透血腦屏障,神經(jīng)組織病變釋放的環(huán)狀RNA可以在外周血檢測(cè),目前已在多種疾病中檢測(cè)出相關(guān)環(huán)狀RNA。隨著人們對(duì)不同來源的環(huán)狀RNA的進(jìn)一步了解,環(huán)狀RNA在臨床應(yīng)用前景會(huì)更加廣泛。

    [參考文獻(xiàn)]

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