長鏈非編碼RNA在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

黃佳欣 邵婷如 陳躍川 呂曉智

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcino?ma，OSCC）是常見的惡性腫瘤，不僅惡性程度高、易發(fā)生局部侵襲及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還影響顏面形態(tài)和咀嚼、發(fā)音等功能，導(dǎo)致患者生存率和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。近年來，長鏈非編碼RNA（long non?coding RNA，lncRNA）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面的研究受到廣泛關(guān)注，一些lncRNA在疾病的早期診斷、治療和預(yù)后判斷方面已發(fā)揮了重要的作用［1］。為給OSCC的基因診斷和治療提供新的研究思路，本文將結(jié)合國內(nèi)外最新報(bào)道對lncRNA在OSCC中的表達(dá)情況及調(diào)控機(jī)制作一綜述。

1 lncRNA的概述

lncRNA是一類位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)、長度大于200個(gè)核苷酸且不具有可讀框的轉(zhuǎn)錄本。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可在表觀遺傳學(xué)水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)層面上，通過介導(dǎo)染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、X染色體失活、基因組印跡、轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、降解和轉(zhuǎn)運(yùn)等多種途徑調(diào)控基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞分化、生長、新陳代謝過程及疾病的發(fā)生發(fā)展［1］。

目前已知lncRNA有調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、參與基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和參與調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯及翻譯后修飾等功能［2］。此外，lncRNA還廣泛與DNA損傷修復(fù)，細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞凋亡等生理或病理過程凋控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 lncRNA與OSCC

近年研究發(fā)現(xiàn)多種lncRNAs在OSCC組織中異常表達(dá)，這些lncRNAs在OSCC的發(fā)生發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用，其表達(dá)水平的變化影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并與患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為OSCC早期診斷和治療的靶標(biāo)［3］。

2.1 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）

2.1.1 HOTAIR在OSCC中的表達(dá)及意義

HOX基因是生物體中一類專門調(diào)控生物形體的基因，在胚胎發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。根據(jù)序列的相似性和在染色體上的位置可分為HOXA（7號染色體）、HOXB（17號染色體）、HOXC（12號染色體）和HOXD（2號染色體）4簇。Rinn等人［4］利用高分辨率芯片技術(shù)鑒定分析了HOX基因簇轉(zhuǎn)錄而來的數(shù)百條非編碼RNA，并在位于12號染色體的HOXC基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了HOTAIR。研究發(fā)現(xiàn)［5］，相比正常組織，OSCC組織及其轉(zhuǎn)移組織樣本中HOTAIR表達(dá)上調(diào)，其上調(diào)程度與腫瘤分期及組織分化程度密切相關(guān)——腫瘤分期越差和組織分化程度越低，則HOTAIR表達(dá)上調(diào)越高。同時(shí)HOTAIR在OSCC中表達(dá)上調(diào)預(yù)示著更差的預(yù)后，高表達(dá)者的5年生存率較低表達(dá)者低40%左右；在OSCC細(xì)胞系中抑制HOTAIR表達(dá)，能減少腫瘤細(xì)胞的增殖克隆和侵襲遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，盡管在OSCC患者的循環(huán)血液中，HOTAIR的表達(dá)水平與正常人無明顯差異［6］，但在其唾液，尤其是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者唾液中可檢測到HOTAIR表達(dá)。這些研究表明，HOTAIR可能是OSCC的潛在標(biāo)志物，對OSCC患者進(jìn)行唾液lncRNA檢測可能成為一種早期且快速的無創(chuàng)診斷工具。

2.1.2 HOTAIR在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

在腫瘤細(xì)胞中HOTAIR可與哺乳動物多疏抑制復(fù)合體2（polycomb repressive complex2，PRC2）共同作用使組蛋白H3第27位賴氨酸（histone H3 lysine k27，H3K27）三甲基化［7］，導(dǎo)致目的基因表達(dá)下調(diào)，從而調(diào)控WNT同源基因/β連環(huán)蛋白（Wnt/β?catenin）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI?3K）等信號通路，并可與miRNA相互作用逃避生長抑制、抵抗細(xì)胞凋亡等而影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移［8］。①HOTAIR在惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)PRC2復(fù)合物的重定位，增加了H3K27甲基化程度，從而使Wnt/β?catenin信號通路的一個(gè)關(guān)鍵抑制因子——WIF?1基因沉默［9］，導(dǎo)致 Wnt通路激活，破壞胞質(zhì)中β?catenin APC/Axin1降解復(fù)合物，細(xì)胞核內(nèi)β?catenin增多從而誘導(dǎo)腫瘤血管的形成、促進(jìn)侵襲與遷移及逃避了生長抑制。②HOTAIR可抑制人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chro?mosome 10，PTEN）的表達(dá)從而激活 Akt通路［10］。Akt通路的活化，一方面可通過上調(diào)下游的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase?9，MMP?9）而下調(diào)Bcl?2 相關(guān) X 蛋白（Bcl?2 Associated X Protein，BAX），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移并減少其凋亡；另一方面也可影響腫瘤的惡性表型，從而使腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡受影響。③激活A(yù)kt通路而使Akt蛋白活化后，p53蛋白的活性受到抑制，Bcl?2表達(dá)上調(diào)而Bax表達(dá)下調(diào)，從而減少腫瘤細(xì)胞凋亡［11］；HOTAIR也可通過Akt及p53，上調(diào)促血管生成因子的同時(shí)下調(diào)抗血管生成因子，從而促進(jìn)腫瘤血管生成［12］。此外，活化的 Akt蛋白還可下調(diào) p21［13］，從而活化一系列Cyclin?CDK復(fù)合物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長增殖。④HOTAIR作為miRNA海綿，與miR?331?3p或miR?124結(jié)合［8］，上調(diào)人表皮生長因子受體?2（human epidermal growth factor receptor?2，HER2）等基因表達(dá)，使Akt信號通路活化而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。HOTAIR也可與miR?130a結(jié)合并使其下調(diào)，從而抑制抑癌基因PTEN等的表達(dá)，使Akt信號通路活化而影響腫瘤的惡性表型［14］。⑤HO?TAIR通過減少EZH2（enhancer of zeste homolog 2）和H3K27me3與E?cadherin啟動子的結(jié)合，從而抑制E?cadherin的表達(dá)。通過這種機(jī)制，下調(diào)HOTAIR能促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化轉(zhuǎn)變（epithelial?mesenchymal transition，EMT）［15］。以上研究證實(shí)，HOTAIR在OSCC中表達(dá)上調(diào)，而上調(diào)HOTAIR可通過多種機(jī)制促進(jìn)OSCC的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 尿路上皮癌抗原1（urothelial carcinoma anti?gen 1，UCA1）

2.2.1 UCA1在OSCC中的表達(dá)及意義

Fang等人［16］通過檢測 94對舌鱗癌（tongue squamous cell carcinoma，TSCC）患者癌組織和癌旁正常組織中UCA1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中UCA1的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織。與沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TSCC患者相比，UCA1在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TSCC患者的腫瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，且在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中UCA1表達(dá)水平比在原發(fā)舌癌組織中更高。此外，在體外實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)增加UCA1的表達(dá)可促進(jìn)TSCC細(xì)胞發(fā)生遷移，但對細(xì)胞的增殖幾乎沒有產(chǎn)生影響，由此表明，UCA1主要作用可能是促進(jìn)TSCC的轉(zhuǎn)移，但其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 UCA1在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

UCA1在TSCC中可能通過以下機(jī)制進(jìn)行調(diào)控：①通過PI3K/Akt通路調(diào)控環(huán)磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的活性和表達(dá)水平，進(jìn)而影響細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長增殖［17］。②有抗細(xì)胞凋亡功能的轉(zhuǎn)錄因子Est2可直接結(jié)合到UCA1啟動子區(qū)，從而激發(fā)其活性、調(diào)節(jié)其表達(dá)水平，使UCA1參與Akt信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞凋亡［18］。③可通過 mTOR?STAT3/microRNA143?HK2 級聯(lián)放大途徑，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的糖代謝過程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的糖酵解作用［19］。④CAPERα/TBX3抑制復(fù)合物可抑制細(xì)胞衰老而UCA1是其直接作用對象，它們構(gòu)成了協(xié)同增強(qiáng)的機(jī)制從而調(diào)控CD?KN2A?p16INK轉(zhuǎn)錄、維持mRNA的穩(wěn)定性，使細(xì)胞衰老受抑制，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展［20］。以上研究提示，UCA1以非常復(fù)雜的機(jī)制參與了TSCC的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

2.3 FOXC1啟動子上游轉(zhuǎn)錄體（FOXC1 promoter upstream transcript，F(xiàn)OXCUT）

2.3.1 FOXCUT在OSCC中的表達(dá)及意義

大量報(bào)道已證實(shí)叉頭框基因C1（Forkhead box C1，F(xiàn)OXC1）通過影響細(xì)胞周期、上皮間質(zhì)化及細(xì)胞遷移等方式參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程并可作為惡性腫瘤組織的分子標(biāo)志物［21］。但FOXC1作為轉(zhuǎn)錄因子通常不能獨(dú)立發(fā)揮功能，而是通過與靶基因的啟動子或其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用方可激活轉(zhuǎn)錄。Kong等人［22］在GenBank中進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在FOXC1基因啟動子的上游有l(wèi)ncRNA FOXCUT，并采用實(shí)時(shí)定量 PCR（quantitative real?time PCR，qPCR）技術(shù)分析其在OSCC中的功能。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OXCUT在OSCC組織內(nèi)呈高表達(dá)并與FOXC1的表達(dá)呈正相關(guān)；FOXCUT表達(dá)下調(diào)后抑制Tca8113和SCC?9細(xì)胞的增殖和遷移侵襲能力。該研究結(jié)果表明，F(xiàn)OXCUT和FOXC1可能成為OSCC潛在的診斷標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。

2.3.2 FOXCUT在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

2008 年 Wang 等［23］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白 D1（cy?clin D1，CCND1）啟動子上游的lncRNA過度招募RNA 結(jié)合蛋白（translocated in liposarcoma，TLS），導(dǎo)致蛋白乙酞轉(zhuǎn)移酶（CREB?binding protein，CBP）和P300的活性受抑制，從而沉默了CCND1的轉(zhuǎn)錄。結(jié)果表明了lncRNA調(diào)控鄰近編碼蛋白基因的表達(dá)可能取決于其與靶標(biāo)的物理位置，這是最早關(guān)于lncRNA與mRNA相互作用的報(bào)道。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXCUT距離FOXC1啟動子小于10 kb且與其同方向轉(zhuǎn)錄，同時(shí)目前的研究表明lncRNA生物學(xué)功能廣泛，提示FOXCUT在OSCC中的進(jìn)程可能類似轉(zhuǎn)錄因子FOXC1或與之相互作用而參與OSCC 的進(jìn)程［22］。

2.4 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（metastasis?associ?ated lungadenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

2.4.1 MALAT1在OSCC中的表達(dá)及意義

Liu等人［24］通過實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄 PCR 技術(shù)（real?time reverse transcription PCR，RT?qPCR）在 OSCC及正?？谇火つそM織和細(xì)胞中檢測MALAT1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MALAT1在OSCC組織中的表達(dá)水平顯著高于正常組織，而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)MALAT1可抑制OSCC細(xì)胞的增殖與遷移。以上結(jié)果表明，MALAT1在OSCC發(fā)生發(fā)展方面發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。

2.4.2 MALAT1在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

EMT是指細(xì)胞上皮表型在特定的生理及病理情況下向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，其參與調(diào)控OSCC原發(fā)浸潤和繼發(fā)轉(zhuǎn)移的生理過程［25］。Liu 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在采用劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞遷移和侵襲能力中，下調(diào)MALAT1的表達(dá)水平后抑制了OSCC細(xì)胞的遷移、侵襲能力，穿過Transwell小室的細(xì)胞數(shù)量較前顯著減少，劃痕愈合減慢，從而證明了MALAT1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在蛋白質(zhì)印跡法檢測細(xì)胞EMT相關(guān)蛋白表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，敲低MALAT1在OSCC中的表達(dá)后，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞EMT相關(guān)蛋白E?cadherin的表達(dá)，而顯著抑制了N?cadherin、MMP?2和 MMP?9 的表達(dá)。在免疫熒光法檢測細(xì)胞相關(guān)蛋白（E?cad?herin、N?cadherin）水平變化的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)MALAT1的表達(dá)水平后，OSCC細(xì)胞中E?cadherin的熒光強(qiáng)度增大而N?cadherin的熒光強(qiáng)度明顯減弱，以上結(jié)果表明MALAT1可能通過誘導(dǎo)EMT過程從而促進(jìn)OSCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，在最新的研究中也證實(shí)了MALAT1可誘導(dǎo)TSCC細(xì)胞EMT，并通過Wnt/β?catenin通路抑制TSCC細(xì)胞凋亡，促進(jìn)TSCC的發(fā)生發(fā)展［26］。

2.5 母系表達(dá)基因3（materally expressed gene 3，MEG3）

2.5.1 MEG?3在OSCC中的表達(dá)及意義

Jia等人［27］研究表明，MEG?3在TSCC組織中的表達(dá)明顯下調(diào)，并且過表達(dá)的MEG?3能夠抑制TSCC細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也證實(shí)了MEG3的低表達(dá)是TSCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究表明，MEG?3在TSCC的發(fā)生中起重要的抗腫瘤作用，可作為判斷TSCC患者預(yù)后的獨(dú)立生物標(biāo)志物。

2.5.2 MEG?3在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，miR?26a可通過降低TSCC中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 3B（DNA methyltransferase 3B，DN?MT3B）的表達(dá)水平而增加MEG?3的表達(dá)［27］。DN?MT3B的表達(dá)與miR?26a和MEG?3的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。高表達(dá)的miR?26a或MEG?3抑制TSCC細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。表明TSCC發(fā)病可能存在的機(jī)制是miR?26a的沉默促進(jìn)了DNMT3的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致MEG?3表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)TSCC的發(fā)生發(fā)展。

2.6 肌動蛋白纖維相關(guān)蛋白1?反義RNA1（ActinFila?mentAssociatedProtein1?Antisense1，AFAP1?AS1）

2.6.1 AFAP1?AS1在OSCC中的表達(dá)及意義

付從等［28］通過RT?qPCR法檢測75例OSCC組織及其配對癌旁正常組織中AFAP1?AS1的表達(dá)情況，結(jié)果顯示AFAP1?AS1在OSCC組織中的相對表達(dá)水平是癌旁組織的5.16倍，且其表達(dá)與臨床分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明了AFAP1?AS1在OSCC中的表達(dá)上調(diào)可能與OSCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.6.2 AFAP1?AS1在OSCC中的調(diào)控機(jī)制

關(guān)于AFAP1?AS1致癌作用的具體機(jī)制尚處于起步研究階段，最新研究發(fā)現(xiàn)，AFAP1?AS1可通過調(diào)節(jié)肌動蛋白纖維結(jié)構(gòu)完整性從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［29］，而肌動蛋白纖維結(jié)構(gòu)改變與OSCC細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)［30］。因此可推測，AFAP1?AS1高表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)改變可能是導(dǎo)致OSCC發(fā)生發(fā)展的重要原因。

3 總結(jié)與展望

lncRNA在OSCC的發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用，對其進(jìn)一步的研究一方面有助于闡明OSCC的癌變機(jī)制，為OSCC的預(yù)防和早期診斷提供幫助；同時(shí)也可作為監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及判斷疾病預(yù)后的分子靶標(biāo)，指導(dǎo)臨床治療。但目前對lncRNA在OSCC中的作用及機(jī)制的研究報(bào)導(dǎo)尚不多見，如何采用簡便、微創(chuàng)、甚至無創(chuàng)的方法檢測lncRNA在OSCC中的表達(dá)情況，并根據(jù)其表達(dá)水平準(zhǔn)確判斷OSCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，以及通過判斷OSCC預(yù)后情況而制定出合理化、個(gè)體化的治療方案是今后的研究方向。

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