射頻消融治療局部晚期胰腺癌的研究進展

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(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤,其病死率高,5年生存率低于8%[1]。據(jù)美國腫瘤學(xué)會統(tǒng)計,胰腺癌是美國癌癥死亡的第四大原因,預(yù)計至2030年,胰腺癌病死率有可能上升為癌癥死亡的第三大原因。2015年,我國新發(fā)胰腺癌9萬例,死亡8萬例,發(fā)病率逐年上升[2]。胰腺癌起病隱匿,早期診斷困難,確診時僅20%患者可行根治性切除術(shù)[3]。對于不可切除的局部晚期胰腺癌,首選以吉西他濱為基礎(chǔ)藥物的全身化療,中位生存期為9.2～11.7個月[4]。FOLFIRINOX方案的提出使得中位生存期延長至13個月,但是較高的不良反應(yīng)發(fā)生率使這一方案只能應(yīng)用于體力狀態(tài)良好的患者[5]。因此,局部晚期胰腺癌患者可選治療方案甚少,而射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)作為一種姑息性的輔助治療手段,因其局部療效好、創(chuàng)傷小以及使患者生活質(zhì)量改善明顯而備受關(guān)注。本文就RFA治療局部晚期胰腺癌的技術(shù)原理、解剖學(xué)依據(jù)、有效安全性及術(shù)后隨訪進行相關(guān)綜述。

RFA治療的技術(shù)原理通常情況下,RFA是在超聲或者CT引導(dǎo)下,經(jīng)皮穿刺、腹腔鏡或開腹途徑將射頻電極插入腫瘤組織中,通過裸露的電極針發(fā)出中高頻率的射頻波,使周圍組織內(nèi)的正負離子、水分及蛋白質(zhì)等極性分子高速振蕩、摩擦,轉(zhuǎn)化為熱能,從而使蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆的凝固變性、壞死。研究表明,細胞在40 ℃時仍可保持穩(wěn)態(tài),當(dāng)溫度升高到42 ℃～45 ℃,極易受外界刺激引起損傷,>46 ℃時細胞開始出現(xiàn)不可逆性損傷,具體的損傷機制可分為直接損傷與間接損傷。直接損傷包括熱消融改變細胞膜完整性、流動性及滲透性,導(dǎo)致線粒體、高爾基體功能及DNA、RNA合成障礙,并且釋放大量溶酶體酶破壞周圍組織,包括腫瘤細胞;間接損傷包括誘導(dǎo)細胞凋亡,血管損傷引起的缺血再灌注損傷等[6-7]。從宏觀上看,RFA是對腫瘤細胞進行了直接殺傷,但進一步研究發(fā)現(xiàn)腫瘤局部免疫也發(fā)生了相關(guān)的改變。RFA后釋放大量細胞免疫原[如RNA、DNA、熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)和尿酸高機動組蛋白B1(uric acid high mobility group protein,HMGB1)]激活一系列先天性免疫和獲得性免疫反應(yīng)。在60 ℃～100 ℃時細胞發(fā)生凝固性壞死,在鄰近射頻后凝固性壞死的區(qū)域,免疫細胞浸潤明顯,包括中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞、自然殺傷細胞、B細胞和T細胞。在隨后的動物模型及臨床樣本中也發(fā)現(xiàn)了治療后免疫細胞亞群的改變[6]。研究表明,RFA后HSP70表達增加在激活抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,腫瘤細胞大量表達的HSP有不同的功能,細胞內(nèi)的熱休克通過抑制細胞凋亡保護組織免受損傷,而分泌至細胞外的熱休克參與各種抗原免疫反應(yīng),促進腫瘤微環(huán)境中特異性抗原的表達,誘導(dǎo)特異性CD4+和CD8+T淋巴細胞分化為細胞毒性T細胞,從而增強機體抗腫瘤免疫,提高患者的無進展生存期[8]。這些都說明激活免疫反應(yīng)在RFA治療中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

胰腺癌RFA的解剖學(xué)依據(jù)胰腺本身血液供應(yīng)豐富,解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,目前公認的胰腺血供特點是:胰腺的動脈血供主要來自于肝動脈、脾動脈、腸系膜上動脈及胃十二指腸動脈[9];胰頭主要由胃十二指腸動脈的胰十二指腸上動脈和腸系膜上動脈的胰十二指腸下動脈共同吻合成的動脈弓供血,此外,還由源自肝、脾動脈、腹腔干及腸系膜上動脈的分支胰背動脈右支供血;胰體主要由胰背動脈左支(又稱為胰橫或者胰上動脈)及其分支和脾動脈發(fā)出的胰大動脈供血,胰尾部主要由分布至胰尾的胰大動脈以及少量的尾動脈供血[10]。胰腺癌組織內(nèi)部由大量纖維成分組成,血供較差,而胰腺自身血供相對豐富,與胰腺癌的明顯乏血供形成對比。這一方面有利于結(jié)合術(shù)前CT/MRI影像學(xué)表現(xiàn),術(shù)中在超聲或者CT引導(dǎo)下對局部胰腺腫瘤進行精準定位;另一方面對胰腺腫瘤組織RFA治療時局部熱量明顯升高,可進一步增強對胰腺局部腫瘤的殺傷作用,豐富的血供可以及時帶走RFA時的部分熱量,減少術(shù)中對正常胰腺組織以及病灶周圍管道結(jié)構(gòu)的熱損傷。

RFA治療胰腺癌的臨床前研究RFA用于臨床治療胰腺癌并獲得推廣前,進行了大量的動物試驗及臨床前研究。1999年,Goldberg等[11]首次報道在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下,對豬的胰腺組織以(285±120) mA電流RFA 6 min,術(shù)后隨訪CT、脂肪酶、淀粉酶及病理,證實RFA可以較為安全地應(yīng)用于局部晚期胰腺癌的姑息性治療。Kim等[12]應(yīng)用18G穿刺針在超聲內(nèi)鏡下對10只豬的胰尾部進行RFA治療,消融條件為50 W 5 min,消融范圍可達(23.0±6.9) mm,術(shù)后并未發(fā)現(xiàn)手術(shù)相關(guān)嚴重并發(fā)癥,術(shù)后7天病理發(fā)現(xiàn)球形消融區(qū)被周圍的纖維組織包繞,但此研究依舊存在局限性,研究者重點闡明RFA治療胰尾部的安全性以及有效性,卻未對胰頭部進行研究。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,Nagy Habib及其團隊研制出直徑為1F (約0.33 mm)的超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下使用的RFA器材,其精準度更高。有文獻報道在正常豬胰腺組織中的試驗表明,Habib RFA導(dǎo)管治療后,未出現(xiàn)嚴重的治療相關(guān)并發(fā)癥,僅有血淀粉酶和堿性磷酸酶的一過性增高,說明其在內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下治療胰腺頭部腫瘤是安全有效的[13]。Silviu等[14]為了證實Habib RFA導(dǎo)管的安全有效性,對10只正常豬的胰腺在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下,經(jīng)19G穿刺系統(tǒng)對正常豬的胰頭部進行連續(xù)的4次RFA,消融參數(shù)分別為5、10、15、20 W,120 s,消融直徑可達(2.65±0.50) cm。通過對正常豬術(shù)前及術(shù)后3天、7天的血液生化指標分析,僅有血液淀粉酶及谷酰轉(zhuǎn)肽酶在術(shù)后3天出現(xiàn)一過性升高,僅有1例出現(xiàn)輕微腹水,1例胃壁出現(xiàn)炎性水腫反應(yīng),其他并未見嚴重并發(fā)癥。

除了超聲內(nèi)鏡下RFA,部分研究者[15]在剖腹術(shù)中對豬正常胰腺進行RFA,作者采用22G穿刺系統(tǒng),參數(shù)設(shè)置為3、4、5、10、15、25 W,90 s。術(shù)后病理染色發(fā)現(xiàn):3、4和5 W時胰腺出現(xiàn)不均勻散在的凝固性壞死區(qū);而參數(shù)設(shè)置在10、15和25 W時可見到均勻一致的壞死區(qū)。進一步闡明了RFA治療參數(shù)選擇的重要性及有效性。

隨后,孫高峰等[16]在CT引導(dǎo)下使用直徑3 mm (15 G)多電極穿刺針對健康豬胰腺尾部進行RFA治療,在電極周圍形成一個確切的凝固性壞死灶,且并發(fā)癥發(fā)生率低。因而,提出CT引導(dǎo)下的RFA治療有望成為一種安全可靠的治療方法,值得進一步研究和應(yīng)用。在對RFA治療的安全性評估基礎(chǔ)上,Date等[17-18]在離體豬胰腺及其周圍組織上,采用不同的溫度及消融時長,并模擬門靜脈血流狀況,術(shù)后病理評估溫度、時間及血流對RFA的影響,結(jié)果表明以90 ℃ RFA 5 min時,病灶毀損完全且不影響周圍其他組織,而更高的溫度或可導(dǎo)致膽管和門靜脈損傷。新器械的不斷進步以及穿刺途徑及穿刺系統(tǒng)的改進使得RFA治療胰腺病變的安全性及有效性得以提高,為臨床應(yīng)用提供有力保障。

胰腺癌RFA治療的臨床研究目前,RFA治療局部晚期胰腺癌通常聯(lián)合應(yīng)用其他治療方式。早期Spiliotis等[19]通過前瞻性臨床對照研究比較RFA聯(lián)合姑息性手術(shù)與單純姑息性手術(shù)治療,全部RFA組患者的最長生存期達到33個月,相比較單純姑息性治療組最長生存期30個月明顯延長;且接受治療的Ⅲ期胰腺癌患者的最長生存時間可達38個月。RFA治療術(shù)后患者血清膽紅素、血清CA19-9和CA242的水平也均較對照組明顯下降,提示患者預(yù)后良好。Girelli等[20]對100例接受RFA治療的Ⅲ期胰腺癌患者進行1項前瞻性隨機對照研究,中位隨訪時間為12個月,55例患者死亡,19例患者疾病進展,22例患者無疾病進展。患者中位總生存期為20個月,中位疾病相關(guān)存活率(disease-specific survival,DSS)為23個月。Giardino等[21]也回顧性分析了107例RFA治療局部晚期胰腺癌的療效,隨訪至少18個月,所有患者中位總生存期為25.6個月,部分聯(lián)合RFA、放化療、動脈內(nèi)灌注3種治療方式的患者總生存期可以達到34個月。

Pai等[22]采用Habib新型消融導(dǎo)管超聲引導(dǎo)下治療的6例早期胰腺腫瘤患者中,2例完全緩解、3例部分緩解。而胰腺癌本身具有噬神經(jīng)生長的特點,加之其解剖位置位于腹膜后,靠近腹腔神經(jīng)節(jié),因此局部晚期胰腺癌患者疼痛非常明顯,研究表明,RFA治療后患者疼痛情況顯著改善,患者疼痛分數(shù)由5.50±1.81降至1.63±0.86,提示RFA能夠明顯緩解晚期疼痛,改善患者生存質(zhì)量[23]。

雖然RFA治療局部晚期胰腺癌的療效十分顯著,但在運用早期,術(shù)后胰瘺、門靜脈血栓形成、胃腸道出血和急性胰腺炎的發(fā)生率高達10%～37%,手術(shù)相關(guān)死亡率達0～19%[24]。國內(nèi)有研究顯示中心消融可能增加胰瘺出現(xiàn)的機率,而RFA治療導(dǎo)致的胰管高壓是引起胰瘺的原因之一。但可在射頻完畢后加熱針道、創(chuàng)面噴灑蛋白凝膠、胰腺周圍放置引流管、術(shù)后使用生長抑素等,以預(yù)防胰瘺的發(fā)生。

值得注意的是,即使發(fā)生胰漏,若主胰管通暢,RFA所致的胰瘺經(jīng)內(nèi)科保守治療多能在1個月內(nèi)控制[25-26]。也有研究報道RFA術(shù)后消化道、膽道出血率高達25%,多發(fā)生于胰頭癌患者,給予積極治療后,10周左右會逐漸好轉(zhuǎn)[27]。RFA一方面可由于不恰當(dāng)?shù)腞FA參數(shù)導(dǎo)致瘤體過熱,熱量傳導(dǎo)至血管,血管不能將射頻產(chǎn)生的多余熱量通過血流帶走,導(dǎo)致血管損傷;另一方面可由于消融過程中損傷了胰管,或是瘤體本身包繞著較大的胰管,腫瘤消融后胰管破裂,激活的胰液腐蝕周圍血管而出血,這些都是RFA引起術(shù)后出血的高危因素,但研究表明,RFA手術(shù)過程中經(jīng)胃管注入冷鹽水,調(diào)整合適的參數(shù)以及盡可能地遠離血管,可明顯減少射頻相關(guān)性出血等并發(fā)癥的發(fā)生[28]。RFA治療過程中難免會損傷部分正常的胰腺組織,導(dǎo)致發(fā)熱與術(shù)后一過性的血淀粉酶增高,但不會引起壞死性胰腺炎等嚴重并發(fā)癥[29]。Song等[30]在超聲內(nèi)鏡導(dǎo)引下,用18G射頻電極治療了6例局部晚期胰腺癌患者,除2例患者術(shù)后出現(xiàn)腹痛外,未發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)癥。Pai等[22]采用Habib新型消融導(dǎo)管治療的6例早期胰腺腫瘤患者中,術(shù)后僅2例患者出現(xiàn)自限性的輕度腹痛。我院(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)在CT引導(dǎo)下,用Habib RFA導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺,多點消融,治療局部晚期胰腺癌1例。與其他術(shù)式相比,Habib射頻消融導(dǎo)管直徑為0.33 mm (1F),可以經(jīng)21 G穿刺針在CT引導(dǎo)下到達消融靶區(qū),手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快,大大減少了患者的痛苦,并且該手術(shù)操作更為安全和精準。我們對該例患者采用消融術(shù)后聯(lián)合局部動脈灌注化療的治療方案,明顯提高了其預(yù)后及生存質(zhì)量。綜上所述,除了術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后給予患者及時有效的處理以外,其穿刺系統(tǒng)直徑由原來的15 G到21 G甚至22 G,此技術(shù)的改進是如今并發(fā)癥減少的關(guān)鍵。

考慮到RFA治療局部晚期胰腺癌潛在的并發(fā)癥以及局部治療的特點,影像學(xué)監(jiān)測治療反應(yīng)顯得尤為重要。各個中心的隨訪頻率各不相同,但在術(shù)后早期均采取較短的時間間隔。我院一般術(shù)后1、3、6、12個月,以后每半年復(fù)查1次增強CT或者MRI。在術(shù)后早期的影像學(xué)圖像上,RFA治療有效的特征表現(xiàn)為手術(shù)區(qū)域不強化,伴或不伴有邊緣強化。這種邊緣強化一般是圍繞著消融區(qū)域光滑、勻稱的強化,無結(jié)節(jié)[31]。但是,需要注意的是,應(yīng)仔細鑒別這種強化是正常的胰腺組織還是殘存的腫瘤組織。RFA位點的腫瘤復(fù)發(fā)主要的影像學(xué)表現(xiàn)為消融區(qū)域內(nèi)或者周邊的局部強化病灶,或消融區(qū)域直徑增寬[32]。分子影像學(xué)近年來發(fā)展迅速,PET/CT因其可全身顯像、功能顯像,在腫瘤患者的術(shù)后隨訪中發(fā)揮其不可替代的作用,對于局部晚期胰腺癌患者,血清標志物CA199是胰腺癌術(shù)后隨訪最常用的指標。但是,臨床上引起CA199升高的因素還有許多,例如膽管梗阻或膽管炎等,會誤導(dǎo)醫(yī)師對局部晚期胰腺癌RFA術(shù)后進展情況的判斷[33]。因此,對于RFA術(shù)后的隨訪“金標準”依舊是增強CT或者MRI。PET/CT同樣是“金標準”之一,尤其是CT或MRI仍不明確的患者。但也有文獻報道,隨訪過程中增強MRI敏感性要明顯高于增強CT[34]。隨著精準醫(yī)療的提出,加速了分子醫(yī)學(xué)時代的到來,胰腺癌基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究更加深入,包括基因、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和蛋白組學(xué)及代謝等的改變,為胰腺癌臨床診斷及治療提供了更多的思路和方法。

與其他姑息治療方法比較因胰腺癌手術(shù)切率低,臨床上除RFA以外,用于治療局部晚期胰腺癌的姑息性療法甚多。Cool-tip RFA,其獨特之處在于電極內(nèi)部有循環(huán)冷卻水,可冷卻臨近裸露電極的組織,防止組織炭化。因此,其可靠近大血管、膽囊壁或腹壁布針,相應(yīng)地減少布針次數(shù)及提高消融的療效,但是其穿刺系統(tǒng)較粗(17 G),容易損傷周圍軟組織。Wu等[26]提示Cool-tip的術(shù)后風(fēng)險很高,術(shù)后手術(shù)相關(guān)死亡率可高達25%,且術(shù)后胰漏發(fā)生率為18.8%。與熱消融原理不同的冷凍消融,其利用可急速制冷的氫氦針穿入腫瘤中心,在幾秒鐘內(nèi)將腫瘤的溫度降至-170 ℃,使之形成冰球,然后再借助氦氣在針尖上急速制造熱效應(yīng),快速將冰球解凍并升溫至50 ℃以上,冷凍時癌細胞內(nèi)已經(jīng)形成冰晶,快速解凍及升溫使冰晶爆裂,從而達到完全摧毀癌細胞的目的。相比RFA治療胰腺癌,其在治療后同樣可保存抗原,激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應(yīng),治療費用相對較低。有文獻報道[35],冷凍消融治療局部晚期胰腺癌患者的中位總體生存期僅為7個月。但是,Li等[36]通過回顧性分析142位不可切除的胰腺癌患者,其中68位接受冷凍消融聯(lián)合姑息性手術(shù)治療,其余患者只進行姑息性手術(shù)治療,平均隨訪時間分別為30.4個月與 28.5個月,中位生存期分別為350天與257 天,相比上文提及的RFA治療局部晚期胰腺癌的生存期并未見明顯延長,且本文中冷凍消融術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高,可達30%。不可逆性電穿孔(irreversible electroporation,IRE)不屬于熱消融的范疇,它通過短時高頻交流電來誘導(dǎo)細胞死亡,引起消融區(qū)內(nèi)細胞膜的選擇性損傷,幾乎不會對血管(如腸系膜上、下靜脈等)、膽管、胰管等骨架結(jié)構(gòu)造成破壞,可很好地保護周圍組織結(jié)構(gòu)。其消融過程中產(chǎn)熱極少,不存在熱沉降現(xiàn)象(熱池效應(yīng)),與RFA治療相比,提高了療效,可見其存在巨大的潛能。但是IRE產(chǎn)生高頻電流,膽道內(nèi)支架患者不可進行IRE治療,以防止支架因高頻電流而產(chǎn)熱造成損害。同時對于一些合并心臟病的胰腺癌患者的治療也存在局限性[37]。文獻報道,經(jīng)皮不可逆電穿孔治療局部晚期胰腺癌的并發(fā)癥發(fā)生率為29%[38]。Martin等[39]通過對200例晚期胰腺癌患者進行IRE治療,總體不良反應(yīng)發(fā)生率高達37%,治療相關(guān)死亡率為2%。就目前而言,局部晚期胰腺癌患者采取姑息性治療方法的選擇,仍然缺乏大樣本臨床前瞻性的隨機對照試驗來比較其治療的臨床獲益率。

展望隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,介入治療技術(shù)及器械的不斷完善與改進,腫瘤微創(chuàng)治療的應(yīng)用已經(jīng)越來越普遍。RFA作為姑息性療法的一種,治療局部晚期胰腺癌雖不能起到根治效果,但卻具有以下臨床優(yōu)勢:(1)通過腫瘤局部壞死,減輕腫瘤負荷,可為根治性手術(shù)爭取合理的治療時間窗,能真正延長患者生存期;(2)具有一定鎮(zhèn)痛效果,減少患者鎮(zhèn)痛藥物的使用量;(3)改變腫瘤局部免疫微環(huán)境,激活機體抗腫瘤免疫。越來越多的研究證實,RFA具有輔助免疫治療的潛力,以及誘導(dǎo)細胞表型變化,在癌細胞之間產(chǎn)生納米通道,這都為RFA同步免疫或納米載體藥物治療提供了新的思路?；谝陨戏治?RFA對無遠處轉(zhuǎn)移的局部晚期胰腺癌患者的治療效果是值得肯定的,但不可避免的是各種單一治療胰腺癌的方法均存在缺點,盡管RFA的治療范圍有限,但是我們對較大病灶可以采取多點消融,盡可能地減少腫瘤負荷。但是,實際操作中為了避免損傷周圍重要的組織器官,研究者傾向于只針對腫瘤的核心區(qū)域進行RFA治療,達到減瘤或減輕疼痛進而提高患者生活質(zhì)量的目的,術(shù)后殘存腫瘤細胞的處理依然是當(dāng)今科學(xué)研究者亟待解決的問題。RFA聯(lián)合放療、化療、動脈內(nèi)灌注化療以及免疫治療,治療局部晚期胰腺癌會不會取得更好的臨床效果,仍需多中心、大樣本的試驗來驗證。隨著精準醫(yī)學(xué)時代的到來,針對胰腺癌的分子靶向藥物的研發(fā)已然成為現(xiàn)代醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點,RFA與分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用是否會帶來更好的結(jié)果。相信在不久的將來,RFA技術(shù)將會成為惡性腫瘤治療的又一個強有力的武器。

[1] SIEGEL RL,MILLER KD,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CACancerJClin,2016,66(1):7-30.

[2] CHEN W,ZHENG R,BAADE PD,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.

[3] HIDALGO M.Pancreatic cancer[J].NEnglJMed,2010,362(17):1605-1617.

[4] POPLIN E,FENG Y,BERLIN J,etal.Phase III,randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma e6201:a trial of the eastern cooperative oncology group[J].JClinOncol,2009,27(23):3778-3785.

[5] CONROY T,DESSEIGNE F,YCHOU M,etal.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J].NEnglJMed,2011,364(19):1817-1825.

[6] Chu KF,Dupuy DE.Thermal ablation of tumours:biological mechanisms and advances in therapy[J].NatRevCancer,2014,14(3):199-208.

[7] BARAUSKAS R,GULBINAS A,BARAUSKAS G.Investigation of radiofrequency ablation process in liver tissue by finite element modeling and experiment[J].Medicina,2007,43(4):310-325.

[8] DUAN XH,LI TF,ZHOU GF,etal.Transcatheter arterial embolization combined with radiofrequency ablation activates CD8(+) T-cell infiltration surrounding residual tumors in the rabbit VX2 liver tumors[J].OncoTargetsTher,2016,9:2835-2844.

[9] BERTELLI E,DI GREGORIO F,MOSCA S,etal.The arterial blood supply of the pancreas:a review.V.The dorsal pancreatic artery.An anatomic review and a radiologic study[J].SurgRadiolAnat,1998,20(6):445-452.

[10] MOSCA S,DI GREGORIO F,REGOLI M,etal.The superior horizontal pancreatic artery of Popova:a review and an anatomoradiological study of an important morphological variant of the pancreatica magna artery[J].SurgRadiolAnat,2014,36(10):1043-1049.

[11] GOLDBERG SN,MALLERY S,GAZELLE GS,etal.EUS-guided radiofrequency ablation in the pancreas:results in a porcine model[J].GastrointestEndosc,1999,50(3):392-401.

[12] KIM HJ,SEO D,HASSANUDDIN A,etal.EUS-guided radiofrequency ablation of the porcine pancreas[J].GastrointestinalEndoscopy,2012,76(5):1039-1043.

[13] GAIDHANE M,SMITH I,ELLEN K,etal.Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation (eus-rfa) of the pancreas in a porcine model[J].GastroenterolResPract,2012,2012:1-6.

[14] SILVIU U,DANIEL P,CLAUDIU M,etal.Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation of the pancreas:An experimental study with pathological correlation[J].EndoscopicUltrasound,2015,4(4):330.

[15] YOON WJ,DAGLILAR ES,KAMIONEK M,etal.Evaluation of radiofrequency ablation using a 1-Fr wire electrode in porcine pancreas,liver,gallbladder,spleen,kidney,stomach,and lymph nodes:A pilot study[J].DigestiveEndoscopy,2016,28(4):465-468.

[16] 孫高峰,葉風(fēng)平,田建明,等.CT引導(dǎo)下射頻消融對豬正常胰腺影響的實驗研究[J].介入放射學(xué)雜志,2009,18(5):373-376.

[17] DATE RS,MCMAHON RF,SIRIWARDENA AK.Radiofrequency ablation of the pancreas.I:Definition of optimal thermal kinetic parameters and the effect of simulated portal venous circulation in anex-vivoporcine model[J].JOP,2005,6(6):581-587.

[18] DATE RS,BIGGINS J,PATERSON I,etal.Development and validation of an experimental model for the assessment of radiofrequency ablation of pancreatic parenchyma[J].Pancreas,2005,30(3):266-271.

[19] SPILIOTIS JD,DATSIS AC,MICHALOPOULOS NV,etal.Radiofrequency ablation combined with palliative surgery may prolong survival of patients with advanced cancer of the pancreas[J].Langenbeck’sArchSurg,2007,392(1):55-60.

[20] GIRELLI R,FRIGERIO I,GIARDINO A,etal.Results of 100 pancreatic radiofrequency ablations in the context of a multimodal strategy for stage III ductal adenocarcinoma[J].Langenbeck’sArchSurg,2013,398(1):63-69.

[21] GIARDINO A,GIRELLI R,FRIGERIO I,etal.Triple approach strategy for patients with locally advanced pancreatic carcinoma[J].HPB(oxford),2013,15(8):623-627.

[22] PAI M.Endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation,for pancreatic cystic neoplasms and neuroendocrine tumors[J].WorldJGastrointestSurg,2015,7(4):52-59.

[23] 欒興龍,郭祥峰.最佳支持治療晚期胰腺癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2015,30(10):1487-1489.

[24] FEGRACHI S,BESSELINK MG,VAN SANTVOORT HC,etal.Radiofrequency ablation for unresectable locally advanced pancreatic cancer:a systematic review[J].HPB(oxford),2014,16(2):119-123.

[25] SPILIOTIS JD,DATSIS AC,MICHALOPOULOS NV,etal.High operative risk of cool-tip radiofrequency ablation for unresectable pancreatic head cancer[J].JSurgOncol,2007,96(1):89-90.

[26] WU Y,TANG Z,FANG H,etal.High operative risk of cool-tip radiofrequency ablation for unresectable pancreatic head cancer[J].JSurgOncol,2006,94(5):392-395.

[27] WEIGT J,KANDULSKI A,MALFERTHEINER P.Endoscopic intraductal radiofrequency ablation of remnant intrapapillary mucinous neoplasm with acute hemorrhage after incomplete surgical resection[J].Endoscopy,2014,46(Suppl 1):E489.

[28] KONTOS M,DRAKOS E,PAPALOIS A,etal.Solid organ cool-tip radiofrequency ablation:an experimental study with clinicopathological correlations[J].InVivo,2016,30(1):41-45.

[29] QUESADA R,BURDIO F,IGLESIAS M,etal.Radiofrequency pancreatic ablation and section of the main pancreatic duct does not lead to necrotizing pancreatitis[J].Pancreas,2014,43(6):931-937.

[30] SONG TJ,SEO DW,LAKHTAKIA S,etal.Initial experience of EUS-guided radiofrequency ablation of unresectable pancreatic cancer[J].GastrointestEndosc,2016,83(2):440-443.

[31] CROCETTI L,DE BAERE T,LENCIONI R.Quality improvement guidelines for radiofrequency ablation of liver tumours[J].CardiovascInterventRadiol,2010,33(1):11-17.

[32] KELE PG,DE JONG KP,VAN DER JAGT EJ.Increase in volume of ablation zones during follow-up is highly suggestive of ablation site recurrence in colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation[J].JVascIntervRadiol,2012,23(4):537-544.

[33] LIN C,WU WC,ZHAO GC,etal.ITRAQ-based quantitative proteomics reveals apolipoprotein A-I and transferrin as potential serum markers in CA19-9 negative pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Medicine(Baltimore),2016,95(31):e4527.

[34] GRANATA V,PETRILLO M,FUSCO R,etal.Surveillance of HCC patients after liver rfa:role of mri with hepatospecific contrast versus three-phase ct scan-experience of high volume oncologic institute[J].GastroenterolResPract,2013,2013:1-9.

[35] NIU L,CHEN J,HE L,etal.Combination treatment with comprehensive cryoablation and immunotherapy in metastatic pancreatic cancer[J].Pancreas,2013,42(7):1143-1149.

[36] LI J,CHEN X,YANG H,etal.Tumour cryoablation combined with palliative bypass surgery in the treatment of unresectable pancreatic cancer:a retrospective study of 142 patients[J].PostgradMedJ,2011,87(1024):89-95.

[37] DUNKI-JACOBS EM,PHILIPS P,MARTIN RN.Evaluation of resistance as a measure of successful tumor ablation during irreversible electroporation of the pancreas[J].JAmCollSurg,2014,218(2):179-187.

[38] SCHEFFER HJ,NIELSEN K,DE JONG MC,etal.Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting:a systematic review of safety and efficacy[J].JVascIntervRadiol,2014,25(7):997-1011.

[39] MARTIN RC 2ND,MCFARLAND K,ELLIS S,etal.Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer:potential improved overall survival[J].AnnSurgOncol,2013,20(Suppl 3):S443-S449.