自擬養(yǎng)陰通痹方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變療效及對MMPs、KL-6的影響

黃劍鋒,古繼紅，吳俊穎

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510403)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床常見風(fēng)濕免疫類疾病之一，具有病情遷延進展、關(guān)節(jié)侵襲性等特點，世界范圍內(nèi)該病總體發(fā)病率為0.01%～0.07%，如不及時控制，除累及關(guān)節(jié)外，還可能因病情進展，吸煙、藥物應(yīng)用及肺特殊組織結(jié)構(gòu)等影響，導(dǎo)致繼發(fā)肺間質(zhì)病變，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。目前西醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變多采用免疫抑制療法，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等，但總體病情控制效果仍較差，且長期應(yīng)用極易誘發(fā)嚴重毒副作用[3]。中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)病變歷史悠久，在減輕臨床癥狀體征和提高生活質(zhì)量方面有一定效果[4]。2013年2月—2016年2月筆者觀察了自擬養(yǎng)陰通痹方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變患者療效及對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)的影響，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變患者80例，均符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡40～75歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史>5年；排除入組前2個月應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，合并原發(fā)肺部器質(zhì)性疾病、其他結(jié)締組織疾病者，長期吸煙者，精神系統(tǒng)疾病者，藥物過敏者及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組40例，男18例，女22例；年齡42～74(58.48±7.63)歲；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程6～13(9.82±1.46)年。觀察組40例，男16例，女24例；年齡44～75(58.60±7.69)歲；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程6～14(9.75±1.42)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對照組給予環(huán)磷酰胺(廣州白云山光華制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020383，規(guī)格50 mg)口服，100 mg/次，每2天1次；潑尼松(太原市衛(wèi)星制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H14020444，規(guī)格5 mg)口服，30 mg/次，1次/d。觀察組則在對照組基礎(chǔ)上加用自擬養(yǎng)陰通痹方治療，組方：黨參30 g、黃芪30 g、熟地黃30 g、五味子20 g、紫菀20 g、當(dāng)歸20 g、墨旱蓮20 g、沙參15 g、丹參15 g，每天1劑，早晚分服。2組均以6個月為1個療程。

1.3觀察指標(biāo)依據(jù)《現(xiàn)代呼吸病治療學(xué)》[7]對干咳、氣短、進行性呼吸困難及Velcro音進行評分；采用彩色多普勒超聲進行胸部HRCT評分計算，分值0～15分，分值越高提示病情越嚴重；采用肺功能檢測儀測定肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力肺活(FEV1)及每分鐘最大通氣量(MVV)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP-1、MMP-9及KL-6水平；參考文獻[8]標(biāo)準(zhǔn)評估臨床療效，其中呼吸道及全身癥狀明顯減輕、癥狀體征積分減分率>70%為顯效，呼吸道及全身癥狀有所減輕、癥狀體征積分減分率為40%～70%為有效，未達上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。顯效+有效為總有效。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法選擇SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料采用2檢驗，以百分比(%)表示；檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后癥狀體征評分比較2組治療后干咳、氣短、進行性呼吸困難及Velcro音評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后胸部HRCT評分比較2組治療后胸部HRCT評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后胸部HRCT評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后癥狀體征評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2　2組治療前后胸部HRCT評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較2組治療后TLC、FVC、FEV1%及MVV均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后實驗室指標(biāo)水平比較2組治療后MMP-1、MMP-9及KL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4　2組治療前后實驗室指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較對照組顯效12例，有效16例，無效12例，總有效率為70.00%。觀察組顯效25例，有效12例，無效3例，總有效率為92.50%。觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

3　討　　論

作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要關(guān)節(jié)外并發(fā)癥之一，肺間質(zhì)病變可發(fā)生于疾病早期，且45%～55%患者無明顯肺部癥狀，極易誤診漏診；其中長期吸煙、高齡、病程>10年及類風(fēng)濕抗體陽性均是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)肺間質(zhì)病變獨立危險因素[9]。MMP-1屬于間質(zhì)膠原酶，其可直接與肺泡上皮細胞結(jié)合，促進多種纖維膠原分子分解，進而發(fā)揮抗纖維化作用[10]；MMP-9則具有分解彈性蛋白、連接蛋白及膠原蛋白等作用，在模型大鼠外周血中其水平顯著升高[11]；而KL-6是一類在Ⅱ型肺泡和支氣管上皮內(nèi)呈高表達黏蛋白樣糖蛋白，能夠加重肺泡細胞損傷，影響再生修復(fù)進程，具有強效促纖維化作用，其血清水平與疾病嚴重程度呈明顯正相關(guān)[12]。

西醫(yī)對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變主要通過抑制免疫劑進行治療；糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺是其中常用藥物方案，可在一定程度上延緩肺間質(zhì)病變進展，改善生活質(zhì)量，但持續(xù)服用易增加嚴重肺部感染發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致死亡[13]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變可歸于“肺痿”“肺痹”范疇，多屬虛實夾雜；風(fēng)、寒、濕及熱痹等實證蘊于體內(nèi)則正氣虧虛，久之則痰瘀互結(jié)，氣虛血虧；如外邪復(fù)侵病體，則發(fā)為五臟痹??；其中風(fēng)、寒及濕邪侵肺，傷肺氣，逆升降則為肺痹[14-15]；故中醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變當(dāng)以滋陰溫肺、活血通痹為主。本研究所用自擬養(yǎng)陰通痹方組方中黨參大補元氣，黃芪健脾益氣，熟地黃滋陰補腎，五味子養(yǎng)陰斂肺，紫菀溫肺化痰，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，墨旱蓮補腎益肝，沙參益肺潤燥，而丹參則通絡(luò)活血。諸藥合用可共奏滋腎陰、活血絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，墨旱蓮提取物能夠有效調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能，抑制炎癥反應(yīng)，拮抗纖維化和異常過氧化進程[16]；沙參中揮發(fā)油和香豆素成分可有效減輕咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，預(yù)防肺纖維化形成或進展[17]；而紫菀則具有下調(diào)模型大鼠氧自由基水平，減輕組織結(jié)構(gòu)氧化應(yīng)激損傷等作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后干咳評分、氣短評分、進行性呼吸困難評分、Velcro音評分、胸部HRCT評分、MMP-1、MMP-9及KL-6水平均顯著降低，TLC、FVC、FEV1%及MVV水平均顯著提高，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療總有效率顯著高于對照組。提示自擬養(yǎng)陰通痹方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變可有效減輕呼吸道癥狀體征，控制病情進展，提高肺部通氣功能，并有助于下調(diào)MMP-1、MMP-9及KL-6水平。

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