自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔對急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)炎性因子的影響

魏淑蓮，趙漢清，賈　評，鄧　昂

(1.河北北方學院附屬第二醫(yī)院，河北 宣化 075100；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029)

痛風是長期嘌呤代謝障礙、血尿酸(UA)增高導致組織損傷的一組疾病，而痛風性關(guān)節(jié)炎(GA)是因嘌呤代謝終產(chǎn)物在關(guān)節(jié)及其周圍組織沉積引起的急性炎癥反應，是原發(fā)性痛風最常見的首發(fā)癥狀[1]。有研究認為，痛風性關(guān)節(jié)炎是一種尿酸鹽結(jié)晶引起的炎性關(guān)節(jié)炎，而白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是導致其急性發(fā)作和慢性遷延的重要致炎因子[2-3]。依托考昔作為新一代解熱鎮(zhèn)痛藥，因其不良反應少、療效好而廣泛應用于痛風性關(guān)節(jié)炎的治療，但部分患者單純應用該藥治療效果不是十分理想[4]。本研究觀察了自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔對急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者疼痛、關(guān)節(jié)腫脹癥狀及相關(guān)炎性因子的影響，旨在尋找治療痛風性關(guān)節(jié)炎更為有效的方法，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2016年3月—2017年2月在北方學院附屬第二醫(yī)院診治的急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者78例為研究對象，均符合美國風濕病協(xié)會制定的痛風性關(guān)節(jié)炎診斷標準[5]；患者近1個月未用過任何治療痛風藥物，6個月內(nèi)未用過激素類藥物；患者及家屬知情并簽署書面同意書。剔除合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者，合并類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、急性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)炎晚期僵硬及畸形、喪失勞動者，妊娠及哺乳期婦女，對治療相關(guān)藥物過敏或有應用禁忌者。將患者隨機分為2組：觀察組39例，男27例，女12例；年齡35～67(47.3±6.4)歲；痛風性關(guān)節(jié)炎病程2～10(5.3±1.7)年；發(fā)病部位：第一跖趾關(guān)節(jié)25例，踝關(guān)節(jié)7例，膝關(guān)節(jié)4例，掌指關(guān)節(jié)3例。對照組39例，男28例，女11例；年齡35～68(46.8±5.9)歲；痛風性關(guān)節(jié)炎病程2～10(5.4±1.5)年；發(fā)病部位：第一跖趾關(guān)節(jié)24例，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)5例，掌指關(guān)節(jié)4例。2組年齡、性別、痛風性關(guān)節(jié)炎病程、發(fā)作部位比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法對照組給予依托考昔片(杭州默沙東制藥，國藥準字H20080510)口服，120 mg/次，1次/d。觀察組在對照組治療基礎上給予自擬化瘀定痛方口服，組方：防已10 g、赤芍15 g、黃柏10 g、川芎20 g、雞血藤30 g、薏苡仁20 g、白花蛇舌草15 g、元胡10 g、川楝子10 g、木瓜20 g、忍冬藤20 g、蒼術(shù)10 g、生地黃25 g、獨活10 g、牛膝15 g、土茯苓20 g，1劑/d，水煎分早晚溫服。2組均避免食用含嘌呤高的食物，禁飲酒，避免過度勞累、受寒、情緒激動等，飲水量每天大于2 000 mL，于治療2周后進行相關(guān)指標觀察。

1.3觀察指標①分別于治療前及治療2周后抽取2組患者清晨空腹外周靜脈血，離心提取血清，采用高效液相色譜法檢測血UA水平，魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR)，全自動血生化儀測定血肌酐(Cr)水平，ELISA法檢測IL-1β、IL-6、TNF-α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平。②分別于治療前及治療2周后評估2組患者疼痛和關(guān)節(jié)腫脹情況。疼痛采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)評定：無疼痛，可正常生活為0分；輕度疼痛，受影響較小為1～4分；中度疼痛，入睡困難為5～7分；重度疼痛、難以入睡為8～10分。腫脹評分：皮膚紋理較淺，關(guān)節(jié)疼痛不明顯為1分；皮膚紋理較明顯，關(guān)節(jié)疼痛明顯為2分；皮膚紋理嚴重，關(guān)節(jié)疼痛嚴重為3分。

1.4統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料以表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后UA、ESR、Cr水平比較2組治療前血UA、ESR、Cr水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后血UA、ESR、Cr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后血UA、ESR、Cr水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較2組治療前IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分比較2組治療前VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表1　2組治療前后血UA、ESR、Cr水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2　2組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3　2組治療前后VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

3　討　　論

現(xiàn)代研究認為，急性痛風性關(guān)節(jié)炎為患者體內(nèi)嘌呤最終代謝產(chǎn)物尿酸排泄或生成異常，導致尿酸鹽結(jié)晶體(MUS)沉積于關(guān)節(jié)及周圍組織，刺激組織發(fā)生炎性反應，誘導白細胞趨化聚集，導致滑膜內(nèi)皮細胞活化，吞噬MUS，產(chǎn)生免疫細胞因子并誘發(fā)免疫反應，從而引發(fā)急性炎癥發(fā)作[6]。MUS是引起急性痛風性關(guān)節(jié)炎的主要因素，其可刺激局部組織釋放大量IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥遞質(zhì)和致炎因子[7]。IL-1β為調(diào)節(jié)炎癥始動因素，可刺激粒細胞、巨噬細胞活化，刺激單核/巨噬細胞合成TNF-α、IL-6等炎癥因子，誘導軟骨細胞外基質(zhì)降解，導致關(guān)節(jié)功能障礙[8]；且IL-1β可趨化WBC達病變部位，引起關(guān)節(jié)炎癥反應，刺激吞噬細胞產(chǎn)生大量IL-1β，尤其在痛風急性期明顯升高，且與UA、ESR、WBC水平呈正相關(guān)性[9]。IL-6為多功能炎性細胞因子，是炎性遞質(zhì)網(wǎng)絡的關(guān)鍵成分，具有促進造血及免疫增強等功能，可增加滑膜炎性細胞浸潤[10]。TNF-α可激活中性粒細胞和淋巴細胞，增加血管內(nèi)皮細胞通透性，調(diào)節(jié)組織代謝活性，誘導細胞因子合成與釋放，是前炎癥網(wǎng)鏈中的一級細胞因子，在急性痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起重要作用[3]。COX-2為炎癥細胞合成炎癥遞質(zhì)-前列腺素的關(guān)鍵酶，參與復雜的炎癥反應過程，還可作為誘導酶被IL-1β、TNF-α等誘導因素誘導和PGE2合成，與MUS濃度呈正相關(guān)[11]。目前研究認為，痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等細胞因子密切相關(guān)，其中IL-1β、TNF-α作為炎癥的啟動因子，兩者間存在反饋機制，在急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病和病情發(fā)展過程中起關(guān)鍵性作用[12]。

依托考昔為高選擇性COX-2抑制劑，其通過抑制COX減少MUS對機體的刺激，減少前列腺素和血栓素的生成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，具有起效快、半衰期長、不良反應輕等優(yōu)點，已逐步取代秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等藥物[13]。王麗堅等[14]報道依托考昔可明顯改善急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者UA、IL-1β、TNF-α、血清肌酐等指標，效果明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉治療。

痛風性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“熱痹”“歷節(jié)病”“痹證”等范疇，“虛、濁、熱、瘀”是其關(guān)鍵病機，治宜清濁解毒、化瘀止痛、清熱利濕。倪洪崗等[15]研究發(fā)現(xiàn)自擬痛風消經(jīng)驗湯劑聯(lián)合秋水仙堿治療可明顯抑制急性痛風性關(guān)節(jié)炎炎癥反應過程，調(diào)控細胞因子IL-1β、TNF-α、COX-2水平更利于促進關(guān)節(jié)疼痛的緩解。本研究觀察組采用依托考昔聯(lián)合自擬化瘀定痛方治療，方中薏苡仁清熱除痹、健脾滲濕，薏苡仁提取物對黃嘌呤氧化酶具有明顯抑制作用[16]；黃柏清熱燥濕；蒼術(shù)燥濕行痰、寬中健脾；懷牛膝活血通經(jīng)、補益肝腎、強壯筋骨，牛膝總皂苷對尿酸鈉致血管內(nèi)皮細胞損傷有保護作用[17]；土茯苓除濕解毒、通利關(guān)節(jié)，可增強機體抗氧化能力，抑制黃嘌呤氧化酶活性，降低UA、Cr水平，有防治痛風、保護腎臟作用[18]；防已既能祛風除濕止痛，又能清熱；雞血藤、川芎通絡止痛；獨活祛風止痛，木瓜舒筋活絡、和胃化濕，二者均可抑制動物關(guān)節(jié)炎滑膜液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表達，改善滑膜病理損傷[19]。諸藥合用共奏活血化瘀、清熱解毒、利濕化濁、通絡止痛之功效。

本研究顯示，觀察組治療2周后血UA、Cr、ESR、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平及VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹評分均明顯低于治療前及對照組，提示自擬化瘀定痛方聯(lián)合依托考昔治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎更有利于促進關(guān)節(jié)疼痛緩解及功能恢復，可能與調(diào)控血UA、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平來抑制炎癥反應有關(guān)。

[參考文獻]

[1]梁慧英，瘳琳，何善智，等.中西醫(yī)結(jié)合分期治療慢性期痛風性關(guān)節(jié)炎30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2015，56(2)：136-139

[2]陳亮，楊曉凌.骨關(guān)節(jié)炎患者血清中炎性因子IL-1β、IL-6和COX-2的表達[J].中國臨床醫(yī)學，2016，23(1)：61-62

[3]梁翼，李敏，吳曉惠，等.IL-1β、IL-6、TNF-α與急性痛風性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2014，22(9)：14-16

[4]徐玲玲，李琳娜，薛耀明.依托考昔治療急性重度痛風性關(guān)節(jié)炎的療效及影響因素[J].醫(yī)學研究雜志，2015，44(2)：108-112

[5]美國風濕病學會.急性痛風關(guān)節(jié)炎分類標準[J].中華風濕病學雜志，1998，2(2)：120

[6]小柯渠，邱曉堂，黃妮.小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13(33)：129-132

[7]劉淑娟，丁煥發(fā)，徐曉辰，等.急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2016，14(16)：3-5

[8]丁煥發(fā)，王尚云，徐曉辰，等.急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者治療前后外周血單核細胞NLRP3炎性體mRNA表達及血清IL-1β水平的研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2016，13(20)：5-9

[9]茍靜，張文舉.全自動酶標儀檢測嚴重程度不同的急性痛風患者的IL-1β、TNF-α、COX-2動態(tài)變化情況與結(jié)果分析[J].中國醫(yī)學裝備，2016，13(2)：95-98

[10] 張劍勇，王輝，謝靜靜，等.痛風泰顆粒對急性痛風大鼠IL-1、IL-6及TNF-α含量的影響[J].新中醫(yī)，2016，48(12)：201-203

[11] 徐莎婷，榮譽，吳楊，等.當歸拈痛湯及其拆方對急性痛風性關(guān)節(jié)炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、COX-2的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2013，33(9)：44-47

[12] 羅徐，李芊.新癀片對急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者血清白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子α的影響研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25(24)：5531-5533

[13] 李善敬，陳玲，陳艷，等.環(huán)氧化酶-2抑制劑依托考昔治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性分析[J].吉林醫(yī)學，2016，37(10)：2447-2448

[14] 王麗堅，趙衛(wèi)佐，朱小春.依托考昔對痛風性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β、TNF-α的影響[J].中國生化藥物雜志，2016，36(12)：69-71

[15] 倪洪崗，楊娟，李莉.自擬痛風消經(jīng)驗湯劑對急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者血清UA、ESR、IL-1β、TNF-α、COX-2水平的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44(3)：525-528

[16] 于娟，王曉梅.薏苡仁和茯苓提取物對黃嘌呤氧化酶的抑制作用[J].中國藥物與臨床，2014，14(1)： 30-32

[17] 楊研華 ，尹蓮 ，朱曉勤，等.牛膝總皂苷的制備及其保護尿酸鈉致血管內(nèi)皮細胞損傷的作用[J].中醫(yī)藥信息，2010，27(2)： 15-18

[18] 孔鏡波.自擬清熱除痹湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎急性期的臨床療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8(16)：76-77；79

[19] 唐艷麗，謝映梅，王少慧，等.中藥組方羌活、獨活、防風及木瓜聯(lián)合甲氨蝶呤對佐劑性關(guān)節(jié)炎新西蘭白兔TNF-α、IL-1β、VEGF分子及mRNA的影響[J].免疫學雜志，2014，30(3)：235-239