淺談2018年諾貝爾自然科學(xué)獎與生物學(xué)研究的關(guān)系

黃 青

(中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院， 合肥 230031)

2018年10月1—3日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、物理學(xué)獎和化學(xué)獎依次連續(xù)揭曉，其中，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎由詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo)共享，獲獎理由是“免疫負調(diào)控癌癥療法的發(fā)現(xiàn)”(“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”)；物理學(xué)獎由亞瑟·阿什金(Arthur Ashkin)、杰哈·莫羅(Gérard Mourou)和唐娜·斯特里克蘭(Donna Strickland)獲得，表彰他們在“激光物理領(lǐng)域的突破性發(fā)明”(“for groundbreaking inventions in the field of laser physics”)；化學(xué)獎由弗朗西斯·阿諾德(Frances H. Arnold)、喬治·史密斯(George P. Smith)和格雷戈里·溫特爾爵士(Sir Gregory P. Winter)共享，獲獎理由是“酶的定向進化”(“the directed evolution of enzymes”)和“多肽和抗體的噬菌體展示”(“the phage display of peptides and antibodies”)技術(shù)的發(fā)明與成就[1]。

仔細分析，今年的自然科學(xué)諾獎竟然都與生物研究有關(guān)。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎自不必說，其研究核心正是動物免疫細胞與腫瘤之間的作用。本庶佑首先于1992年在T淋巴細胞上發(fā)現(xiàn)了PD-1[2]，艾利森首次用實驗證明阻斷CTLA-4猶如釋放T細胞的“剎車器”而對腫瘤實施有效進攻[3]。他們工作共同點和原創(chuàng)性在于提出負調(diào)控T細胞活化的免疫因子，這在當(dāng)時是一種概念性的突破，由此開啟了通過抑制負向免疫分子(CTLA-4和PD-1)治療腫瘤的新的途徑和方法。所以，2013年Science將癌癥免疫療法列為當(dāng)年年度的十大科學(xué)突破之首[4]。近年來，艾莉森與本庶佑各自制備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并與藥企合作開展對腫瘤患者的臨床治療試驗，尤其在某些轉(zhuǎn)移性晚期癌癥治療方面也取得了顯著的療效。其實，免疫系統(tǒng)與生命活動關(guān)系密切，而免疫學(xué)研究在生命科學(xué)中地位也愈顯重要，歷史上已有多個諾獎與此有關(guān)，例如：第一個生理學(xué)諾獎就頒給了貝林的血清療法(1901)；之后又有生理醫(yī)學(xué)諾獎頒給了免疫基礎(chǔ)理論(1908，1919)、免疫細胞的克隆選擇理論(1960)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細胞表面受體的遺傳結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)(1980)，單克隆抗體技術(shù)(1984)、抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳學(xué)原理(1987)、細胞介導(dǎo)的免疫防御特性的發(fā)現(xiàn)(1996)以及先天免疫激活機制闡明(2011)等[1]。

今年的諾貝爾物理獎頒給激光技術(shù)發(fā)明，其實也與生物相關(guān)，在某種程度上得益于這些激光技術(shù)為生物學(xué)研究和應(yīng)用提供了強有力的工具。諾獎頒給阿什金的表彰理由正是“光鑷及在生物中的應(yīng)用”(“for the optical tweezers and their application to biological systems”)。阿什金是光鑷的發(fā)明人，早在1970年就用雙束激光實現(xiàn)第一個光學(xué)陷阱捕獲并操縱微粒[5]。1986年，他和同事又用單束激光實現(xiàn)了光學(xué)陷阱，也就是現(xiàn)在所謂的“光鑷”[6]。起初阿什金只是提議用光來捕獲原子[7]，也正基于此，朱棣文等在實驗上實現(xiàn)用光冷卻和捕獲單個原子[8]，但是后來，他更大的興趣卻是光鑷的生物應(yīng)用。1987年，阿什金在這方面取得了實質(zhì)突破，首次用實驗展示了光鑷可用來操縱病毒、細菌和活的細胞[9-10]。后來，他又用光鑷操縱植物的細胞質(zhì)和細胞器，由此探索內(nèi)部細胞結(jié)構(gòu)和性質(zhì)[11]?，F(xiàn)在，這種光鑷技術(shù)已成為生物物理研究的常用工具，可以對微型生物體進行精確操作和測量。例如，科學(xué)家們用光鑷細胞內(nèi)運輸?shù)姆肿玉R達的運動，并用它提供的pN力研究生物分子馬達相互作用以及RNA分子功能等，觀察RNA和DNA分子運動，其分辨率甚至低于1 nm[12]?，F(xiàn)在，人們正在進一步發(fā)展和應(yīng)用光鑷技術(shù)，用它來研究動物活體內(nèi)細胞生長、遷移、細胞內(nèi)蛋白質(zhì)間相互作用等生物學(xué)過程。所以，光鑷技術(shù)對生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究以及臨床診斷都可發(fā)揮重要的作用。也許不久將來，正如阿什金所預(yù)測的那樣：“我認為生物學(xué)領(lǐng)域可能會因為用光鑷做出的偉大工作而獲得一次諾貝爾獎”(原話: "I think there may be a Nobel Prize awarded in biology for the great work being done with optical tweezers")[13]。

物理獎另一半獎金頒發(fā)給杰哈·莫羅和他的學(xué)生唐娜·斯特里克蘭，以表彰他們發(fā)明了一種產(chǎn)生高強度和超短脈沖的方法(for their method of generating high-intensity, ultra-short optical pulses)。在1970—1985年期間，超短光脈沖遇到了技術(shù)瓶頸而發(fā)展緩慢。直到1985年，在一次偶然的實驗嘗試中，Mourou和Strickland發(fā)明了這種 “啁啾脈沖放大”(“chirped pulse amplification”)的CPA技術(shù)[14]。所謂“啁啾”(chirp)指的是鳥的叫聲在不同時刻有不同的頻率，因為在放大光的過程中，光在不同時刻呈現(xiàn)出不同的頻率。通過CPA技術(shù)可以把脈沖展寬后再放大，然后再把能量放大后的激光脈沖再進行壓縮，這樣脈沖能量提高的同時也把脈寬壓縮更短?，F(xiàn)在的超快、高亮激光都應(yīng)用了CPA技術(shù)，并且已在前沿科學(xué)、醫(yī)學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。特別在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，以超短超強激光可派生出許多新的醫(yī)療技術(shù)，例如，可產(chǎn)生高能量質(zhì)子束、高強度X射線，用于疾病包括癌癥的早期診斷與治療等；目前超短脈沖已應(yīng)用于臨床近視眼矯正手術(shù)[15]。

今年的諾貝爾化學(xué)獎，從另一個角度看，實際上就是獎勵了兩種生物合成技術(shù)，一種是“酶的定向進化”技術(shù)，一種“多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)”，兩者都與生物直接有關(guān)。首先，技術(shù)應(yīng)用的載體就是生物。Frances H. Arnold在1993年首次完成了酶(催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì))的定向進化，其中酶定向進化技術(shù)的生物載體就是細菌(枯草桿菌subtilisin)[16]；George Smith在1985年發(fā)明的噬菌體展示技術(shù)，其生物載體就是病毒(噬菌體phage是一種侵襲細菌的病毒)[17]。兩種技術(shù)思想的共同點就是有目的地“指導(dǎo)”生物(細菌和病毒)來產(chǎn)生我們需要的蛋白質(zhì)(酶或抗體)。其次，發(fā)明技術(shù)的原理與生物學(xué)理論有關(guān)。所謂“定性進化”正是受自然進化理論的啟發(fā)，借鑒了生物自然進化論中的遺傳變異和自然選擇原則，而與自然進化論區(qū)別在于，這里變異和選擇的方法則是人為的和可控的。最后，這兩種技術(shù)發(fā)明獲得重視并最終得到諾獎青睞，其實也與人類健康密切相關(guān)。特別是諾獎獲得者Gregory Winter將噬菌體展示技術(shù)首先用于引導(dǎo)抗體的定向進化，從而生產(chǎn)出新的藥物，為癌癥、自身免疫系統(tǒng)疾病等帶來了新的療法[18]。

其實，諾貝爾化學(xué)獎多次授予與生物交叉領(lǐng)域的研究，例如聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)(1993)、 生物分子質(zhì)譜和核磁共振譜學(xué)(2002)、細胞膜離子通道(2003)、泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解(2004)、真核轉(zhuǎn)錄的分子機制(2006)、綠色熒光蛋白(GFP)發(fā)現(xiàn)和改造(2008)、核糖體結(jié)構(gòu)和功能研究(2009)、G蛋白偶聯(lián)受體研究(2012)、DNA修復(fù)機制發(fā)現(xiàn)(2015)等。從諾獎官方網(wǎng)站[1]提供的這些信息說明，超過1/3的諾貝爾化學(xué)獎的獲獎內(nèi)容與生物學(xué)科直接相關(guān)。當(dāng)然，至于物理學(xué)，它更是一種基礎(chǔ)學(xué)科，其技術(shù)發(fā)明可直接或間接用于現(xiàn)代生物學(xué)研究，從第一個物理學(xué)獎倫琴發(fā)現(xiàn)X射線(1901)、拉曼散射現(xiàn)象及效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)(1930)，到現(xiàn)代激光的發(fā)明(1964)、電子光譜儀和激光光譜儀開發(fā)(1981)、電子顯微鏡和掃描隧道顯微鏡的研制(1986)等[1]，莫不如此，這些物理工具都在生物學(xué)研究中得到廣泛的應(yīng)用。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)發(fā)展，人們將更加關(guān)注生物學(xué)研究和發(fā)展；并從治愈疾病和延長人類壽命考慮，物理、化學(xué)與生物學(xué)的學(xué)科交叉融合趨勢將愈加明顯。