類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與動脈粥樣硬化的相關(guān)性探討

馬晨 鄭福增

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與動脈粥樣硬化是當(dāng)今社會常見的中老年人疾病，兩者都需要長期服藥，甚至終身服藥，并且很難治愈。近年來，很多醫(yī)者從疾病預(yù)防和疾病前期干預(yù)來研究這兩種疾病，從而延緩疾病的發(fā)展。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與動脈粥樣硬化具有相關(guān)性已經(jīng)得到國內(nèi)外醫(yī)者的普遍認(rèn)可，現(xiàn)從中西醫(yī)病因及治療方面對兩者進(jìn)行探討。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；動脈粥樣硬化；心腦血管疾病；相關(guān)性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子（RF）陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。動脈粥樣硬化是動脈硬化的一種，大、中動脈內(nèi)膜出現(xiàn)含膽固醇、類脂肪等的黃色物質(zhì)，多由脂肪代謝紊亂、神經(jīng)血管功能失調(diào)引起[1]。目前，RA與動脈粥樣硬化具有相關(guān)性已經(jīng)得到國內(nèi)外醫(yī)者的普遍認(rèn)可。很多國內(nèi)外的學(xué)者認(rèn)為，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。慢性炎癥疾病如RA應(yīng)該作為心血管疾病的獨(dú)立危險因素，需要引起足夠的重視[2]。心腦血管疾病是RA患者主要的死亡原因，約占50%[3]，并且有研究顯示RA患者并發(fā)心血管疾病的危險性增加2～5倍，平均預(yù)期壽命縮短5～10年[4]。本文從中西醫(yī)病因和治療方面闡述兩者的相關(guān)性。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

RA屬中醫(yī)學(xué)“頑痹”“尪痹”等范疇。其特點(diǎn)是病程長，纏綿難愈，臨床治療比較困難。本病臨床上以關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，腫大變形為特征[5]。動脈粥樣硬化在中醫(yī)學(xué)屬“血瘀”范疇。近年來，對“瘀”的本質(zhì)研究認(rèn)為，“瘀”實(shí)質(zhì)包括粥樣硬化斑塊、血栓形成、高血凝、高脂血癥等病理解剖及病理生化的有形變化[6]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹。”《臨證指南醫(yī)案》指出：“風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，蓋有諸矣?！薄峨s病源流犀燭·諸痹源流》曰：“痹者，閉也，三氣雜至，壅閉經(jīng)絡(luò)，氣血不行，病因不能隨時祛散，故久而為痹。”痹意為痛也，《素問·舉痛論篇》曰：“痛而閉不通矣?！薄懊}泣則血虛，血虛則痛?！薄蹲C治要訣》云：“痛則不通，通則不痛?！奔礊椤安煌▌t痛，不榮則痛”?，F(xiàn)今各位學(xué)者研究RA病因不外有三：虛、邪、瘀。痹病蓋因正虛邪侵，絡(luò)脈痹阻，致筋骨、關(guān)節(jié)、血脈、肌肉受累。久病不愈則津凝為痰，血滯為瘀，瘀阻絡(luò)道，津停脈外，則關(guān)節(jié)腫痛；氣血失道，肌膚失榮，則肌膚甲錯[7]。體虛則邪入，正虛邪盛則邪留，氣血虛弱則血滯，邪入血隨血而瘀。氣血虛弱為病因，致體內(nèi)邪盛正衰，氣血不足加血流不暢則易生痹，而血瘀亦是由于血流不暢而起，兩者病因相同，病理相通。

2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

動脈粥樣硬化的一個重要發(fā)病機(jī)制是血脂代謝紊亂，而RA患者通常也存在血脂代謝紊亂導(dǎo)致血脂異常，其血脂的改變更具有致動脈粥樣硬化的作用。有調(diào)查認(rèn)為，RA患者脂蛋白和載脂蛋白類型有變化，與RA的炎癥狀態(tài)有關(guān)[8]。

有研究顯示，滑膜組織產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)，再進(jìn)入器官，包括脂肪組織、骨骼肌和血管內(nèi)皮組織，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。

有研究觀察RA患者血清黏附分子（AM）和致動脈粥樣硬化指數(shù)（AIP）發(fā)現(xiàn)，RA患者AIP水平明顯升高，并且可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、可溶性血管細(xì)胞間黏附分子-1（sVCAM-1）與AIP呈正相關(guān)[1]。而sICAM可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，同時sICAM的水平可以反映出動脈粥樣硬化的發(fā)展程度。

內(nèi)脂素是主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌的一種脂肪細(xì)胞因子，與免疫細(xì)胞的信號傳導(dǎo)、凋亡、物質(zhì)代謝、凝血、炎癥抑制、獲得性免疫激活和組織修復(fù)等生理過程關(guān)系密切[10]。根據(jù)頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），將RA患者分為有斑塊組33例和無斑塊組17例，得知RA有斑塊組血清內(nèi)脂素水平明顯高于無斑塊組[11]。脂肪細(xì)胞可以大量分泌一種激素——脂聯(lián)素，它的存在可以提示血漿中的脂肪水平。曾婷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清脂聯(lián)素水平明顯高于正常人，并且RA患者血清脂聯(lián)素水平與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、RF、疾病活動度評分呈正相關(guān)。

IMT及動脈粥樣硬化斑塊可作為亞臨床動脈粥樣硬化評價指標(biāo)。郝燕捷等[13]通過行頸動脈超聲檢測IMT及動脈粥樣硬化斑塊比較RA患者與健康對照者之間的差異，結(jié)果RA組高脂血癥發(fā)生率及BMI顯著低于健康對照組，平均IMT值及斑塊發(fā)生率顯著高于健康對照組。同時可知，IMT異?；颊咻^IMT正?；颊逺A病程更長、年齡更大、血膽固醇水平更高。結(jié)論得出RA患者存在早發(fā)動脈粥樣硬化的趨勢。

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫非必需氨基酸，Hcy升高可以激活RA患者的免疫系統(tǒng)，而免疫炎性反應(yīng)又可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸（HHcy）[14]。國外有學(xué)者對RA患者和健康人的Hcy觀察發(fā)現(xiàn)，RA患者的Hcy水平明顯高于健康對照組[15]。HHcy對RA動脈粥樣硬化的發(fā)生可起到促進(jìn)作用，是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。

活動期RA患者會出現(xiàn)CRP和RF的升高。而RA患者的高CRP常沉積在動脈粥樣硬化斑塊易損處，炎性反應(yīng)也更為明顯[16]，可直接參與動脈粥樣硬化的發(fā)展。趙培等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）與CRP、RF水平呈正相關(guān)。脂蛋白相關(guān)磷脂酶是一種新型血管內(nèi)皮炎癥因子，能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展及最終破裂，與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[18-19]。說明CRP和RF也是RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素。

張正宇等[20]通過觀察患有動脈粥樣硬化的RA患者和未患有動脈粥樣硬化的RA患者各項血清指標(biāo)得知，RA患者的超敏C-反應(yīng)蛋白、Hcy水平、ESR均與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。在動脈粥樣硬化的斑塊處可發(fā)現(xiàn)一種磷脂結(jié)合蛋白——β2GPI。國外有研究表明，在SLE、RA患者中β2GPI-ox-LDL復(fù)合物水平明顯高于正常對照者[21]。

3 治 療

甲氨蝶呤是目前最重要的抗風(fēng)濕藥物之一，也是臨床上最常用的抗風(fēng)濕免疫抑制劑。多項研究表明，甲氨蝶呤能夠改善脂質(zhì)譜，明顯降低患者低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDL/HDL）及三酰甘油（TG）[22]。國外有研究證實(shí)，甲氨蝶呤能夠減少RA患者心腦血管病事件（包括急性心肌梗死、心力衰竭及卒中等）的發(fā)生及相關(guān)病死率[23]。羥氯喹是RA治療類藥物，來氟米特是一個具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，兩者都是臨床常用的抗類風(fēng)濕藥物。蘇清等[24]研究羥氯喹聯(lián)合來氟米特治療血脂異常的RA患者，發(fā)現(xiàn)其效果明顯優(yōu)于單用羥氯喹，可使RA患者動脈粥樣硬化及心血管事件的風(fēng)險降低。同時統(tǒng)計出RA患者存在血脂異常，TC、LDL-C、TG均較健康對照組高，提示血脂異常可能為RA患者心血管疾病高發(fā)的原因之一。從以上治療用藥可知，抗類風(fēng)濕藥物可在一定程度上改善患者的心腦血管情況，對于并發(fā)動脈粥樣硬化的RA患者具有雙重治療作用。

4 討 論

薈萃分析表明，RA患者心血管疾病、心肌梗死發(fā)病率均明顯高于普通人群[25]。RA疾病本身只是侵蝕關(guān)節(jié)造成關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形，其本身的致死率很低；但是RA并發(fā)心腦血管疾病（動脈粥樣硬化）后，致死率明顯提高。動脈粥樣硬化尚無徹底治療的方案，主要以預(yù)防為主，以延緩病情發(fā)展[26]。目前認(rèn)為，RA患者的全身炎癥狀態(tài)參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程[27]。RA患者發(fā)病前6年就可出現(xiàn)動脈粥樣硬化，并持續(xù)于RA的整個病程[28]。RA是一種自身免疫性疾病，病因尚未明確。疾病本身的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，這也限制了治療，導(dǎo)致很難治愈，目前還未發(fā)現(xiàn)治愈RA的方法。再加上RA的并發(fā)癥多且復(fù)雜，如心腦血管病變、間質(zhì)性肺炎、腎損害等，以及免疫抑制劑本身的藥理特性，導(dǎo)致治療上需要兼顧的方面更多，不能一味地單純治療RA本身，還需要時刻注意肝、腎的損傷和心腦血管的病變。這就需要將RA和并發(fā)癥結(jié)合在一起研究，如本文提到的RA與動脈粥樣硬化。有學(xué)者提出研究自身免疫疾病的炎癥免疫因素在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用網(wǎng)絡(luò)，可進(jìn)一步豐富動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，預(yù)防自身免疫疾病早發(fā)動脈粥樣硬化以及疾病的進(jìn)展[29]。從中醫(yī)角度分析，尪痹和血瘀在疾病的本質(zhì)上分別為“痹”和“瘀”，兩者有一個很明顯的共同點(diǎn)，經(jīng)脈不通。當(dāng)兩者所受外邪相同時，導(dǎo)致邪阻經(jīng)脈，邪滯經(jīng)脈，致“痹”、致“瘀”；同時，“瘀”又可致“痹”，“痹”亦可致“瘀”。此時，無論從治則還是治法上，兩者都具有相關(guān)性。只有更好更全面地了解疾病的發(fā)病機(jī)制，找出RA和動脈粥樣硬化的相關(guān)聯(lián)處，從RA早期干預(yù)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，才能避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的并發(fā)癥。但是，目前對RA和動脈粥樣硬化的研究只是處于初級階段，對于治療方法的研究還很少，只有研究出好的治療方案，才能從根本上治療疾病，減少患者痛苦；但這一過程很漫長，需要不斷地努力、探索。

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