中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨訪期間終點事件發(fā)生情況的隊列研究

董文哲 劉健 萬磊 忻凌 方妍妍 文建庭

【摘 要】目的：隨訪類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎出院患者中醫(yī)藥的應(yīng)用情況，分析中醫(yī)藥治療與終點事件發(fā)生的相關(guān)性。方法：采用隊列研究設(shè)計，電話隨訪安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2015年6月首次診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，記錄出院后口服中成藥及中藥湯劑的種類和服用時間，以及有無再發(fā)加重入院、關(guān)節(jié)外病變、手術(shù)治療和全因死亡等終點事件的出現(xiàn)，采用Logistic回歸等統(tǒng)計學(xué)方法分析出院后患者的中醫(yī)藥干預(yù)與終點事件發(fā)生之間的相關(guān)性。結(jié)果：研究共納入1812例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，完成隨訪1468例，失訪率18.98%。1468例患者服用頻次較高的口服中成藥依次為新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、新癀片等，中藥湯劑依次為四妙散、知柏地黃湯、身痛逐瘀湯等，應(yīng)用頻次最高的12味中藥按功效可分為健脾藥、活血藥、清熱藥、祛風(fēng)濕藥4類。終點事件非暴露組發(fā)生37例，低暴露組發(fā)生21例，中暴露組發(fā)生14例，高暴露組發(fā)生8例。終點事件的發(fā)生與中醫(yī)藥治療及強度存在相關(guān)性。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出院后以服用中成藥和中藥湯劑為主，終點事件的發(fā)生與中藥服用時間存在相關(guān)性，其中中藥健脾藥、活血藥及中成藥新風(fēng)膠囊等可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者終點事件的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；終點事件；中藥治療；隨訪研究

【ABSTRACT】Objective：To follow up the application of Chinese medicine in patients with rheumatoid arthritis（RA）after leaving hospital，and to analyze the correlation between the treatment of Chinese medicine and the occurrence of end-point events.Methods：According to a cohort study design，patients firstly diagnosed as rheumatoid arthritis by the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from January 2012 to June 2015 were followed up by telephone，recording the types and time of their taking Chinese Medicine after leaving the hospital and end-points such as being hospitalized again for recrudescence or aggravation，extra articular lesions，surgical treatment and all-cause death.Logistic regression method was used to analyze the correlation between Chinese medicine intervention end-point events.Results：There were a total of 1812 patients with rheumatoid arthritis in the study.One thousand four hundred and sixty eight of them were successfully followed up and 18.98% of them were not.According to frequency from high to low，oral medicines in the followed patients are Xinfeng Jiaonang（新風(fēng)膠囊），Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黃芩清熱除痹膠囊）and Xinhuang Pian（新癀片）；and decoctions are Simiao San（四妙散），Zhibai Dihuang Tang（知柏地黃湯）and Shentong Zhuyu Tang（身痛逐瘀湯）.According to efficacy，twelve medicinals with high frequency were divided into four categories：medicinals of tonifying spleen，medicinals of activating blood circulation，medicinals of clearing heat and medicinals of dispelling wind and dampness.As for end-point events，there were 37 cases in the non-exposure group，21 in the low exposure group，14 in the intermediate exposure group and 8 in the high exposure group.The occurrence of the end-point events was related to the treatment and intensity of Chinese medicine.Conclusion：Leaving hospital，patients mainly take Chinese patent medicine and decoction.The occurrence of end-point events is related with the taking time of Chinese medicine.Medicinals of tonifying spleen，medicinals of activating blood circulation and Xinfeng Jiaonang can lower the end-point events occurred in patients with rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；end-point events；Chinese medicine treatment；follow-up study

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性、自身免疫性疾病。本病的發(fā)病以女性多見，高發(fā)年齡為20～50歲[1]，我國RA成人患病率為0.34%～0.36%[2]，多數(shù)患者在初起時僅僅表現(xiàn)為乏力、疲勞、體質(zhì)量減輕、食欲不振等癥狀，未予重視。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)部位的疼痛、僵硬和紅腫熱痛等，病情逐漸進(jìn)展的過程可達(dá)數(shù)年之久，時輕時重，反復(fù)發(fā)作，最終導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，功能障礙，甚至殘疾。目前，尚缺乏有效的根治方法，患者可因疼痛、活動受限以及最終發(fā)展為關(guān)節(jié)變形甚至喪失活動功能而嚴(yán)重影響生理健康和心理健康，極大地降低患者的生活質(zhì)量。近年來，中醫(yī)藥在RA的治療方面取得了一定成果[3-5]。本研究選擇安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的RA患者，隨訪出院后患者的中藥使用情況及有無終點事件的發(fā)生，并分析服用中成藥與終點事件發(fā)生之間有無相關(guān)性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 隊列研究設(shè)計 暴露定義：設(shè)定口服中成藥或中藥湯劑 ﹤ 28 d（包括未服用中成藥和中藥湯劑者）為非暴露組，應(yīng)用口服中成藥或中藥湯劑 ≥ 28 d為暴露組，其中≥28 d～﹤ 3個月為低暴露組，≥3 d～﹤ 6個月為中暴露組，≥6個月為高暴露組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2010年制訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2015年6月符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；②年齡16～88歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他關(guān)節(jié)病變者；②無現(xiàn)住址及聯(lián)系電話者；③合并嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎等原發(fā)性疾病，以及精神疾病者。

1.5 病例資料收集方法與隨訪 制作《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出院后中醫(yī)藥治療及終點事件發(fā)生調(diào)查表》（CRF表）。運用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案信息管理系統(tǒng)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，電話詢問出院后患者服用中藥的情況以及有無終點事件的發(fā)生，并填寫CRF表。

1.6 研究方法 分別在表中錄入患者的年齡、性別等基本資料，證型、是否有合并癥及并發(fā)癥等疾病資料，以及出院后是否服用中藥，服用的藥物種類和時間，詢問出院后有無再發(fā)加重入院、手術(shù)治療、關(guān)節(jié)外病變、全因死亡，及其他終點事件的發(fā)生[7]，發(fā)生的時間和依據(jù)等，資料整理后運用統(tǒng)計學(xué)方法分析終點事件的發(fā)生與中藥服用之間的相關(guān)性。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 建立安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院RA患者數(shù)據(jù)庫，錄入患者資料等數(shù)據(jù)，分別導(dǎo)出所需數(shù)據(jù)至Excel 2010及SPSS 21.0軟件。多組計量資料的比較采用方差分析，計數(shù)資料間率的比較采用χ2檢驗，運用Logistic回歸分析方法分析終點事件與各因素相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各暴露組及非暴露組的一般資料比較 共納入1812例RA患者，完成隨訪1468例，失訪344例，失訪率18.98%；隨訪成功者男216例，女1252例；平均隨訪年齡（53.09±13.11）歲；隨訪成功者服用中醫(yī)藥時間最短4 d，最長52個月，平均（14.28±13.81）個月。各組在年齡上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；非暴露組與各暴露組的病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 中成藥及中藥湯劑服用情況 1468例患者出院后所服用中成藥的種類共計12種，總頻次為3475次，服用時間0.1～52個月，平均（14.28±

13.81）個月。服用的中藥湯劑共計12種，總頻次為3952次，服用時間為0.1～53個月，平均（9.20±10.75）個月。RA患者多屬濕熱痹阻型，藥物如新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、四妙散等主要組方思路均為清熱健脾利濕。見表2。

2.3 各暴露組與非暴露組中藥服用情況 根據(jù)患者中藥使用情況，經(jīng)統(tǒng)計，使用頻次最多的12味中藥依次為茯苓、丹參、陳皮、薏苡仁、紅花、威靈仙、蒲公英、桃仁、白花蛇舌草、川芎、紫花地丁、桑寄生，按功效將這12味中藥分為4類，分別為健脾藥（茯苓、薏苡仁、陳皮）、活血藥（丹參、桃仁、紅花）、清熱藥（白花蛇舌草、蒲公英、紫花地?。㈧铒L(fēng)濕藥（威靈仙、川芎、桑寄生）。具體服用情況見表3。

2.4 各組終點事件發(fā)生情況比較 隨訪患者中終點事件共發(fā)生80例，其中再發(fā)入院43例，關(guān)節(jié)外病變18例，手術(shù)治療10例，全因死亡9例。見表4。

2.5 終點事件單因素分析 采用單因素χ2檢驗，分析性別、年齡、暴露強度等因素與終點事件的相關(guān)性，見表5。性別、年齡與終點事件比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；暴露強度與終點事件比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。

2.6 多因素Logistic回歸分析 各因素賦值：x1（暴露強度非、低、中、高分別為0，1，2，3），x2（年齡 < 30歲、≥30 且 < 60歲、≥60歲分別為0，1，2），x3（性別男、女分別為0，1），x4（健脾藥使用、未用分別為0，1），x5（活血藥使用、未用分別為0，1），x6（清熱藥使用、未用分別為0，1），x7（祛風(fēng)濕藥使用、未用分別為0，1），x8（新風(fēng)膠囊使用、未用分別為0，1），x9（黃芩清熱除痹膠囊使用、未用分別為0，1）；復(fù)合終點設(shè)為應(yīng)變量y，包括全因死亡、手術(shù)治療、再發(fā)加重入院、關(guān)節(jié)外病變及其他終點事件（未發(fā)生為y = 0，發(fā)生為y = 1）。Logistic回歸分析結(jié)果見表6。

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)中，RA屬“痹證”范疇。劉健等[8]認(rèn)為，脾虛導(dǎo)致的正氣不足、氣血虧虛是RA發(fā)病的根本內(nèi)因。RA為本虛標(biāo)實之證，脾胃虧虛，氣血不足為其本，風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等邪實為其標(biāo)；創(chuàng)“健脾益腎”理論[9]，運用健脾化濕類中成藥及中藥湯劑對RA患者進(jìn)行辨證論治，臨床療效顯著[10-13]。曹永賀等[14]將62例患者分為治療組和對照組，每組31例。對照組予美洛昔康和來氟米特口服治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用新風(fēng)膠囊和黃芩清熱除痹膠囊，12周后觀察結(jié)果，發(fā)現(xiàn)2組治療后紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）水平均較治療前顯著降低，且治療組CRP、RF降低水平優(yōu)于對照組。汪元等[15]將60例RA患者分為治療組（新風(fēng)膠囊組）和對照組（來氟米特組），每組30例。治療后發(fā)現(xiàn)治療組在關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、血小板參數(shù)指標(biāo)等方面均顯著改善，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

本隊列研究表明，長期服用健脾化濕、清熱通絡(luò)中藥可減少RA患者終點事件的發(fā)生情況，且服藥時間越長終點事件發(fā)生越少。其中，健脾藥、活血藥及中成藥新風(fēng)膠囊等可減少終點事件的發(fā)生。隨訪期間口服中成藥運用最多的為新風(fēng)膠囊（14.22%）。新風(fēng)膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的醫(yī)院制劑（皖藥制字Z20050062），由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等組成，具有健脾化濕、除痹通絡(luò)的功效。中藥湯劑運用依次為四妙散（25.89%）、知柏地黃湯（21.79%）、身痛逐瘀湯（13.11%）。四妙散主治濕痰風(fēng)痹，具有健脾、清熱、化濕之功。其中黃柏清熱利濕，蒼術(shù)燥濕健脾，薏苡仁健脾利濕，牛膝滋補肝腎。知柏地黃湯為治陰虛熱盛之經(jīng)驗方，是由六味地黃丸加知母、黃柏而成，其中熟地黃滋腎陰、益精髓，山茱萸滋腎益肝，山藥滋補脾腎，澤瀉瀉腎降濁，牡丹皮瀉肝火，茯苓滲脾濕，知母、黃柏清腎中伏火、清肝火。身痛逐瘀湯善通痹活血，其中桃仁、紅花活血化瘀，秦艽祛外風(fēng)，羌活善上行，佐用地龍通絡(luò)之效倍增。但現(xiàn)階段，中醫(yī)藥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效，公眾不能完全信服其療效結(jié)果，對治療產(chǎn)生影響。

暴露的定義和嚴(yán)格的隨訪是隊列研究評價療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為追求數(shù)據(jù)的真實全面，共檢索2000余病例，經(jīng)設(shè)計、嚴(yán)格篩選、終點事件確認(rèn)、方藥回查等，最終確定1812例。雖采用嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范隨訪者隨訪術(shù)語等措施，但因時間、人力有限，失訪偏倚仍不可避免。因此，希冀后期研究者可彌補本研究中的不足，為指導(dǎo)臨床提供更有力的證據(jù)。近年來循證中醫(yī)藥蓬勃發(fā)展，隊列研究作為其中一種方法在中醫(yī)藥臨床療效評價體系中越來越受到研究者的重視。獲取證據(jù)的一種有效方式就是隨訪，同時也是隊列研究的一個重要環(huán)節(jié)[16-17]。終點指標(biāo)是臨床試驗主要評估指標(biāo)的首位選擇[18]。臨床上大部分患者由于缺乏臨床指導(dǎo)而長期沿用同一處方西藥，其可能帶來的不良事件風(fēng)險使人擔(dān)憂；因此副作用小的中醫(yī)藥將會成為評價長期用藥治療RA的熱點，設(shè)計良好的隊列研究應(yīng)是首選方法。經(jīng)綜合分析，本次隨訪確定了發(fā)生率最高的前4位終點事件，分別為再發(fā)加重入院、關(guān)節(jié)外病變、手術(shù)治療和全因死亡，作為評價RA預(yù)后的終點指標(biāo)。隊列研究在資料獲取方面具有真實性[19]，可為臨床提供真實有效的信息反饋。

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