氯氮平中毒法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

張金建

(中國刑事警察學(xué)院，遼寧 沈陽 110035)

1 概述

1.1 氯氮平

氯氮平主要有片狀和粉末狀，進(jìn)入人體內(nèi)迅速分布肝臟及其他組織器官內(nèi)，細(xì)胞色素P450同工酶主要在肝臟內(nèi)，它會與氯氮平反應(yīng)，生成的產(chǎn)物主要為N-去甲氯氮平、N-氧化氯氮平。它可以與體內(nèi)的多種受體有親和性，其中最主要的是中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體，對受體有強親和性的主要有：5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等，對受體幾乎沒有親和力的主要有：GABA、谷氨酸等。在以前的研究中認(rèn)為氯氮平對錐體外系的反應(yīng)應(yīng)該很少，僅僅會少有的出現(xiàn)心跳加快、血壓降低等，但近幾年研究發(fā)現(xiàn)很多病人會出現(xiàn)粒細(xì)胞減少(很可能導(dǎo)致死亡)的錐體外系副反應(yīng)，不得不讓人引起重視，當(dāng)然隨著加強對白細(xì)胞的檢測，此副反應(yīng)在逐漸減少。

1.2 氯氮平中毒概況

大量研究表明氯氮平的血藥質(zhì)量濃度為0.1～0.3μg/mL時對抗精神病治療有很好的效果,但如果達(dá)到0.6μg/mL時便可引起中毒，所以在用氯氮平治療時對劑量的把握應(yīng)慎重，目前國內(nèi)多起氯氮平中毒死亡案例中血藥質(zhì)量濃度最低為4.4μg/mL[1]。當(dāng)急性中毒時，會表現(xiàn)出急性的惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦５?，尸檢常見多臟器淤血，肺淤血水腫等改變外，也可見腦神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死,膠質(zhì)細(xì)胞增生，血管周圍陳舊性出血和血管炎，密集成堆的淀粉小體等病理改變；慢性中毒時，會有長期的身體不適感，但精神狀況欠佳，尸檢可見腦組織退行性變，脾皺縮等改變。

縱觀近年來氯氮平投毒致人死亡的案件還是比較少見的，目前國內(nèi)對此類案例的總結(jié)和分析也比較少，值得我們一起研究和討論。

2 氯氮平體內(nèi)的代謝

氯氮平在進(jìn)入體內(nèi)后會迅速沿血流到達(dá)身體的各個組織器官并達(dá)到動態(tài)平衡，其中氯氮平在血液的濃度與臟器的濃度始終是保持一致的，且它們的吸收半衰期幾乎是一樣的，但對于各個器官來說，肝臟、心臟等與其他的臟器的消除半衰期是大有不同的。從一些研究報道中得知，隨著氯氮平進(jìn)入體內(nèi)的劑量增大，它的消除半衰期和吸收半衰期都會延長，這對進(jìn)一步研究氯氮平的代謝有著深遠(yuǎn)的影響。

細(xì)胞色素氧化酶 P450系統(tǒng) (Cy-tochrome P450)是氯氮平體內(nèi)代謝的主要酶系，氯氮平主要的代謝途徑是通過肝臟，在血和尿中可以大量查到它的代謝物:去甲氯氮平(DCLZ)，當(dāng)然也可以發(fā)現(xiàn)有少量的氮氧氯氮平(CLZ- N-O)、4-羥基氯氮平、亞硝基氯氮平、2 -羥基 - 8-去氯基氯氮平、N-去甲基 - N-羥基氯氮平和 6 -羥基氯氮平。去甲氯氮平對于血中氯氮平濃度的估計具有重要的意義，當(dāng)然其他產(chǎn)物的作用也不能忽視還要更加深入的研究[2]。Birgit E等對 P450家族中不同亞型的酶在氯氮平代謝中的作用進(jìn)行觀察，認(rèn)為CYP1 A2和 CYP3A4參加了氯氮平的去甲基代謝，其中 CYP1 A2起了主要的作用[3]。

3 氯氮平中毒的致死機(jī)制

3.1 氯氮平引起低血鉀

抗利尿激素作用于腎小管上可以使腎的利尿功能受阻，隨著精神病患者氯氮平的使用時間延長，它會使抗利尿激素的分泌降低，進(jìn)而尿量排出增加，當(dāng)然體內(nèi)的電解質(zhì)也會隨著尿一起出去，致血鉀降低[4]。低血鉀可以引發(fā)各種臨床癥狀，例如各種心律失常、腎功能障礙等。

3.2 氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏

盡管氯氮平的抗精神病作用很好，但引起粒細(xì)胞缺乏癥是其他抗精神病藥的十幾倍，目前認(rèn)為與變態(tài)反映有關(guān)，有的學(xué)者認(rèn)為，氯氮平可直接損害粒細(xì)胞的脫氧核糖核酸，抑制其合成，導(dǎo)致粒細(xì)胞增值障礙發(fā)生時間多在用氯氮平治療第二周末至第九周發(fā)生[5]，進(jìn)而高熱、感染等。

3.3 其他

有學(xué)者認(rèn)為氯氮平通過激刺胰島 β細(xì)胞使血胰島素水平升高，血胰島素水平的增高能降低脂肪的分解，進(jìn)而導(dǎo)致低血糖使患者增加食欲，最終引起肥胖；Henderson DC等[6]進(jìn)行了大量的科學(xué)研究及實驗發(fā)現(xiàn)氯氮平會異常的改變脂類的代謝，著重的促進(jìn)了甘油三酯的升高，而繼發(fā)性高胰島素血癥及胰島素抵抗卻是高甘油三酯的常見并發(fā)癥，因此肥胖、低血糖與高脂血癥可能有密不可分的關(guān)系。

4 氯氮平的法醫(yī)學(xué)提取

4.1 初期提取

根據(jù)氯氮平的藥物動力學(xué)表明，此藥物入血分布全身后，在肝、肺、腎中濃度較高，F(xiàn)lanagan等研究發(fā)現(xiàn)心血濃度低于肝、心肌中的氯氮平濃度，死后初期，肝、肺及胸腔大血管等通過濃度梯度擴(kuò)散到低濃度的心臟，而外周靜脈血特別肢體遠(yuǎn)端靜脈血擴(kuò)散作用不明顯，因此一般認(rèn)為死后初期心血濃度波動大不是首選的生物檢材，而肢體遠(yuǎn)端靜脈血更適宜。所以初期不應(yīng)該只對心血、尿進(jìn)行常規(guī)提取，還要注意肢體遠(yuǎn)端靜脈血，這與一般情況是不一樣的。

肝臟是物質(zhì)代謝的主要器官，也是重要的常規(guī)檢材，受到多種因素的影響，死后初期其濃度還是逐漸上升的[7]，再提取時要考慮到此點。

4.2 (3、4年)提取

由于尸體已白骨化，可利用的常規(guī)檢材已經(jīng)消失，那么骨骼及尸土就是不可忽視的重要檢材，特別是骨髓，由于時間久遠(yuǎn)檢材中氯氮平含量微少，所以僅可以定性分析，對其定量沒有意義，但仍然能對案件的死亡原因，偵查方向提供重要信息[8]。

5 法醫(yī)學(xué)檢測方法及保存

從大量的法醫(yī)專家及自己的親身經(jīng)歷可以得出，氣相色譜/質(zhì)譜檢測是檢測氯氮平的首選方法，結(jié)合了氣相色譜和質(zhì)譜的特性，它選擇性好，定性準(zhǔn)確，提取溶劑毒性小，不破壞斑點內(nèi)藥物，檢測精密度和提取回收率達(dá)到了藥物動力學(xué)的要求，在試樣中能鑒別不同物質(zhì)，對于司法鑒定過程中混合氯氮平的定性定量分析提供強有力的支持。其次，氣相色譜檢測簡潔，靈敏，快速，定量結(jié)果準(zhǔn)確，能應(yīng)用于氯氮平中毒(死)案件的快速鑒定及臨床中毒的迅速檢測，在實際工作中應(yīng)慎重?fù)袢　?/p>

平時在含氯氮平血液的保存過程中也漸漸發(fā)現(xiàn)了一些注意細(xì)節(jié)。比如溫度對很多檢材有著至關(guān)重要的影響，當(dāng)然對氯氮平也不例外，隨著溫度的降低它的降解也會明顯減慢；在保存肝臟時如果加入一些甲醛，會使氯氮平的降解加快。細(xì)節(jié)往往也是決定案件能否破獲的重因之一，所以在實戰(zhàn)部門應(yīng)時刻提高警惕，注意檢材的保存條件和送檢時間等。

6 現(xiàn)狀及展望

由于氯氮平在尸體內(nèi)存在死后再分布現(xiàn)象,很多法醫(yī)及現(xiàn)場民警不能及時進(jìn)行提取、檢測，一旦錯過那么檢測出的氯氮平濃度就不能準(zhǔn)確反映剛死時的實際濃度。當(dāng)然現(xiàn)如今此類案件還是主要以現(xiàn)場勘查、案情調(diào)查、尸體解剖及嫌疑人口供為主推斷死原因等，缺乏一個明確的金標(biāo)準(zhǔn)，這是我們需要共同努力的。

身為一個法醫(yī)工作者，要深知對氯氮平的研究不夠深徹，對氯氮平案件的認(rèn)識僅僅局限在少許的幾個案例中，不能滿足辦案的實際需要。結(jié)合多起氯氮平案件的特點，作者認(rèn)為此類案件應(yīng)該表現(xiàn)為：①能發(fā)現(xiàn)氯氮平制劑或藥瓶；②如為自殺，自身可能有精神病或有醫(yī)學(xué)背景；如為他殺，嫌疑人應(yīng)有殺人動機(jī)，有醫(yī)學(xué)背景等；③尸表檢查可能發(fā)現(xiàn)針孔或嘴唇有殘余物；④胃內(nèi)容物檢出該藥物，血藥濃度顯著高于中毒濃度。肢體遠(yuǎn)端靜脈檢出4.4μg/mL以上的氯氮平。

此外，當(dāng)作出血液的氯氮平濃度時對數(shù)據(jù)不能盲目采信，要對此仔細(xì)分析，考慮取材地點的溫度、檢材所在的部位、檢材的時間間隔等因素，切記不能簡單的以此數(shù)據(jù)作為鑒定依據(jù)。