多參數(shù)磁共振成像評(píng)估前列腺癌的現(xiàn)狀及展望

王悅?cè)耍?郭啟勇， 于兵， 王威

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一，在美國(guó)每7例男性中就有1例被診斷有PCa，每年約有27500人死于此病[1-2]。我國(guó)PCa的發(fā)病率雖低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)我國(guó)PCa的發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)[3-4]。PCa的篩查及診斷手段主要包括血清PSA檢測(cè)、直腸指檢、經(jīng)直腸超聲檢查(transrectal ultrasound，TRUS)及TRUS引導(dǎo)下穿刺活檢(TRUS-guided biopsies，TRUSB)等。PSA易受穿刺活檢、膀胱鏡檢等因素的影響，且前列腺炎和前列腺增生患者血清PSA亦可升高。TRUSB目前已成為PCa術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但此檢查為有創(chuàng)性檢查，穿刺陽(yáng)性率及準(zhǔn)確性欠佳，存在過(guò)度診斷低危PCa及低估高危PCa惡性程度等缺點(diǎn)。前列腺多參數(shù)磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)是一種無(wú)創(chuàng)性檢查方法，可減少不必要的活檢以及對(duì)低危PCa患者的過(guò)度治療，在PCa的診斷、術(shù)前分期及療效評(píng)估中有重要作用。

前列腺mp-MRI的定義及價(jià)值

前列腺mp-MRI由常規(guī)序列(T1WI、T2WI)及功能成像序列(包括DWI、DCE-MRI和MRS等)組成，是目前診斷前列腺疾病的最佳影像學(xué)檢查方法，李文等[5]研究發(fā)現(xiàn)MRI常規(guī)序列、DWI、MRS聯(lián)合血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)診斷前列腺癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率可達(dá)到96.67%、93.33%和95%，多指標(biāo)、多學(xué)科協(xié)同綜合診斷，已逐漸成為診斷PCa的趨勢(shì)。2012年，歐洲放射學(xué)會(huì)以專(zhuān)家共識(shí)的形式推出前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，旨在使前列腺M(fèi)RI報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，引起學(xué)者及專(zhuān)家的普遍關(guān)注。2014年又發(fā)布了第二版(V2)PI-RADS，對(duì)T2WI、DWI和DCE-MRI的診斷價(jià)值進(jìn)行了細(xì)化[2]。前列腺癌在T1WI上通常呈等信號(hào)，與活檢相關(guān)的出血呈高信號(hào)常掩蓋腫瘤，因此鑒別困難。T2WI上前列腺各帶的對(duì)比鮮明，與腫瘤相關(guān)的重要解剖結(jié)構(gòu)(如前列腺包膜、血管神經(jīng)束等)顯示清晰，因此應(yīng)用廣泛。PCa的典型表現(xiàn)為正常高信號(hào)的外周帶內(nèi)出現(xiàn)低信號(hào)結(jié)節(jié)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，單獨(dú)使用T2WI序列診斷PCa的敏感度和特異度分別為58%～91%和45%～98%[2,6-9]。

MR功能成像主要包括DWI及DCE-MRI等，其與常規(guī)解剖成像序列的作用不同。PI-RADS V2對(duì)功能成像序列的診斷價(jià)值進(jìn)行了明確。對(duì)于外周帶PCa的判定，以DWI評(píng)分為主。前列腺癌病灶內(nèi)細(xì)胞密集，腫瘤生長(zhǎng)迅速，細(xì)胞間隙變窄，水分子擴(kuò)散受限，其受限程度可反映PCa的侵襲性。Nowak等[10]研究認(rèn)為，ADC值與PCa的Gleason評(píng)分具有相關(guān)性，高級(jí)別PCa的ADC值降低，ADC值在鑒別低級(jí)別與高級(jí)別腫瘤中有一定價(jià)值。其中，ADC直方圖低值區(qū)(第10及第25百分位數(shù))對(duì)于PCa的分級(jí)診斷更有意義，可以較好地預(yù)測(cè)腫瘤的侵襲性[11-15]。超高b值(2000～3000 s/mm2)DWI更能反映水分子擴(kuò)散受限情況，圖像對(duì)比度更高，對(duì)外周帶及中央腺體PCa的診斷敏感度分別達(dá)88.1%及92.5%，明顯高于常規(guī)DWI(b值為1000 s/mm2)[16]。

當(dāng)T2WI及DWI對(duì)PCa鑒別診斷較困難時(shí)，DCE-MRI有重要價(jià)值。局灶性早期強(qiáng)化、對(duì)比劑迅速廓清可提示PCa，但特異性相對(duì)較低。DCE-MRI定量分析基于藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線進(jìn)行分析，可獲得反映腫瘤血流信息的定量參數(shù)(Vp、Ve、Ktrans和Kep等)，這些參數(shù)可反映腫瘤血管的通透性及組織灌注情況[17]。近些年來(lái)，采用DCE-MRI定量分析PCa的研究非常多，相關(guān)研究結(jié)果顯示外周帶癌的Ktrans和Kep值明顯升高[18]。但DCE-MRI對(duì)于中央腺體癌的診斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。盡管有學(xué)者認(rèn)為DCE-MRI并不能提高對(duì)前列腺臨床顯著癌的診斷準(zhǔn)確性，但對(duì)于PCa根治術(shù)及外照射放療后的患者，DCE-MRI定量分析有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)及診斷腫瘤復(fù)發(fā)[17]。

MRS能夠活體內(nèi)無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)前列腺組織的生化代謝改變并可進(jìn)行化合物的定量分析，亦可提供關(guān)于PCa惡性程度和侵襲性等方面的信息，但仍存在一定的假陽(yáng)性率及假陰性率[19]。王霄英等[20]認(rèn)為以(Cho+Cre)/Cit>0.99為標(biāo)準(zhǔn)，可鑒別PCa及非癌組織。DKI可量化分析水分子非高斯分布擴(kuò)散特性，在觀察組織結(jié)構(gòu)變化方面有更高的敏感性及特異性，在PCa的研究方面已有初步成果。研究表明，PCa的平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)值可明顯升高，Ka、徑向峰度(radial kurtosis，Kr)、MK及峰度各向異性(fractional anisotraphy，F(xiàn)A)等參數(shù)與Gleason評(píng)分有一定的相關(guān)性[21]，在鑒別PCa及前列腺增生方面，DKI部分參數(shù)有較高的準(zhǔn)確性，平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散張量(axial diffusivity，Da)和垂直擴(kuò)散張量(radial diffusivity，Dr)的診斷敏感度可達(dá)100%，MK、Ka和Kr特異度可達(dá)100%[22]。

MRI/US影像融合技術(shù)與前列腺穿刺活檢

TRUSB是目前診斷PCa的金標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)灰階超聲診斷前列腺癌的特異度及敏感度欠佳，對(duì)于前列腺前區(qū)、尖部、中線區(qū)和包膜下等部位的腫瘤容易漏診[2]。國(guó)外學(xué)者將TRUSB易于漏診前列腺前半?yún)^(qū)腫瘤的這種現(xiàn)象稱為前列腺前區(qū)腫瘤逃逸綜合征。PCa可分為低危型及高危型，高危型即臨床顯著癌，通常指Gleason評(píng)分≥4+3、腫瘤體積≥0.5cm3、高度侵襲性且易復(fù)發(fā)的腫瘤[2,23]。有學(xué)者研究表明，經(jīng)會(huì)陰區(qū)mp-MRI引導(dǎo)穿刺活檢術(shù)(MRGB)對(duì)高危PCa的檢出率(39.0%)高于TRUSB(28.9%)，MRGB還可提高根治術(shù)后Gleason評(píng)分預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[24]。mp-MRI與TRUS的影像融合技術(shù)將PCa的診斷引入了一個(gè)新階段，主要分為軟件融合及主觀融合，這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵是圖像的有效配準(zhǔn)以及穿刺針的標(biāo)記和定位[25]，由此引導(dǎo)的前列腺靶向穿刺活檢，能夠?qū)δ[瘤精確定位，具有較高的診斷特異性及敏感性。MRI/US融合技術(shù)對(duì)于高危PCa有很高的陰性預(yù)測(cè)值，其意義在于高危PCa在該技術(shù)引導(dǎo)下活檢陰性的概率很低[2,26]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中對(duì)1003例可疑PCa患者分別采用MRI/US融合技術(shù)引導(dǎo)下及常規(guī)方法進(jìn)行穿刺活檢，結(jié)果表明前者可以將高危PCa的檢出率提高30%，并且將低危PCa的檢出率降低17%[27]。MRI/US融合技術(shù)可減少穿刺的針數(shù)、縮短穿刺時(shí)間、減低患者的痛苦，有助于對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療，擁有廣闊的應(yīng)用前景，但其是否能夠替代TRUSB作為診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)尚需要多中心及大樣本的數(shù)據(jù)證實(shí)[25]。

mp-MRI在PCa診療中具有重要意義

前列腺mp-MRI在PCa的主動(dòng)監(jiān)測(cè)、腫瘤分期及治療后評(píng)估等方面具有重要意義。①等待觀察和主動(dòng)監(jiān)測(cè)的目的是避免外科和放療等干預(yù)治療。根據(jù)歐洲泌尿外科指南的建議，局部進(jìn)展不需要立即局部治療的患者可選擇等待觀察，低危PCa可選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)[28]。Wilt等[29]對(duì)PCa患者的20年隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期PCa患者，與觀察治療相比，根治性前列腺切除術(shù)并沒(méi)有明顯降低患者全因死亡率及歸因于PCa的死亡率，選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)并不會(huì)減少生存期，同時(shí)還可避免根治性切除術(shù)產(chǎn)生的副作用，如尿失禁以及性功能失常等。mp-MRI能夠更好地篩選主動(dòng)監(jiān)測(cè)的適合人群，其敏感度可達(dá)到93%，總體符合率為92%[30]，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的通過(guò)臨床特征對(duì)PCa進(jìn)行評(píng)分的方法，如D'Amico風(fēng)險(xiǎn)人群分級(jí)、Epstein標(biāo)準(zhǔn)、前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CAPRA)等[31]，能為現(xiàn)有PCa臨床病理評(píng)分系統(tǒng)提供更多信息，有助于制定治療方案。主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)可疑PCa的PI-RADS評(píng)分變化，文獻(xiàn)報(bào)道PI-RADS≥4分只會(huì)漏診3.5%的高危PCa[32]。②在PCa分級(jí)和臨床分期中的應(yīng)用。常規(guī)T2WI結(jié)合灰度共生矩陣紋理分析特征可揭示PCa的侵襲性，對(duì)腫瘤的Gleason分級(jí)的診斷符合率達(dá)到91%，高危PCa角二階矩值減低、熵值增加，有望成為有潛力的診斷指標(biāo)[33]。MRS在前列腺病變中的應(yīng)用不斷深入。有研究發(fā)現(xiàn)(Cho+Cre)/Cit與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系[9]，但國(guó)內(nèi)外研究者所得的(Cho+Cre)/Cit的診斷界值存在較大差異，尚未達(dá)成共識(shí)。mp-MRI可判斷前列腺包膜外侵犯情況，評(píng)估精囊腺、淋巴結(jié)及神經(jīng)血管束的可切除性[2]，T2WI聯(lián)合DCE-MRI判斷包膜外侵犯的敏感度及特異度分別可達(dá)86%和95%[34]。DWI的ADC值與PSA水平和TNM分期呈負(fù)相關(guān)。③治療療效監(jiān)測(cè)及治療后復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)。在PCa根治術(shù)或放療后，27%～53%的患者會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)[35]，約有50%的患者在PSA水平僅為0.2～0.5 ng/mL時(shí)，mp-MRI就可發(fā)現(xiàn)病灶，mp-MRI陰性可作為PSA水平<0.5 ng/mL行挽救性放療患者生化復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]。缺乏正常的解剖結(jié)構(gòu)以及瘢痕組織的形成，給治療后PCa復(fù)發(fā)的診斷帶來(lái)困難，mp-MRI可對(duì)術(shù)后生化復(fù)發(fā)的高?；颊哌M(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，確定復(fù)發(fā)部位，避免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，延長(zhǎng)患者的生存期。DCE-MRI及MRS是監(jiān)測(cè)治療療效、判斷腫瘤復(fù)發(fā)最有價(jià)值的序列[2]，兩者結(jié)合診斷腫瘤復(fù)發(fā)的敏感度可達(dá)89%[37]；T2WI及DWI雖然診斷特異性較高，但敏感度較低，易導(dǎo)致腫瘤漏診[2,37]。內(nèi)分泌治療是晚期PCa的主要治療方法。內(nèi)分泌治療后DCE-MRI顯示PCa的血管通透性、最大強(qiáng)化程度及強(qiáng)化率均降低，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線亦發(fā)生變化，治療后由流出型及平臺(tái)型轉(zhuǎn)為流入型，大部分PCa的血管通透性降低伴隨PSA降低，根據(jù)治療前后PCa廓清模式及PSA水平的變化，可評(píng)估治療效果。此外，1H-MRS中Cho/Cr的變化成為判斷腫瘤殘存及復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，Cho/Cr>1.5作為界值，判斷復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為87%和72%[38]。

mp-MRI影像組學(xué)在PCa中的應(yīng)用

影像組學(xué)是大數(shù)據(jù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷的有機(jī)融合，通過(guò)應(yīng)用大量自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法，將感興趣區(qū)的影像特征轉(zhuǎn)化為具有高分辨率、可提取分析的特征空間數(shù)據(jù)[39]，近幾年來(lái)其已成為研究熱點(diǎn)。MR影像組學(xué)應(yīng)用例機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，有助于提高PI-RADS V2在高危PCa中的診斷效能，基于MR影像組學(xué)模型鑒別PCa與正常移行帶的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.955，高于基于PI-RADS模型的診斷效能(AUC=0.878)，影像組學(xué)聯(lián)合PI-RADS模型對(duì)PCa和移行帶的鑒別能力明顯提高，AUC可達(dá)到0.995[40]，支持向量機(jī)影像組學(xué)分析對(duì)高危PCa診斷效能較傳統(tǒng)方法可提高近20%。紋理分析(texture analysis，TA)可對(duì)圖像上像素灰度值的分布模式、變化規(guī)律及局部特征進(jìn)行評(píng)估，不同紋理特征可反映不同的生理及病理信息，與葡萄糖代謝、腫瘤血管生成及細(xì)胞乏氧等病理改變之間具有相關(guān)性[41]，有望成為影像生物標(biāo)記的潛能，并有助于量化分析腫瘤的異質(zhì)性。基于T2WI紋理分析結(jié)果顯示，特征參數(shù)對(duì)比度及均勻性在評(píng)估腫瘤侵襲性、鑒別高危PCa及低危PCa方面的診斷效能優(yōu)于DWI的ADC值[42]。此外，TA參數(shù)還與患者的生存時(shí)間密切相關(guān)，并可評(píng)估腫瘤淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)是一種存在于前列腺細(xì)胞膜的跨膜蛋白，比PSA更具特異性。PSMA的表達(dá)水平與TA參數(shù)中的峰度、正像素平均值(mean of positive pixels，MPP)和標(biāo)準(zhǔn)差之間具有相關(guān)關(guān)系[43]，而腫瘤體積、對(duì)比度與外周帶PCa放療后生化復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[44]，可為臨床預(yù)測(cè)PCa的轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后、指導(dǎo)治療提供更客觀的依據(jù)。而且，放射基因組學(xué)為表型信息的研究提供了一種非侵入性和可重復(fù)性的新方法。但目前影像組學(xué)在特征獲取模式、分割閾值及重建參數(shù)等方面還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，操作可重復(fù)性差，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

隨著研究的深入，mp-MRI能在PCa的早期與精準(zhǔn)診斷、治療方案選擇、療效評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)的應(yīng)用中提供更多的選擇與可能性。大數(shù)據(jù)時(shí)代影像組學(xué)由灰階圖像判讀轉(zhuǎn)變?yōu)橛跋窦y理特征分析，開(kāi)闊了傳統(tǒng)放射診斷的視野，成果不斷涌現(xiàn)，隨著更準(zhǔn)確的數(shù)學(xué)模型的建立，必定會(huì)使得對(duì)PCa的研究更加深入，相信mp-MRI在未來(lái)會(huì)更好地服務(wù)于臨床。