下丘腦垂體性腺軸激素在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的研究進展

劉風(fēng)藏, 孫 艷, 劉 建, 耿丹丹, 王 磊

(河北醫(yī)科大學(xué) 人體解剖學(xué)教研室， 石家莊 050017)

醫(yī)療技術(shù)日新月異的今天，隨著我國已進入人口老齡化社會，阿爾茨海默病高發(fā)成為當(dāng)今面臨的嚴峻問題，也給廣大老年病工作者帶來嚴峻挑戰(zhàn)。阿爾茨海默病(Alzheimer′ s disease， AD)是以漸進性記憶力和智能減退為特征的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和學(xué)習(xí)記憶減退[1]。細胞外老年斑和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD主要的兩大病理學(xué)特征，他們分別由β淀粉樣蛋白異常聚集和tau蛋白異常磷酸化引起[2]。近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)隨著AD病程的進展，由腦垂體前葉，胎盤和子宮內(nèi)膜分泌的促性腺激素(LH、FSH、HCG)水平增加，一方面通過負反饋作用使得下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素減少，雌二醇水平下降，使得淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積增加，毒性增強；另一方面增多的促性腺激素可以通過血腦屏障，作用于海馬和大腦記憶區(qū)域的LH(HCG)受體，影響空間記憶和學(xué)習(xí)能力，進而促進了病情的進展。也有研究表明促性腺激素也可以破壞雌激素對大鼠的空間方位認知，學(xué)習(xí)及長期記憶力的改善，從而促進AD病情進展。

1　下丘腦垂體性腺軸激素的生理及其調(diào)節(jié)機能

正常生理情況下，下丘腦合成和釋放促性腺激素釋放激素( GnRH )經(jīng)血液循環(huán)作用于垂體前葉(腺垂體)產(chǎn)生垂體生殖激素:促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)。FSH和LH共同調(diào)節(jié)性腺(卵巢)，性腺分泌的性激素可反饋調(diào)節(jié)下丘腦和腺垂體，維持體內(nèi)生理活動的穩(wěn)定性。女性絕經(jīng)期后隨著年齡增長，卵巢功能逐漸減退，性激素分泌減少使其對下丘腦垂體軸負反饋作用減弱，導(dǎo)致垂體性腺軸過度活躍，促性腺激素釋放激素的分泌異常使得血內(nèi)促性腺激素水平(LH、FSH、HCG)升高，而此時絕經(jīng)后卵巢的衰退使得血清雌激素水平降低。有研究提示：女性血清雌二醇水平的減少和促性腺激素水平的升高使得女性易患阿爾茨海默病的概率增加，且隨著雌激素水平的下降，AD患者的癡呆程度加重。Prokai等認為功能性下丘腦閉經(jīng)的恢復(fù)可能提供神經(jīng)保護和改善應(yīng)激性大腦老化以及阿爾茨海默癥[3]。

2　AD的發(fā)病機制

AD是與年齡相關(guān)的認知功能下降和神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)的細胞外老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)相關(guān)的疾病。淀粉斑塊Aβ來自于淀粉樣前體蛋白(APP)在β和γ分泌酶復(fù)合體作用下的酶切片段，它是老年斑的主要組成部分[4]。Aβ在斑塊核心中的積累和堆積是AD的主要病理學(xué)特征。使用神經(jīng)細胞系和APP轉(zhuǎn)基因動物模型得到大量的證據(jù)表明：在腦內(nèi)Aβ是主要的細胞毒素分子而且在AD發(fā)病機制中起著重要作用。Aβ可以引起異常Tau蛋白磷酸化，隨后積累形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。在AD發(fā)病過程中，學(xué)習(xí)和記憶功能的下降與邊緣系統(tǒng)和相關(guān)皮質(zhì)中Aβ沉積增多、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)形成有關(guān)[5]。

2.1　雌激素在AD發(fā)病中的作用

近年研究表明，雌二醇在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮著促進神經(jīng)元成活和維持神經(jīng)功能等多種作用，在AD動物模型的治療上有神經(jīng)保護作用，可以改善動物的學(xué)習(xí)、記憶等認知能力，延緩神經(jīng)細胞凋亡和促進神經(jīng)髓鞘的合成。進一步研究發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與雌激素缺乏有著密切的關(guān)系，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女AD患病率隨年齡增加而增加，且絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平的迅速下降增加了其對AD的易感性，提示雌激素不足與AD之間有某種聯(lián)系，雌激素缺乏可能是AD的危險因素之一[6-7]。Nead等通過對某醫(yī)學(xué)中心9455名患前列腺癌患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)雄激素剝奪療法可增加患者認知功能障礙的風(fēng)險，包括阿爾茲海默癥，這一發(fā)現(xiàn)需要進一步前瞻性研究的評估[8]，盡管如此這也從側(cè)面給我們以啟迪。

對AD模型組小鼠觀察發(fā)現(xiàn)，在造模過程中出現(xiàn)掉須，弓背，毛發(fā)稀疏，行動遲緩等衰老征象，學(xué)習(xí)記憶能力隨AD的發(fā)病進程逐漸減退，腦內(nèi)Aβ40沉積增加、Tau蛋白異常磷酸化表達增強。Stthibundhu等報道Aβ40的沉積通過抑制AKT的磷酸化而損害海馬新生神經(jīng)元的伸展和存活[9]。而神經(jīng)甾體激素可改善腦內(nèi)Aβ40水平并下調(diào)AKT磷酸化，促進海馬神經(jīng)再生，增強癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[10]。由此推斷雌二醇的水平與AD的發(fā)病進程成一定的時間相關(guān)性。

進一步研究還發(fā)現(xiàn)雌二醇還可以改善雌性大鼠的空間記憶能力，給予雌二醇比沒有給予雌二醇的大鼠行為表現(xiàn)更為突出。而且在初期給予雌二醇對AD具有預(yù)防作用，其對大腦神經(jīng)元的保護作用機理主要在以下3個方面：1)通過雌激素核型受體介導(dǎo)的基因組機制促進神經(jīng)突觸的生長并增加神經(jīng)生長因子及其受體的表達；2)通過膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以減少β淀粉樣蛋白的沉積，減輕AD病理改變；3)通過抗炎抗氧化機制拮抗β-淀粉樣蛋白的毒性作用[4]。

Rao提出阿爾茨海默癥在老年女性中的影響遠大于老年男性，而最初的理論絕經(jīng)期婦女雌激素水平的下降導(dǎo)致AD病情進展被證實具有不確定性。例如，女性健康研究發(fā)起的項目記憶研究和以人群為基礎(chǔ)的巢式病例對照研究，未能證實雌激素/黃體酮或雌激素替代療法能組織認知功能減退或降低發(fā)生AD的風(fēng)險。大量研究也證明LH水平的增加與AD中神經(jīng)病理、行為方式以及認知的改變呈正相關(guān)[11]。

2.2 LH在AD發(fā)病中的作用

流行病學(xué)和臨床資料顯示AD病人存在激素紊亂，而且女性相比男性來說AD的患病風(fēng)險增加了2倍左右，女性患病率的增加歸因于年齡相關(guān)的垂體性腺軸激素水平的改變，如：血清雌激素水平的下降，LH水平的升高。有證據(jù)顯示雌二醇達到一個理想水平對于大鼠的學(xué)習(xí)能力是必要的，它可以增強雌性大鼠的空間記憶能力。然而LH和雌二醇的作用相反，高水平的LH阻礙雌二醇對學(xué)習(xí)、記憶能力的改善，它是AD發(fā)病機制的相關(guān)因素。LH由腦垂體前葉分泌，而雌二醇負反饋抑制LH釋放，在去卵巢鼠血清中檢測到雌二醇水平下降，LH水平升高。據(jù)研究LH可以通過血腦屏障，作用在中樞神經(jīng)的LH受體上，調(diào)節(jié)海馬中神經(jīng)元的活動以及海馬相關(guān)的行為學(xué)表現(xiàn)，損害空間記憶能力[12]。同時，與年齡相符的對照組相比，AD的大鼠模型神經(jīng)細胞群中LH水平顯著增加，而且受損神經(jīng)元中LH水平的顯著增加發(fā)生在疾病進展的早期階段，從而可以利用LH水平預(yù)測神經(jīng)細胞群退行性變和死亡的風(fēng)險。事實上，LH的上升平行于細胞周期的異常表達和氧化應(yīng)激的標志物，它代表了AD的起始病理變化和數(shù)十年來的神經(jīng)變性[13]。LH調(diào)節(jié)認知行為，它不僅表現(xiàn)在大腦皮質(zhì)，而且在海馬中LH表達水平也很高，它是AD病人認知嚴重惡化的處理器。由此推測AD患病率的增加可能是與腦內(nèi)LH水平的升高有關(guān)。進行大量的體外相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，LH可以將淀粉樣前體蛋白(APP)向淀粉樣多肽Aβ轉(zhuǎn)變，而腦內(nèi)外源性Aβ的增加導(dǎo)致了學(xué)習(xí)、記憶能力下降。這表明LH通過淀粉斑塊相關(guān)機制促進AD病理學(xué)的形成。相反的，外源性給予促性腺激素受體拮抗劑后，血清LH水平的下降使得Aβ沉積減少，學(xué)習(xí)記憶能力得到改善[14]。另外在SD大鼠中過表達APP和LHr后，LH和tau蛋白磷酸化水平的增加呈現(xiàn)正相關(guān)。LH的增加使得腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生增多，腦內(nèi)聚集的Aβ本身介導(dǎo)炎性神經(jīng)反應(yīng)，活性氧的產(chǎn)生增加和線粒體損傷，導(dǎo)致了神經(jīng)退行性變；而tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致了神經(jīng)元纖維纏結(jié)；這形成了AD病理學(xué)的兩大特征。為了評價LH受體缺乏對Aβ聚集的影響，阻斷LH受體后，Aβ淀粉斑塊和蛋白內(nèi)容物急劇下降，相應(yīng)的，一些Aβ沉積相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)特征和功能相關(guān)的分子被顯著改善，包括星形膠質(zhì)細胞的聚集和炎性反應(yīng)的減輕，異常tau蛋白磷酸化的下降，神經(jīng)轉(zhuǎn)運肽受體Y1和Y2改變的恢復(fù)，這些改善減輕了AD的神經(jīng)病理學(xué)癥狀[15-19]。

在整體動物實驗中還觀察到過表達LH可以引起卵巢早衰?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明LH在海馬相關(guān)的認知，學(xué)習(xí)記憶能力與AD的起始與發(fā)展中扮演著重要作用。

2.3 HCG在AD發(fā)病中的作用

臨床研究發(fā)現(xiàn)女性更年期后下丘腦性腺軸的紊亂使得HCG水平增加。HCG是LH類似物，同樣在AD的發(fā)展進程中起關(guān)鍵作用。研究表明給予去卵巢敲入PS1K1的老鼠HCG后發(fā)現(xiàn)，HCG對老鼠行為和記憶的影響呈現(xiàn)劑量依賴式，長期給予HCG后惡化了AD相關(guān)的認知和神經(jīng)病理學(xué)特征。最近有研究發(fā)現(xiàn)HCG改變了PS1K1大鼠的運動能力，食物的偏好，但并沒有改變食欲。但食物選擇的這種改變在野生型老鼠中并沒有觀察到。實驗中還觀察到HCG損害了大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，但是行為記憶能力似乎并沒有受到HCG變化的影響。同時在PS1K1大鼠中觀察到長期給予HCG后，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)Aβ40的水平有少量增加，而有毒的Aβ42的水平并沒有變化。并且腦內(nèi)APP的表達及分解代謝也無變化。推測這種改變可能是因為促性腺激素受體在某一區(qū)域特定性的表達，尤其是在大腦海馬神經(jīng)元中表達最多，所以HCG僅僅引起了局部海馬中Aβ水平的改變，但是目前的研究還沒有檢測到。Burnham等發(fā)現(xiàn)將HCG注入經(jīng)雌二醇治療過的去除卵巢的雌鼠側(cè)腦室或海馬背側(cè)可引起顯著的記憶障礙，與此相一致的是在海馬背側(cè)注入LH拮抗劑去糖基-HCG可改善去卵巢雌鼠的記憶缺失現(xiàn)象[20]。HCG作為AD的危險因素之一是毋庸置疑的，它損害了大鼠的運動及學(xué)習(xí)記憶能力并且促進AD神經(jīng)病理學(xué)Aβ的聚集，加快了AD的病理進程。

3　促卵泡生成素(FSH)在AD發(fā)病中的作用

促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)由腦垂體分泌，在男性，嬰兒期支持細胞的分化增殖取決于FSH分泌，其功能是促進睪丸曲細精管的成熟和精子的生成；在女性，F(xiàn)SH的功能是促進卵泡發(fā)育和成熟，及協(xié)同促黃體生成素(LH)促使發(fā)育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，參與正常月經(jīng)的形成。它的產(chǎn)生受下丘腦促性腺釋放激素的控制，同時受雌激素(E2)的反饋調(diào)控。隨著女性年齡的增長，卵巢的早衰，雌激素的分泌減少，F(xiàn)SH異常增加，使得女性AD的患病率增加，但FSH與AD的具體發(fā)生機制不明確，可能是與FSH對基底腦神經(jīng)元的影響有關(guān)?？傊?，特殊的生理性別因素是使AD在女性引起高發(fā)病率因素之一，比如女性的生育。而FSH是與生育密切相關(guān)的激素[21]。

4　小結(jié)

綜上所述，下丘腦垂體性腺軸的各種激素在AD發(fā)病過程中分別起著不同的作用，所以在臨床上AD發(fā)病早期如何增加雌二醇濃度，降低促性腺激素濃度成為治療老年癡呆的關(guān)鍵。Wang等發(fā)現(xiàn)我國傳統(tǒng)六味地黃丸配方應(yīng)用于阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠可減輕海馬神經(jīng)元損失，抑制Aβ在大腦中的沉積，也可顯著減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、下丘腦促性腺激素釋放激素等激素的分泌，改善轉(zhuǎn)基因小鼠行為方式，這為臨床治療AD提供了新的思路[22]。盡管有這些進展，目前仍存在許多問題，需要進一步地研究來解決。

[1]HOSSEINI S M, KRAMER J H, KESLER S R. Neural correlates of cognitive intervention in persons at risk of developing Alzheimer′s disease[J]. Front Aging Neurosci, 2014, 6: 231.

[2]TU S, OKAMOTO S, LIPTON S A, et al. Oligomeric Aβ-induced synaptic dysfunction in Alzheimer′s disease[J]. Mol Neurodegener, 2014, 9:48.

[3]PROKAI D, BERGA S L. Neuroprotection via reduction in stress: altered menstrual patterns as a marker for stress and implication for long-term neurologic health in women[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2016, 17(12):2147.

[4]DE SOUZA L C, SARAZIN M, TEIXEIRA-J NIOR A L, et al. Biological markers of Alzheimer′s disease[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2014, 72(3): 227-231.

[5]BONDA D J, LEE H P, LEE H G. Novel therapeutics for Alzheimer′s disease[J]. Curr Opin Drug Discov Devel, 2010, 13(2): 235-246.

[6]楊 華,屈秋民,韓建峰,等.女性阿爾茨海默病與雌激素水平的關(guān)系[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2006,27(6):609-611.

[7]VILLARROYA-PASTOR M T. Profile of Alzheimer′s disease in women[J]. Rev Neurol, 2001, 32(12):1178-1181.

[8]NEAD K T, GASKIN G, CHESTER C, et al. Association between androgen deprivation therapy and risk of dementia[J]. JAMA Oncology, 2017, 3(1):49-55.

[9]SOLTHIBUNDHU A, LI Q X, THANGNIPON W, et al. Abeta(1-42) stimulates adult SVZ neurogenesis through the P75 neurophin receptor[J]. Neurobiol Aging, 2009, 30(12):1975-1985.

[10]HARDY J ,SELKOE D J. The amyloid hypothesis of Alzheimer disease: progress and problems on the road to therapeutics[J]. Science, 2002, 297(5580):353-356.

[11]RAO C V. Involvement of luteinizing hormone in Alzheimer disease development in elderly women[J]. Reproductive Sciences, 2017, 24(3):355-368.

[12]LIN J L, LI X, YUAN F, et al. Genetic ablation of luteinizing hormone receptor improves the amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer disease[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2010, 69(3):253-261.

[13]BARRON A M, VERDILE G, TADDEI K, et al. Effect of hCG administration on Alzheimer′s-related cognition and A beta accumulation in PS1K1 mice[J]. Endocrinology, 2010, 15(11):5380-5388.

[14]GRIMM A, BILIOURIS E E, LANG U E, et al. Sex hormone-related neurosteroids differentially rescue bioenergetic deficits induced by amyloid-β or hyperphosphorylated tau protein[J]. Cell Mol Life Sci, 2016, 73:201-215.

[15]LAWS K R, IRVINE K, GALE T M. Sex difference in cognitive impairment in Alzheimer′s disease[J].World J Psychiatr, 2016, 6(1):54-65.

[16]CORBO R M, GAMBINA G, BROGGIO E, et al. Influence of variation in the follicle-stimulating hormone receptor gene(FSHR) and age at menopause on the development of Alzheimer′s disease in women[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2011, 32(1):63-69.

[17]DUBAL D B, BROESTL L, WORDEN K. Sex and gonadal hormones in mouse models of Alzheimer′s disease: what is relevant to the human condition?[J]. Biology of Sex Differences, 2012, 3(1): 24.

[18]李欽云,陳 崢,張守字,等.阿爾茨海默病患者血清性激素含量與性活動停止年齡的研究[J].中國醫(yī)藥,2014,9(10):1464-1467.

[19]ATWOOD C S, BOWEN R L. The endocrine dyscrasia that accompanies menopause and andropause induces aberrant cell cycle signaling that triggers re-entry of post-mitotic neurons into the cell cycle, neurodysfunction, neurodegenration and cognitive disease [J]. Horm Behav, 2015, 76:63-80.

[20]BURNHAM V, SUNDBY C, LAMAN-MAHARQ A, et al. Luteinizing hormone acts at the hippocampus to dampen spatial memory[J].Hormones and Behavior, 2017, 89:55-63.

[21]LI R, CUI J, SHEN Y. Brain sex matters: estrogen in cognition and Alzheimer′s disease[J]. Mol Cell Endocrinol, 2014, 389(1-2):13-21.

[22]WANG J H, LEI X, CHENG X R, et al. LW-AFC, a new formula derived from Liuwei Dihuang decoction, ameliorates behavioral and pathological deterioration via modulating the neuroendocrine-immune system in PrP-hAβPPSswe/PS1ΔE9transgenic mice[J]. Alzheimer′s Research & Thrapy, 2016 8(1):57.