膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診治特點及預后分析

王統(tǒng)華,周喜漢,蔣 旗

(右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西百色 533000)

膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌是臨床上一種較少見的惡性腫瘤，是上皮腫瘤所產(chǎn)生，其起源至今仍存爭議，因神經(jīng)內(nèi)分泌細胞多分布于胃腸道，胃腸道多功能干細胞是其主要來源，而非來自其他部位的細胞遷移，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞并非存在于膽囊內(nèi)[1]。據(jù)

A:HE染色， B：CK染色， C：EMA 染色，D：Syn染色

圖1膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌免疫組織化學染色結(jié)果(×200)

最新WHO的分類定義，各種器官系統(tǒng)性分類，根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化階段進行分類：按其分化程度病理類型分為3型：典型類癌(低度惡性)、非典型類癌(中度惡性)和小細胞癌(高度惡性)。有學者證明當膽囊炎患者膽囊黏膜發(fā)生腸上皮或胃上皮化生時可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；同時目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者合并膽囊結(jié)石、膽囊炎，因此有學者認為膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌來源于化生的膽囊黏膜細胞[2]。然而目前有關(guān)膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的文獻較少，少見對膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌不同病理類型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床特點及預后比較方面的臨床報道。本文對本院診治的13例膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例特點進行分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年4月至2016年4月在本院接受根治性手術(shù)切除的13例膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者資料，其中男4例，女9例，男女比例為1.00∶2.25；年齡42～66歲，中位年齡60歲；<60歲6例，≥60歲7例；生存時間1個月至7年。病理分型：小細胞癌5例、非小細胞癌2例、伴腺癌6例；腫瘤部位：體部1例、底部4例、頸體部3例、體底部3例、頸、體、底部2例；腫瘤數(shù)目：1個有10例、2個有2例、多個融合有1例。13例患者均經(jīng)手術(shù)治療，其中行根治性切除手術(shù)3例，姑息性手術(shù)8例。術(shù)后5例患者接受了放療、化療、TACE等輔助治療。

1.2輔助檢查 術(shù)前常規(guī)接受肝腎功能、血清腫瘤標記物包括：癌糖原-125(CA-125)、癌糖原-199(CA-199)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、胸部攝片、腹部 B 超及肝臟增強 CT 掃描。所有患者的診斷均得到病理證實。

1.3指標分析 對13例膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的性別、年齡、初發(fā)癥狀、是否術(shù)前穿刺活檢、病理診斷、腫瘤部位、免疫組化標記物、病理分級、惡性程度、腫瘤數(shù)目、生存時間(月)、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移情況進行回顧性分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn) 主要為腹痛(8/13)、黃疸(5/13)，上腹包塊(5/13)、消瘦(6/13)、乏力(4/13)、食欲缺乏(5/13)。9例合并膽道結(jié)石，4例合并高血壓，1例合并糖尿病。初發(fā)癥狀與腫瘤部位有一定聯(lián)系，發(fā)生于膽囊頸體部者多因上腹部脹痛，伴或不伴皮膚鞏膜黃染。發(fā)生于膽總管內(nèi)近切緣者因上腹部不適伴皮膚鞏膜黃染等癥狀。發(fā)生于膽囊體部者多為體檢時B超示膽囊占位病變,無自覺癥狀。

2.2影像學表現(xiàn) 13例患者均行B超及CT檢查，且均提示膽囊占位。與常見的膽囊癌相比，膽囊內(nèi)分泌癌的影像學表現(xiàn)所見無明顯差異。

2.3腫瘤標記物 13例患者均行腫瘤標記物檢查，CA-125為23.1%(3/13)、CA-199為30.8%(4/13)、CEA 為46.2%(6/13)、AFP為7.7%(1/13)。

2.4免疫組織化學染色結(jié)果 HE、肌酸激酶(CK)、上皮膜抗原(EMA)及突觸素(Syn)的染色見圖1。HE染色可見癌細胞呈小細胞低分化性；CK染色可見癌細胞呈陽性表達；EMA染色可見癌細胞陽性表達；Syn染色可見癌細胞陽性表達。腫瘤細胞免疫組織化學染色中，以CK、EMA、非特異性酯酶(NSE)陽性率最高，13例患者成分均為低分化、小細胞性，免疫組織化學檢查CK、EMA、NSE、Syn陽性率均為85%(11/13)，嗜鉻粒蛋白(CgA)陽性率為69%(9/13)，Ki67陽性率為46%(6/13)，見表1。

表1 腫瘤細胞免疫組織化學染色結(jié)果

2.5隨訪結(jié)果 13例患者的中位生存時間為180 d，1、2年生存率分別為23.1%、7.7%，3年累計生存率為0。

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為來源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類腫瘤。這類疾病臨床上十分罕見，在所有惡性腫瘤中所占比例不超過1%，常見于胃腸道，其中以直腸、空回腸及胰腺多見[3]。但有研究認為雖然在所有情況下，最常見的類型為胃腸胰中，大約65%～75%，但同時也會發(fā)生在其他器官，如卵巢，睪丸，肝膽系統(tǒng)等[4]。MODLIN等[5]報道，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌僅占所有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.2%。美國腫瘤機構(gòu)SEER(surveillance，epidemilology and end result)于1973-2005年的統(tǒng)計，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.5%及占膽囊所有腫瘤的2.1%[6]。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的平均發(fā)病年齡為64歲，并好發(fā)于女性，這與原發(fā)性大腸癌非常相似[7]。據(jù)報道，女性與男性好發(fā)比例為2∶1[8]。本研究中，男女比例為1.00∶2.25，與文獻報道接近。

目前，由于膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)沒有特異性，加之B超，CT及MRI等影像學檢查也很難將其與膽囊其他腫瘤區(qū)分，故術(shù)前診斷難度較大。確診只能依靠病理診斷、電鏡及免疫組織化學檢測。細針穿刺組織活檢或手術(shù)后行病理診斷可明確腫瘤類型及分化程度。定位診斷是膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中的重要部分，因為這類腫瘤的瘤體一般比較小，而全身癥狀卻比較明顯。超聲內(nèi)鏡對于膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較好診斷價值[9]。而生長抑素受體核素顯像(SSRS)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤首選的定位檢查方法。本研究的病理報告發(fā)現(xiàn)，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生可能與某些因子相關(guān)。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌的確診需病檢加免疫組化。免疫組化檢查中，常用的標志物為CgA或CHG、SYN、CK、Ki67、p53、CD56等，CK、SYN陽性率最高，可達89%。本研究中，SYN、CK陽性率為85%，與報道接近。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會(ENETS)和 WHO 2010分級系統(tǒng)的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEPNETs)僅適用于胃，十二指腸和胰腺，但他們也將其應用于不同來源的膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

治療上，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要采取個體化和綜合治療。治療上主要有手術(shù)，放療，肽受體介導放射性核素治療(PRRT)、化療、生物靶向治療。內(nèi)科治療主要為支持對癥，控制癥狀；生物治療包括干擾素和生長抑素類似物；外科手術(shù)主要包括單純膽囊切除術(shù)、膽囊切除加肝段切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃。據(jù)統(tǒng)計，74%單純膽囊切除術(shù)后的患者都發(fā)生了復發(fā)和轉(zhuǎn)移[10]。腹腔鏡膽囊切除術(shù)由于可能導致腹腔內(nèi)傳播，故在臨床上并未被普遍應用[11]。目前推薦僅對如T1N0早期，建議行單純膽囊切除術(shù)，對進展期患者，如有條件應盡早實行根治性切除手術(shù)。介入治療則與其他腫瘤的介入治療相類似，包括射頻消融、激光熱療、粒子植入及動脈栓塞等治療手段。新的研究表明，膽囊切除術(shù)加肝段切除和淋巴結(jié)清掃能提高5年生存率[12]。同時，手術(shù)切除后輔助化療的方案仍然是膽囊小細胞癌的最佳選擇。根治性切除手術(shù)可以改善預后[13]。陳晨等[14]通過對比膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌與膽囊腺癌的手術(shù)治療預后分析認為其預后明顯差于膽囊腺癌，建議予手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療以改善預后。本組研究中，13例患者的中位生存時間為180 d，1、2年生存率分別為23.1%、7.7%，3年累計生存率為0。提示這類患者的預后較膽囊腺癌患者更差?？赡芘c晚期患者占多數(shù)、腫瘤惡性程度高、淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移比例高有關(guān)。

總之，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌是較低發(fā)病率的一種特殊類型膽囊癌，該病臨床表現(xiàn)無特異性，確診依賴病理及免疫組織化學檢查。因其惡性率普遍較高，局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，故預后比膽囊腺癌差。手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療可能有助于提高患者的生存期，但因其較低的發(fā)病率，臨床上相關(guān)研究報道不多，目前暫無統(tǒng)一的放化療治療方案。

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