甲潑尼龍脈沖聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床療效分析

郭麗雙，劉金香，王晶華，潘　璐，徐　萌，劉聰聰，楊思睿

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒童風(fēng)濕免疫過敏科，吉林 長春 130021)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，臨床上可表現(xiàn)為多系統(tǒng)和多臟器受累。約20%的患者在18歲之前明確診斷SLE，兒童SLE(pediatric SLE，pSLE)通常臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，起病急而重，器官受累較多，臨床過程更兇險(xiǎn)[1]。狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是影響其預(yù)后的最重要因素之一[2]。目前糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)是治療SLE的首先用藥，超過90%的pSLE患者將GC作為治療的主要用藥[3-4]。目前長期口服GC聯(lián)合免疫抑制劑是廣泛應(yīng)用的治療SLE的方法，對改善遠(yuǎn)期預(yù)后起到重要作用[5]。但在pSLE治療中無基于證據(jù)的GC應(yīng)用準(zhǔn)則，不同兒科風(fēng)濕病中心的方案不盡相同[3]，且長期口服大劑量GC可引起明顯的不良反應(yīng)。近年來西方國家有一些兒童風(fēng)濕?？漆t(yī)院采用甲潑尼龍脈沖(methylprednisolone pulse，MDP)聯(lián)合嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)治療，取得良好的臨床效果，但缺少相應(yīng)的臨床研究結(jié)論。研究[6]顯示:在細(xì)胞水平上，GC通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-kB)活性發(fā)揮抗炎作用治療SLE。而最新研究[6-7]顯示:Ⅰ型干擾素(interferon，IFN)是SLE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，MDP可以通過持續(xù)的抑制IFN信號(hào)表達(dá)，從而治療SLE，而口服 GC不會(huì)影響IFN信號(hào)表達(dá)，因此在理論方面MDP治療方案較口服GC更具有優(yōu)勢。但是目前尚無相關(guān)的臨床研究。本文作者從2012年開始應(yīng)用MDP聯(lián)合MMF治療SLE，為了使不同組別間有相同的基線水平，具有可比性，本研究只對其中7例病理分級均為Ⅳ型彌漫性球性增生性LN患者與采用口服GC移行減量治療的9例相同病理類型的患者進(jìn)行比較。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2012年1月—2017年1月16例臨床診斷為SLE、LN且病理分級均為Ⅳ型彌漫性球性增生性腎小球腎炎的患者，診斷均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8];7例采用間歇性MDP聯(lián)合MMF治療，沖擊間歇期口服小劑量GC，作為脈沖治療組，其中男性1例，女性6例，平均年齡(11.500±1.902)歲；9例采用口服GC移行減量，作為傳統(tǒng)治療組，其中男性1例，女性8例，平均年齡(11.400±1.810)歲。2組患兒在年齡、性別、治療前病程及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI)評分方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

根據(jù)患兒家屬的經(jīng)濟(jì)狀況及知情同意進(jìn)行分組，選擇不同的治療方法。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡7～16歲；②就診時(shí)均為初治患者；③無GC禁忌證；④已簽署知情同意書；⑤規(guī)律隨訪1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎疾病及生命體征不平穩(wěn)；②存在GC禁忌證及過敏史；③入院前已經(jīng)過治療或參加其他臨床試驗(yàn)；④隨訪時(shí)間不足1年或未規(guī)律隨訪。所有患者均在門診規(guī)律復(fù)診，隨訪患者共79例，其中應(yīng)用MDP聯(lián)合MMF治療的患兒37例，應(yīng)用口服GC聯(lián)合免疫抑制劑治療的42例，隨訪時(shí)間最長36.5個(gè)月，最短12個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月，無失訪患者。但本研究選取治療1年為觀察截點(diǎn)。

表1　2組患者一般資料

1.2治療方法

脈沖治療組：① MDP沖擊劑量為20～30 mg·kg-1·d-1，最大量為1 000 mg·d-1，初始每周沖擊3 d，間歇4 d ，共3次；之后改為間隔2～3周沖擊3 d，共3次，并逐漸延長到間隔4周沖擊3 d，依據(jù)患者病情共沖擊6～9次，總沖擊時(shí)間3～6個(gè)月。間歇期均口服醋酸潑尼松7.5～10.0 mg·d-1；②MDP同時(shí)予以環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)沖擊，每2周1次，累積量達(dá)到120～140 mg·kg-1后改為口服MMF，MMF劑量為30～50 mg·kg-1·d-1，分2次口服；③常規(guī)口服羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，劑量為5～7 mg·kg-1·d-1，分2次口服。傳統(tǒng)治療組：① MDP沖擊3 d，間歇4 d，共2次；之后改為口服GC移行減量；②MDP同時(shí)予以CTX沖擊，每2周1次，累積量達(dá)到120～140 mg·kg-1后停用CTX；③常規(guī)口服HCQ，劑量為5～7 mg ·kg-1·d-1，分2次口服。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1有效性評價(jià)治療前及治療后1、3、6和12個(gè)月計(jì)算SLEDAI評分，檢測血沉(ESR)、補(bǔ)體(C3 、C4)水平，分析24 h尿蛋白定量。分析治療前后2組患兒上述指標(biāo)的變化。

1.3.2安全性評價(jià)治療前及治療后1、3、6和12個(gè)月測定患兒體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、眼壓(intraocular pressure，IOP)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)GB)、血壓(blood pressure，BP)、血鈣(serum calcium，Ca)，同時(shí)記錄其他不良事件，如急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神經(jīng)系統(tǒng)(驚厥、神志改變和行為異常等)，心血管事件(心律失常)及感染等。分析2組患兒治療前后上述指標(biāo)的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)　果

2.12組患兒治療前后有效性評價(jià)指標(biāo)

脈沖治療組治療后3和6個(gè)月患兒SLEDAI評分低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)；治療后1和12個(gè)月脈沖治療組患兒SLEDAI評分仍低于傳統(tǒng)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。脈沖治療組治療前患兒ESR略高于傳統(tǒng)治療組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、3、6和12個(gè)月ESR均低于傳統(tǒng)治療組，其中6個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后6個(gè)月脈沖治療組患兒24 h尿蛋白定量低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。治療后6和12個(gè)月脈沖治療組補(bǔ)體C3水平高于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。治療后脈沖治療組補(bǔ)體C4水平均高于傳統(tǒng)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表22組患兒治療前后SLEDAI評分、ESR、補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4水平及24 h尿蛋白定量

GroupnTreatmentstageSLEDAIscoreESR(mm·h-1)C3[ρB/(g·L-1)]C4[ρB/(g·L-1)]24hurineproteinoutcome(g·24h-1)Pulsetherapy7Beforetreatment15．710±3．63840．714±28．9900．279±0．1390．037±0．0243．350±4．919Aftertreatment(month)17．714±4．82113．857±10．4630．779±0．4440．154±0．0741．040±0．94433．429±1．512?11．286±7．7831．077±0．2920．186±0．0800．249±0．13061．429±1．512?7．429±3．994?1．191±0．203?0．219±0．0800．181±0．099?120．857±1．5747．571±3．5991．319±0．212?0．251±0．0830．186±0．096Traditional9Beforetreatment15．700±5．40323．890±5．0850．317±0．0860．047±0．0202．260±1．463　therapyAftertreatment(month)19．556±4．09620．556±3．0870．696±0．1730．118±0．0560．893±0．70835．556±1．33316．333±3．0410．909±0．1400．186±0．0770．433±0．22764．667±2．00013．111±5．6890．908±0．0670．179±0．0700．348±0．132122．571±1．5129．857±4．1400．950±0．1190．191±0．0250．187±0．099

*P<0.05vstraditional therapy group.

2.2 2組患者治療前后安全性評價(jià)指標(biāo)

脈沖治療組治療后患兒BMI、IOP、TG和FBG均低于傳統(tǒng)治療組，其中治療后12個(gè)月BMI、IOP和TG 2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后6和12個(gè)月FBG 2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表32組患兒治療前后BMI、IOP、TG和FBG

GroupnTreatmentstageBMI(kg·m-2)IOP(R)(P/mmHg)IOP(L)(P/mmHg)TG[cB/(mmol·L-1)]FBG[cB/(mmol·L-1)]Pulsetherapy7Beforetreatment18．276±3．27417．140±4．56217．140±4．7762．326±0．8554．904±0．570Aftertreatment(month)117．620±3．07318．140±1．57418．000±1．7321．544±0．6144．316±0．454319．554±3．48719．430±2．99218．570±3．4571．826±0．6994．529±0．384620．360±3．23717．140±1．86417．000±2．6461．654±0．8314．474±0．360?1221．040±2．469?16．290±1．604?16．570±1．512?1．499±0．651?4．329±0．350?Traditional9BeforeTreatment18．879±3．77217．140±4．77619．110±4．9612．126±0．6484．641±0．845　therapyAftertreatment(month)118．713±2．58018．440±1．87818．890±1．7641．787±0．7274．821±0．812320．522±3．14019．560±5．07718．670±5．0001．861±0．7664．560±0．432622．838±3．27117．670±1．93617．670±1．1181．941±0．7464．820±0．3571224．937±3．23718．710±2．21519．140±0．9002．201±0．3834．873±0．785

*P<0.05vstraditional therapy group.

治療后1、3、6和12個(gè)月脈沖治療組患兒收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)高于傳統(tǒng)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；脈沖治療組患兒Ca水平高于傳統(tǒng)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

脈沖治療組患兒治療1年內(nèi)發(fā)生肺炎1人次，急性支氣管炎6人次，急性上呼吸道感染4人次，真菌感染1人次，平均1.7人次；傳統(tǒng)治療組治療1年內(nèi)發(fā)生肺炎3人次，急性支氣管炎6人次，急性上呼吸道感染8人次，真菌感染1人次，急性淋巴結(jié)炎1人次，平均2.1人次。脈沖治療組沖擊過程中BP升高予以口服硝苯地平5人次，一過性IOP升高3人次，淋巴細(xì)胞減少1人次；傳統(tǒng)治療組發(fā)生IOP增高癥6人次，無BP升高及淋巴細(xì)胞減少。2組均未發(fā)生急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神經(jīng)系統(tǒng)(驚厥、神志改變和行為異常等)、心血管事件(心律失常)等并發(fā)癥。

表4 2組患者治療前后SBP、DBP和Ca水平

GroupnTreatmentstage　　　　SBP(P/mmHg)DBP(P/mmHg)SerumCa[cB/(mmol·L-1)]Pulsetherapy7BeforeTreatment112．570±20．14872．570±13．5511．897±0．259Aftertreatment(month)1109．570±13．81974．430±7．6132．106±0．2133112．430±10．11472．140±8．4942．262±0．1066111．140±9．94073．860±4．7412．312±0．15012112．143±4．01874．000±5．1962．340±0．154Traditionaltherapy9BeforeTreatment116．560±23．49076．560±16．7271．882±0．242Aftertreatment(month)1107．000±12．26868．560±8．0022．074±0．1723105．780±9．88469．110±6．1942．219±0．1066107．440±9．38271．780±8．0432．260±0．09212111．714±6．96974．000±3．9582．188±0．220

3　討　論

研究[9-11]顯示：SLE的患病率為20～150/10萬，發(fā)病率為1～10/10萬，近年來發(fā)病率有所上升，可能與輕型SLE的明確診斷有關(guān)。目前認(rèn)為SLE是由遺傳與環(huán)境因素相互影響、引發(fā)自身免疫反應(yīng)，針對多種自身抗原的多種自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致多種靶器官受到損害而產(chǎn)生復(fù)雜的臨床表現(xiàn)[12]。在活動(dòng)性pSLE中約有90%患兒外周血中單個(gè)核細(xì)胞過渡表達(dá)IFN調(diào)節(jié)基因[13]。發(fā)現(xiàn)IFN通路不僅增加對SLE發(fā)病機(jī)制的理解，同時(shí)也對臨床治療有指導(dǎo)意義。最初關(guān)于在pSLE患者IFN通路的文獻(xiàn)[13]證實(shí)：3例患者在靜脈沖擊甲基潑尼松后IFN通路活性下調(diào)。隨后的研究[6-7]也顯示靜脈沖擊甲基潑尼松可以持續(xù)地抑制活動(dòng)性pSLE患者IFN基因通路的信號(hào)，而口服常規(guī)劑量GC不會(huì)產(chǎn)生此類效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)脈沖治療組治療3和6個(gè)月后SLEDAI評分較傳統(tǒng)治療組低，治療6和12個(gè)月補(bǔ)體C3水平較傳統(tǒng)治療組高，表明MDP聯(lián)合MMF治療SLE可以早期快速控制癥狀，同時(shí)間歇期口服小劑量GC(7.5～10.0 mg·d-1)，使口服維持治療的激素用量更小，間歇期血藥濃度更低。甲潑尼龍生物半衰期為18～36 h，對HPA軸抑制時(shí)間為1.25～1.50 d。脈沖治療時(shí)血藥濃度迅速升高，并快速下降，維持時(shí)間短，間歇期口服小劑量GC，減少對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用，使機(jī)體有機(jī)會(huì)進(jìn)行自我調(diào)整恢復(fù)，減少對腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌的抑制[14]，減輕因ACTH不足而致的腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶的萎縮，不會(huì)引起腎上腺危象。治療后12個(gè)月脈沖治療組SLEDAI評分較傳統(tǒng)治療組低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但脈沖治療組沖擊3～6個(gè)月后即改為小劑量醋酸潑尼松口服，與傳統(tǒng)治療組比較，GC累積量少，可以合理推測遠(yuǎn)期并發(fā)癥(如動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松和青光眼)發(fā)生率可能更低。由于本研究為回顧性分析，并未對IFN水平進(jìn)行檢測，僅通過既往關(guān)于IFN的研究推測間歇MDP比口服GC的療效更好。

經(jīng)過MDP治療3～6個(gè)月后直接改為GC小劑量維持治療而SLE不復(fù)發(fā)的重要保證就是聯(lián)合其他免疫抑制劑，如MMF治療。MMF是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可以抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞活化。有研究[15-17]顯示：MMF能發(fā)揮突出療效，安全性高，無明顯肝腎毒性，對卵巢功能抑制作用小，其總體不良反應(yīng)低于CTX。近年來，美國和歐洲的指南進(jìn)一步確立了MMF作為增殖性LN一線治療藥物的地位[18]。本研究中有1例患兒口服MMF過程中出現(xiàn)一過性淋巴細(xì)胞減少，藥物減量后約1周細(xì)胞數(shù)升至正常水平。在傳統(tǒng)治療中維持治療期未加用其他免疫抑制劑也可能是導(dǎo)致SLE控制不佳的因素之一[19]。

脈沖式治療同時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)，沖擊期更易誘發(fā)或加重感染，誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血、穿孔，發(fā)生急性胰腺炎，增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)等[20-22]。在本研究中，脈沖治療組患兒感染次數(shù)少于傳統(tǒng)治療組。傳統(tǒng)治療組患兒IOP升高6人次，脈沖治療組沖擊過程中一過性IOP升高3人次，應(yīng)用降眼壓藥物后2 d迅速降至正常水平，考慮脈沖治療組患者遠(yuǎn)期發(fā)生白內(nèi)障、青光眼的風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)治療組小。同時(shí)2組均未發(fā)生急性胰腺炎，消化性潰瘍、出血、穿孔和神經(jīng)系統(tǒng)(驚厥、神志改變和行為異常等)、心血管事件(心律失常)等并發(fā)癥。傳統(tǒng)治療組患兒常規(guī)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類或(和)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物，2組患兒BP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脈沖治療組SBP及DBP均略高于傳統(tǒng)治療組，可能與傳統(tǒng)治療組口服降壓藥物有關(guān)；與傳統(tǒng)治療比較，脈沖治療可能對血管和BP影響更小。同時(shí)ACEI及ARB類藥物有減少尿蛋白的作用，在傳統(tǒng)治療組應(yīng)用此類藥物的情況下，脈沖治療組患兒治療后各時(shí)間截點(diǎn)24 h尿蛋白定量均低于傳統(tǒng)治療組，由此可以推斷沖擊治療的療效優(yōu)于口服GC治療。

本研究收集的病例數(shù)較少，觀察時(shí)間短，目前得出的結(jié)論還需要大樣本和長時(shí)間的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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