應(yīng)用3D-STI監(jiān)測乳癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物致左室扭轉(zhuǎn)運動及心肌應(yīng)變的改變

胡莉莉，鄭 慧，許芳芳，周 旺，陳 娜，李朝密，楊筱威

目前，蒽環(huán)類藥物是乳腺癌術(shù)后化療的核心藥物之一，具有抗癌譜廣、臨床療效高等特點。然而隨著劑量累積的增加，其導致不可逆性的心臟毒性不容忽視。近幾年來，三維斑點追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技術(shù)迅猛發(fā)展，在臨床上已經(jīng)成為研究心臟局部和整體心肌收縮及舒張功能的新工具[1]，其不依賴幾何學假設(shè)實時采集和同步顯示立體圖像，該研究采用3D-STI技術(shù)監(jiān)測乳癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療患者各化療周期后左室扭轉(zhuǎn)及應(yīng)變參數(shù)的改變，旨在為臨床提供一種監(jiān)測化療藥物的累積劑量對心肌早期損害的新指標。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年8月～2017年4月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科住院的47例乳癌術(shù)后行輔助化療患者，進行追蹤觀察，年齡31～63(47.0±7.8)歲。 患者入選標準：① 均采用AC(表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案，化療6個周期，21 d為一個周期；② 化療前后檢查心電圖無明顯改變；③ 排除高血壓、心肌病、冠心病及血液系統(tǒng)疾病等心血管疾病患者；④ 常規(guī)生化指標未見明顯異常；⑤ 排除無法獲得清晰心動圖圖像者。乳腺癌術(shù)后患者分別于化療前(T0組：累積劑量0 mg/m2)、化療2周期后(T2組：累積劑量120 mg/m2)、4周期后(T4組：累積劑量240 mg/m2)、6周期后(T6組：累積劑量360 mg/m2)行二維超聲心動圖及3D-STI技術(shù)檢查。另選擇女性志愿者22例為對照組，年齡32～61(46.9±8.1)歲，所有志愿者心電圖及常規(guī)生化指標無明顯異常，且無高血壓、心肌病、冠心病等心血管疾病病史。化療組與對照組年齡差異無統(tǒng)計學意義。

1.2方法

1.2.1儀器及檢測步驟 選用GE Vivid E9型彩色多普勒超聲儀器，配備M5S-D常規(guī)心臟探頭及4V-D心臟容積探頭。GE EchoPAc工作站，并配有分析軟件。受檢者靜息30 min后，依左、右乳手術(shù)部位的不同選取合適臥位，平靜呼吸狀態(tài)下，同步連接心電圖，常規(guī)記錄患者姓名、性別、年齡、化療周期等基本信息，所有圖像采集三幅動態(tài)或靜態(tài)圖像儲存，便于在測量時取平均值。

1.2.2M型超聲心動圖圖像采集 選用M5S-D常規(guī)心臟探頭于左室長軸切面獲得常規(guī)參數(shù)，左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular internal dimension at end-diastole,LVIDd)、室間隔舒張末期厚度(interventricularseptal thickness at end-diastole,IVSd)、左室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall thickness at end-diastole,LVPWd)，再應(yīng)用改良雙平面Simpson法測量左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,EF)。

1.2.33D-STI技術(shù)檢查及相應(yīng)數(shù)據(jù)處理 選用4V-D探頭，于心尖處獲取標準四腔心切面，將左心室全部置于圖像中央，圖像需包含左心室心內(nèi)膜及心外膜，囑患者平靜狀態(tài)下屏住呼吸，進入4D模式，幀頻>(心率×40%)幀/s，需滿足連續(xù)6個小扇形圖無拼接錯位后，存儲三維圖像。利用移動U盤將DICOM格式圖像導入GE EchoPAc工作站進行脫機分析，啟動四維自動左室心功能分析(4D Auto LVQ)軟件，軟件可對收縮期及舒張期的心內(nèi)膜及心外膜自動識別描記，并將左室心肌劃分為17個心肌節(jié)段，如不滿意，可手動進行適當調(diào)整。最終得出左心室扭轉(zhuǎn)角度峰值(left ventricular twist,Ptw)、左心室扭矩(left ventriculartorsion,Tor)、左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)、左心室整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)、左心室整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)的應(yīng)變曲線圖及牛眼圖，見圖1；同時獲得常規(guī)數(shù)據(jù)：左心室舒張末期容積(end-diastolic volume,EDV)、收縮末期容積(end-sysolicvolume,ESV)和左室短軸縮短率(left ventricular frational shortening，F(xiàn)S)。

2 結(jié)果

2.1常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的比較T0、T2、T4、T6及對照組間常規(guī)參數(shù)LVIDd、IVSd、LVPWd、LVEF、LVFS、EDV和ESV差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2左心室3D-STI技術(shù)扭轉(zhuǎn)運動參數(shù)及心肌應(yīng)變參數(shù)之間的比較T6組、T4組、T2組、T0組四組組間比較，Ptw、Tor差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；T6組Ptw、Tor、GLS及GRS均較T0組、對照組明顯減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；T6組與T0組、對照組比較，GCS差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

圖1 不同化療時期患者Ptw的牛眼圖及應(yīng)變-時間曲線A:T0組; B:T2組; C:T4組;D:T6組

參數(shù)對照組(n=22)T0組(n=47)T2組(n=47)T4組(n=47)T6組(n=47)F值P值LVIDd(mm)44.55±2.3244.96±4.0644.91±3.5343.94±3.7043.55±3.571.690.17IVSd(mm)8.45±1.628.49±1.408.52±1.698.30±1.378.13±1.630.580.63LVPWd(mm)8.27±1.488.19±1.518.15±1.587.79±1.717.64±1.521.390.25LVEF(%)68.27±4.9068.11±6.4567.04±6.4266.38±6.8766.13±6.870.830.48LVFS(%)38.86±3.5938.94±4.1037.96±3.8738.23±3.7137.26±3.781.520.21EDV(ml)85.86±8.7685.28±9.3184.39±9.2984.15±9.7083.34±9.350.560.64ESV(ml)30.73±5.7730.53±6.2529.83±6.4829.38±6.3429.19±6.160.430.73

2.3左心室3D-STI技術(shù)的扭轉(zhuǎn)運動參數(shù)及心肌應(yīng)變參數(shù)評價化療藥物早期心肌損害的價值Ptw、Tor、GLS、GRS及GCS的曲線下面積(AUC)見表3，其中Ptw、Tor、GLS的AUC均>0.7。取約登指數(shù)最大時所對應(yīng)參數(shù)為截斷值，Ptw的截斷值是11.0°，左室扭轉(zhuǎn)角度峰值減小至該值時判斷化療藥物致心肌毒性的敏感性為93.6%，特異性為85.1%；Tor的截斷值是1.3°/cm，左室扭距減小至該值時判斷化療藥物致心肌毒性的敏感性為89.4%，特異性為80.0%，見表3、圖2。

3 討論

如今，乳癌術(shù)后患者常進行蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的術(shù)后輔助化療。因蒽環(huán)類藥物在抗腫瘤的同時其代謝產(chǎn)物易累積于心肌細胞[2]，損傷心肌細胞，且對心臟的毒性作用與其終生累積劑量有關(guān)，且呈進展性、不可逆性。因此，在化療全程監(jiān)測心臟功能的改變，有利于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性，進行早期預(yù)防或及時更換治療方案以減小對心肌進一步的損害。

已有研究[3]表明，早期監(jiān)測蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性和預(yù)防明顯的心力衰竭至關(guān)重要。3D-STI技術(shù)[4]可實時動態(tài)觀察左心室在三維空間上的整體運動，準確地追蹤心內(nèi)膜及心外膜上任意一點的運動軌跡，并利用軟件分析三維圖像獲取心肌扭轉(zhuǎn)及應(yīng)變相關(guān)參數(shù)量化心肌運動。左室扭轉(zhuǎn)運動是指左室心尖部相對于基底部的圍繞左室長軸的旋轉(zhuǎn)運動，反映心肌收縮及舒張功能的變化。根據(jù)Notomi et al[5]及Shaw et al[6]研究表明，使用3D-STI與磁共振測量獲得的心室扭轉(zhuǎn)結(jié)果具有強相關(guān)性，Ptw及Tor可以較好地評價左室收縮與舒張功能的改變，能夠作為監(jiān)測早期心功能異常的新參數(shù)。

圖2 3D-STI 各參數(shù)的ROC曲線

本研究結(jié)果顯示，Ptw及Tor在多柔比星累積劑量達120 mg/m2時，對心肌細胞產(chǎn)生明顯的毒性作用，使得左室整體的扭轉(zhuǎn)運動及運動形式發(fā)生改變；左室Ptw及Tor曲線下面積均較GLS、GCS、GRS大，且特異性及敏感性更高。其可能原因是：左心室的室壁肌層由內(nèi)向外心肌纖維的排列方向分別為左手螺旋排列，環(huán)形排列及右手螺旋排列，故左室收縮及舒張運動時整個心室呈扭轉(zhuǎn)運動。蒽環(huán)類化療藥物可能對三層心肌纖維均產(chǎn)生毒性作用，整個心室壁心肌纖維均受損，致心室整體扭轉(zhuǎn)運動減弱，扭轉(zhuǎn)角度峰值及扭矩減小明顯，所以Ptw及Tor均具有較高的特異性及敏感性。Motoki et al[7]研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物隨著化療周期延長其累積劑量與左室扭轉(zhuǎn)運動功能之間呈負相關(guān)性，化療4周后，Ptw及Tor顯著減低；Mornos et al[8]研究認為化療6周后和12周后與未化療時相比，Ptw及GLS×Ptw兩者乘積均顯著下降，本研究與上述兩項研究有相似結(jié)果，說明3D-STI技術(shù)監(jiān)測的Ptw及Tor具有較高的特異性及敏感性，可以很好地協(xié)助臨床早期發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物對心肌整體運動功能的損害。

表2 化療組與對照組三維扭轉(zhuǎn)及應(yīng)變參數(shù)的比較±s)

與對照組比較：*P<0.05；與T0組比較：#P<0.05

表3 3D-STI 參數(shù)ROC分析結(jié)果

此外，本研究中，左室GLS累積劑量達240 mg/m2時較0 mg/m2及對照組差異有統(tǒng)計學意義，與陳捷 等[9]的研究結(jié)果相符?？赡茉蚴牵盒膬?nèi)膜主要影響心室縱向收縮，發(fā)生心臟毒性時，心內(nèi)膜面受到更大的血流沖擊首先受到損傷[10]，故GLS對心內(nèi)膜損害較為敏感。此外，GCS及GRS特異性及敏感性均較低，可能是因為心肌纖維中的環(huán)形纖維及螺旋纖維所占比例較小，且較多的分布于中層心肌及外層心肌，隨著累積劑量的增加，心肌損害從內(nèi)向外發(fā)展，故化療早期縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變及圓周應(yīng)變改變不明顯。

本研究的樣本量較小，未能對乳癌術(shù)后化療進行長期觀察隨訪，未能對應(yīng)用其他化療藥物的乳癌術(shù)后患者進行對比研究；左乳術(shù)后患者因胸壁結(jié)構(gòu)及軟組織改變易對采集的圖像質(zhì)量產(chǎn)生影響。

綜上所述，3D-STI技術(shù)能夠及時發(fā)現(xiàn)患者左室亞臨床功能的改變，且心肌扭轉(zhuǎn)參數(shù)Ptw及Tor更適于早期監(jiān)測乳癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物劑量累積致心肌損害，從而為臨床選擇和調(diào)整治療方案提供可靠的證據(jù)。

[1] Seo Y, Ishizu T, Aonuma K. Current status of 3-dimensional speckle tracking echocardiography: a review from our experiences[J]. J Cardiovas Ultrasound,2014, 22(2): 49-57.

[2] Stěrba M,Popelová O,Vávrová A,et al. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracyclinecardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J].Antioxid Redox Signal,2013,18(8):899-929.

[3] Chung W B, Yi J E, Jin J Y,et al. Early cardiac function monitoring for detection of subclinical doxorubicin cardiotoxicity in young adult patients with breast cancer[J].J Breast Cancer,2013,16(2):178-83.

[4] 劉國文,楊 婭.三維超聲心動圖斑點追蹤技術(shù)[J].心血管外科雜志(電子版),2016,5(1):26-30.

[5] Notomi Y,Lysyansky P,Setser R M,et al. Measurement of ventricular torsion by two-dimensional ultrasound speckle tracking imaging[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(12):2034-41.

[6] Shaw S M,Fox D J. The development of left ventricular torsion and its clinical relevance[J].Int J Cardiol,2008,130(3):319-25.

[7] Motoki H,Koyama J, Nakazawa H,et al. Torsion analysis in the early detection of anthracycline-mediated cardiomyopathy[J].Eur Heart J Cardiovas Imaging,2012,13(1):95-103.

[9] 陳 捷,陳劍瓊,王 玲,等.三維斑點追蹤技術(shù)評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者左室心肌功能損害[J].中華超聲影像學雜志,2015,24(9):763-7.

[10] 崔洪巖,夏稻子,張宇虹,等.斑點追蹤成像技術(shù)評價表阿霉素復合藥物對左室收縮功能影響的研究[J].中國超聲醫(yī)學雜志,2012,28(12):1085-8.