心臟手術(shù)后并發(fā)急性腎功能損傷的研究進(jìn)展

黃勃

摘 要：近年來(lái)伴隨著科學(xué)水平的提高，心臟外科手術(shù)進(jìn)入了新的紀(jì)元，由于手術(shù)理念的革新，心臟外科手術(shù)適應(yīng)癥也逐步增寬，隨著手術(shù)患者數(shù)量的增加，不僅對(duì)外科醫(yī)生手術(shù)難度要求增加了，更加對(duì)手術(shù)術(shù)后管理提出了不小的考驗(yàn)。而體外循環(huán)（CPB）是直視下心臟手術(shù)的必備條件，CPB所涉及的心臟降溫、血流動(dòng)力學(xué)改變、持續(xù)血液抗凝、組織缺血后再灌注等，都對(duì)術(shù)后機(jī)體的恢復(fù)產(chǎn)生了影響，因此心臟手術(shù)術(shù)后多伴隨諸多并發(fā)癥，如心律失常、低心排綜合征、急性腎功能損傷等。而急性腎功能損傷（AKI）又是體外循環(huán)術(shù)后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，而且它風(fēng)險(xiǎn)高，病情重，一旦出現(xiàn)往往合并多系統(tǒng)器官功能衰竭，所以本文旨在收集和匯總近年來(lái)關(guān)于心臟手術(shù)后并發(fā)急性腎損傷的研究報(bào)道。

關(guān)鍵詞：心臟手術(shù)術(shù)后；急性腎功能損傷；體外循環(huán)

中圖分類號(hào)：R654.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.017

文章編號(hào)：1006-1959（2018）03-0052-05

Abstract：In recent years，with the improvement of scientific level，cardiac surgery has entered a new era，because of the innovation of the concept of surgery，the indications of cardiac surgery have been gradually broadened.With the increase in the number of patients undergoing surgery，it not only increases the requirement of surgeon's operation difficulty，but also puts forward the test of postoperative management.CPB is a necessary condition for open vision cardiac surgery.CPB involves heart cooling， hemodynamic changes，and continuous blood anticoagulation.Tissue ischemia reperfusion and so on all have an impact on the recovery of the body after operation. Therefore，cardiac surgery is accompanied by many complications，such as arrhythmia，low cardiac output syndrome，acute renal function injury，and acute renal function injury（AKI）is a common complication after cardiopulmonary bypass.Because of its high risk and severe condition，it is often associated with multiple system organ failure.Therefore，this paper aims to collect and summarize the recent research reports on acute renal injury after cardiac surgery.

Key words：After cardiac surgery；Acute renal function injury；Cardiopulmonary bypass

急性腎損傷（acute kidney injury）是心臟手術(shù)術(shù)后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，它的出現(xiàn)往往代表著病情加重、住院時(shí)間大大延長(zhǎng)以及診療方案的復(fù)雜化，而急性腎功損傷的出現(xiàn)主要是由于體外循環(huán)引起的機(jī)體病理生理改變。本文將近期關(guān)于體外循環(huán)術(shù)后合并腎功能損傷的病理生理學(xué)機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素、治療手段等最新研究綜述如下。

1 心臟手術(shù)致急性腎功能損傷的病理生理學(xué)機(jī)制

心臟手術(shù)致急性腎損傷的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確，圍手術(shù)期涉及多因素，而大量研究表明CPB患者由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，CPB過(guò)程中涉及到阻斷循環(huán)、降溫、升溫、心臟停搏、復(fù)溫等引起機(jī)體缺血再灌注損傷是引起術(shù)后急性腎功能損傷重要因素。而血流動(dòng)力學(xué)變化引起腎血流量不足，部分患者自身疾病也可能影響腎臟血供（如主動(dòng)脈夾層累計(jì)腎動(dòng)脈開(kāi)口處），圍手術(shù)期大劑量血管活性藥物使用引起有效循環(huán)血量顯著減少，腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）隨之降低，繼而缺血加重又發(fā)腎小管上皮細(xì)胞壞死引起腎功能損傷。腎臟本身血供及氧供豐富但對(duì)缺血缺氧耐受性差，高度敏感性促使腎臟在缺血缺氧早期就發(fā)生損傷。而缺血、血液中毒性物質(zhì)還可引起腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致腎功能障礙，機(jī)體代謝毒素及分解產(chǎn)物能力下降，而腎缺血時(shí)，腎小管對(duì)腎毒物敏感性增強(qiáng)：反之腎毒物也加重了腎缺血損傷。

CPB術(shù)后患者由于術(shù)中體外循環(huán)機(jī)轉(zhuǎn)流對(duì)血液中紅細(xì)胞變形能力要求增加，而紅細(xì)胞在轉(zhuǎn)流過(guò)程中與人工循環(huán)通路，生物材料等的接觸中所產(chǎn)生的不同方向的切向的剪切力，增加紅細(xì)胞破裂的風(fēng)險(xiǎn)。而手術(shù)本身所引起的應(yīng)激反應(yīng)刺激機(jī)體產(chǎn)生大量?jī)翰璺影罚梭w血液粘稠度升高引起紅細(xì)胞膜的彈性降低，隨之變形能力下降，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞，大量炎性因子釋放入血，如腫瘤壞死因子α（TNF）、白介素（IL-6或IL-8等），誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)（ISLS），大量炎性介質(zhì)直接導(dǎo)致機(jī)體腎上皮膜脂質(zhì)過(guò)氧化，腎小管上皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落，基底膜受損，病變累及腎小管各段[1]。繼而引起不同程度重吸收和分泌功能減退，重吸收功能下降后腎臟保水、保鈉能力下降，循環(huán)血量減少，腎臟有效灌注血量減少，加重腎臟損傷；而細(xì)胞長(zhǎng)期重吸收鈉能力下降誘發(fā)離子泵（Na-K-ATP酶，Ca-Mg-ATP酶）失靈和使細(xì)胞膜通透性增加，以上又致使細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留、細(xì)胞腫脹和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，形成惡性循環(huán)，逐漸加重并引起細(xì)胞死亡。

2 急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)的急性腎衰竭是指腎小球?yàn)V過(guò)率突然或持續(xù)下降，引起氮質(zhì)廢物在體內(nèi)儲(chǔ)留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，所導(dǎo)致的各系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床綜合征，隨著臨床工作中對(duì)術(shù)后腎功能損傷的認(rèn)識(shí)的提高，本著早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療的原則，原有的急性腎功能衰竭這一概念已完全被急性腎損傷所替代。現(xiàn)今臨床上沿用國(guó)際上兩種分類標(biāo)準(zhǔn)：RIFLE（Risk-Injury-Failure-Loss-End Stage Disease）分層診斷標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）和急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)工作組（acute kidney injury network，AKIN）。在2007年推出的AKIN分類標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2）[2]。RIFLE標(biāo)準(zhǔn)中，R代表腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)、I代表腎臟損傷、F則代表腎功能衰竭、L代表腎功能喪失、而E則代表終末期腎病[3]。在臨床工作兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)有在不同的方面有各自的側(cè)重，這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)在心臟外科手術(shù)術(shù)后患者中都被廣泛的應(yīng)用，但既往的臨床研究中發(fā)現(xiàn)兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)中存在較大的差異，尤其是在一些腎損傷程度較輕的實(shí)驗(yàn)對(duì)象身上表現(xiàn)最明顯，在對(duì)同一組心臟術(shù)后患者的診斷中，診斷AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)的比例往往要比診斷RIFLE標(biāo)準(zhǔn)R級(jí)高。在既往的臨床對(duì)比研究中，有臨床試驗(yàn)將心臟手術(shù)后患者分別依照AKIN標(biāo)準(zhǔn)及RIFLE標(biāo)準(zhǔn)分類[4]，在輕度AKIN患者中AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)納入的人數(shù)較診斷RIFLE標(biāo)準(zhǔn)R級(jí)多，而試驗(yàn)將參與評(píng)估患者診斷為AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)和RIFLE標(biāo)準(zhǔn)R級(jí)的患者遴選出來(lái)分為兩組，一組為同時(shí)符合AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)和RIFLE標(biāo)準(zhǔn)R級(jí)的患者（A+B組），另一組則為符合RIFLE標(biāo)準(zhǔn)R級(jí)但確不符合AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)的患者（A-B組）。數(shù)據(jù)顯示（A+B組）術(shù)前腎功能比（A-B組）稍好，血肌酐水平較后者低，術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)（A-B組）血肌酐水平增幅速度及增長(zhǎng)量較（A+B組）高，其余術(shù)后尿量及出入量情況兩組未見(jiàn)明顯差異，但在術(shù)后并發(fā)癥的對(duì)比中，（A-B組）的呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間和ICU住院時(shí)間都較（A+B組）明顯延長(zhǎng)。研究結(jié)論雖然輕度腎功能損傷臨床治療上沒(méi)有特殊干預(yù)[5]，但腎功能損傷的發(fā)展是復(fù)雜和涉及多系統(tǒng)功能，如果疏于對(duì)該階段疾病的檢測(cè)和管理，會(huì)造成醫(yī)療負(fù)擔(dān)的加重和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。且AKIN標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)中更加量化，肌酐絕對(duì)值增加0.3 mg/dl即可診斷，而在AKIN早期，患者癥狀表現(xiàn)并不明顯，尿量變化可能因?yàn)樾g(shù)后利尿劑的使用而被掩蓋，而肌酐基線水平升高程度可能因?yàn)樾g(shù)前資料的缺失而無(wú)法得到，AKIN標(biāo)準(zhǔn)在腎功能損傷診斷的特異度這一方面較RIFLE標(biāo)準(zhǔn)高，而從患者預(yù)后角度和經(jīng)濟(jì)成本核算的角度AKIN標(biāo)準(zhǔn)都較RIFLE標(biāo)準(zhǔn)更值得推廣采用。

但是RIFLE標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)間窗長(zhǎng)達(dá)1 周，而AKIN標(biāo)準(zhǔn)只有48 h，急性腎損傷早期的表現(xiàn)往往不明顯，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)給予臨床醫(yī)師更加充足的診斷時(shí)間。而且對(duì)比AKIN標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)血肌酐值和尿量的變化，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)增加了腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降程度對(duì)腎功的影響。腎功能損傷患者終末期往往需要腎臟替代治療（RRT），對(duì)于腎臟替代治療的患者，AKIN標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有給予一個(gè)明確的分期，而RIFLE標(biāo)準(zhǔn)確指出，所有如要RRT的AKI的患者，無(wú)論血尿肌酐變化及尿量的變化，一律處于3級(jí)AKIN[6]。這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)都在臨床工作中被廣泛應(yīng)用，以上兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)比較的使RIFLE標(biāo)準(zhǔn)在臨床工作中更容易被接受一些。

3 心臟外科手術(shù)后并發(fā)AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素

心臟外科隨著體外循環(huán)技術(shù)的日趨成熟，手術(shù)數(shù)量較前明顯增多，術(shù)后患者恢復(fù)時(shí)間較前大大縮短，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較前降低，但術(shù)后合并AKI的發(fā)生率確持續(xù)呈升高趨勢(shì)。綜合臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后合并AKI的和以下因素具有特定的聯(lián)系：①術(shù)前因素：患者高齡、女性、既往有吸煙史、既往有泌尿系統(tǒng)疾病病史、體重指數(shù)過(guò)高、高脂血癥、糖尿病、術(shù)前左心射血分?jǐn)?shù)較低、術(shù)前心功能不全、術(shù)前腎功能不全；②術(shù)中因素：急診手術(shù)、多次手術(shù)、CPB過(guò)程中引起血液稀釋、體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)中低溫等、使用主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏（IABP）、心臟瓣膜手術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植；③術(shù)后因素：術(shù)后感染、出血、循環(huán)功能紊亂、凝血功能下降、血管活性藥物的使用等。總之心臟外科手術(shù)后并發(fā)AKI是多因素的，由于臨床研究由于涉及到不同地域、參與研究個(gè)體差異、研究側(cè)重面的不同，所得結(jié)果是復(fù)雜多樣性的。

4 影響心臟外科手術(shù)后并發(fā)AKI早期診斷的因素

現(xiàn)在臨床工作中我們最常用到的檢驗(yàn)指標(biāo)多是血肌酐和尿素氮，可是隨著對(duì)AKI認(rèn)識(shí)的改變，我們發(fā)現(xiàn)AKI早期較輕微，癥狀不明顯，SCr未出現(xiàn)有效變化，而臨床實(shí)驗(yàn)的不斷開(kāi)展，很多AKI早期診斷的生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)陸續(xù)被我們發(fā)現(xiàn)。

4.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（neutrophil gelatinase-nssociated lipocalin，NGAL）是一個(gè)相對(duì)分子量為25000，由178個(gè)氨基酸組成的多肽鏈。它存在于粒細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞（如腎小管上皮細(xì)胞）所合成的微量蛋白。當(dāng)腎臟缺血或腎毒性腎損傷時(shí)的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞被信號(hào)通路激活，釋放大量NGAL入尿液、血，使尿和血中NGAL升高[7]。而腎損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增加，使尿中NGAL升高，而近端腎小管的重吸收功能又使血NGAL升高[8]。由于人NGAL還大量存在粒細(xì)胞中，所以當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染或者某些特殊癌癥時(shí)，血NGAL也會(huì)升高。

研究顯示心臟外科手術(shù)后并發(fā)AKI患者中，血和尿NGAL在術(shù)后2～3 h內(nèi)就有明顯的升高，而同比SCr 卻在術(shù)后1～3 d才升高。而且NGAL也適用于腎功能并未發(fā)育完善的兒童。Krawezeski等在他們的研究中，374例心臟外科手術(shù)的患兒術(shù)后有30%并發(fā)AKI，而血、尿NGAL術(shù)后2 h就有明顯升高。該指標(biāo)對(duì)于診斷AKI的特異性和敏感性都比較高，它可以作為預(yù)測(cè)早期AKI的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)[9]。

4.2 miR-21 微小RNA（miRNA）是一類內(nèi)源性小分子單鏈RNA，在組織和細(xì)胞中特異性表達(dá)，臨床研究中發(fā)現(xiàn)miR-21幾乎在所有的腫瘤中都高表達(dá)[10]，如肺癌、肝癌、胰腺癌、泌尿系腫瘤等，在這些疾病中，miR-21在疾病的不同階段發(fā)揮著重要作用[11]。既往關(guān)于miR-21與AKI的聯(lián)系的臨床實(shí)驗(yàn)較少，唯一公布結(jié)果的試驗(yàn)中由于該研究中的患者病情較重，術(shù)后多合并無(wú)尿或少尿，尿液標(biāo)本無(wú)法提取，試驗(yàn)關(guān)于尿中miR-21標(biāo)本較少。而那些miR-21明顯升高的患者28 d死亡率明顯升高，目前雖不能完全闡述miR-21與AKI之間的關(guān)系，但miR-21可作為AKI死亡預(yù)測(cè)的檢測(cè)指標(biāo)[12]。

4.3鐵調(diào)素 鐵調(diào)素（Hepcidin）是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，損傷、感染和炎癥刺激可強(qiáng)烈的引起Hepcidin基因表達(dá)的增加，進(jìn)而影響機(jī)體鐵的吸收。Haase-Fielitz臨床試驗(yàn)顯示CPB術(shù)后的患者在早期，沒(méi)有發(fā)生AKI的患者尿中Hepcidin濃度大量升高，而CPB術(shù)后合并AKI的患者，術(shù)前與術(shù)后尿中Hepcidin未見(jiàn)明顯變化[13]。 通過(guò)這一特性，作者認(rèn)為可以將Hepcidin作為排除術(shù)后合并AKI的檢測(cè)指標(biāo)。HOJ和澳大利亞的Prowle等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也與之類似，但Hepcidin這一試驗(yàn)結(jié)果卻并沒(méi)有明確的試驗(yàn)理論所支持[14]。

4.4 IL-18 IL-18作為一種炎癥細(xì)胞因子，近年越來(lái)越多被證實(shí)與CPB術(shù)后并發(fā)KIN相關(guān)。研究顯示術(shù)后在感染、缺血、毒素等刺激下，腎小管大量分泌IL-18入尿液。有研究顯示尿中IL-18在心臟手術(shù)患者術(shù)后2～4 h即開(kāi)始增長(zhǎng)，12 h達(dá)到頂峰[15]，研究者認(rèn)為IL-18可作為早期預(yù)測(cè)AKI的檢測(cè)指標(biāo)，但也有研究顯示IL-18與AKI并無(wú)特殊聯(lián)系[16]。

4.5 CVP 既往臨床試驗(yàn)提出中心靜脈壓（CVP）升高會(huì)增加術(shù)后AKI的發(fā)生率。試驗(yàn)提示術(shù)后高CVP的患者無(wú)論是呼吸機(jī)使用時(shí)間、患者平均住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間、死亡率都較低CVP患者的發(fā)生率高。研究認(rèn)為心臟手術(shù)患者循環(huán)功能較差，當(dāng)高CVP時(shí)，心輸出量較前減少，腎臟有效灌注量較前減少，發(fā)生KIN風(fēng)險(xiǎn)增高。而且升高的靜脈壓引起深靜脈壓和囊內(nèi)壓升高，腎小球間質(zhì)壓力增高，導(dǎo)致腎小球有效濾過(guò)率下降，腎小管在缺少血液灌注的刺激下上皮細(xì)胞高表達(dá)炎性介質(zhì)和毒素，進(jìn)而腎小管缺血、壞死[17]。CVP檢查經(jīng)濟(jì)成本較低、操作簡(jiǎn)單，且心臟手術(shù)患者術(shù)后多保留有中心靜脈置管，且測(cè)量CVP還可以了解全身組織關(guān)注，評(píng)估心臟功能等諸多優(yōu)點(diǎn)[18]，術(shù)后監(jiān)測(cè)CVP可作為心臟手術(shù)患者術(shù)后常規(guī)檢查[19]。

以上這些只是近年來(lái)研究較多的有關(guān)引起AKI的相關(guān)因素，除此之外還有很多生物學(xué)指標(biāo)和AKI聯(lián)系的研究報(bào)道，例如腎損傷因子-1（KIM-1）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）、α-1微球蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白等。它們都在AKI的早期有明顯的變化，但是否可以成為心臟手術(shù)術(shù)后AKI患者的早期診斷的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)還需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

5 治療心臟手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)AKI的研究進(jìn)展

對(duì)于術(shù)后AKI的治療方法，最新的ADQI研究已經(jīng)闡述的很細(xì)致，臨床上也在被廣泛應(yīng)用，如容量治療、液體類型治療、輸血治療、呋塞米治療、利尿肽治療、非諾多泮治療、他汀類藥物治療[20]、RRT等，但最為有效的還是積極預(yù)防原發(fā)病，注意監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展，做好心臟患者術(shù)后的管理。

綜上所述，心臟外科手術(shù)后伴隨急性腎損傷是我科較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，且具有一定病死率，術(shù)后的治療管理存在一定的難度，所以給予AKI一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)，對(duì)于影響AKI的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期規(guī)避和干預(yù)，針對(duì)早期AKI進(jìn)行正確分級(jí)和分期，并予以嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，同時(shí)針對(duì)患者個(gè)體化的治療，盡可能降低心臟手術(shù)術(shù)后合并AKI的病發(fā)率，降低臨床病死率，改善預(yù)后。

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收稿日期：2017-11-13；修回日期：2017-11-24

編輯/成森