非侵入性檢查方法評(píng)價(jià)肝纖維化的研究進(jìn)展

王艷欣　孟慶華　朱躍科

摘 要：肝纖維化程度是評(píng)估慢性肝病演變過(guò)程及預(yù)后的重要指標(biāo)，判斷肝纖維化程度對(duì)慢性肝病的診療管理十分重要。肝活檢被認(rèn)為是評(píng)估炎癥壞死和纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。一些非侵入性評(píng)估方法檢測(cè)結(jié)果因與肝活檢符合度較高已被納入慢性肝病診療管理的相關(guān)指南中，但這些無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法易受多種因素干擾，其準(zhǔn)確性、重復(fù)性和可比性尚有待進(jìn)一步提高。本文對(duì)近年有關(guān)肝纖維化非侵入性診斷方法的進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：乙肝病毒；肝纖維化；非侵入性

中圖分類號(hào)：R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.014

文章編號(hào)：1006-1959（2018）03-0040-04

Abstract：The degree of liver fibrosis is an important index to evaluate the evolution and prognosis of chronic liver disease.It is very important to judge the degree of liver fibrosis in the diagnosis and treatment of chronic liver disease.Liver biopsy is considered as the "golden standard"for evaluating the degree of inflammation，necrosis and fibrosis.Some non-invasive assessment results have been included in the guidelines for the management of chronic liver diseases because of their high coincidence with liver biopsy.However， the accuracy，repeatability and comparability of these noninvasive methods are easy to be interfered with by many factors.This article reviews the progress of noninvasive methods in the diagnosis of liver fibrosis in recent years.

Key words：Hepatitis B virus；Liver fibrosis；Non-invasive

肝臟由于其獨(dú)特的血液供應(yīng)及復(fù)雜多樣的功能，使其易于暴露在各種致病因子（如肝炎病毒、酒精、藥物、有毒物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、多余的脂肪沉積等）中，造成肝細(xì)胞損傷、炎癥和壞死。在致病因子的持續(xù)作用下，肝纖維化會(huì)隨著肝臟炎癥的持續(xù)存在而不斷發(fā)展，最終發(fā)展成肝硬化或肝衰竭。因此，在治療慢性肝病致病因素的基礎(chǔ)上，對(duì)肝纖維化的正確診斷及給予相應(yīng)的干預(yù)治療，也是阻斷肝病進(jìn)展、改善患者預(yù)后的重要措施。肝纖維化診斷主要依靠肝活檢，但因它的有創(chuàng)傷性及其他一些缺陷，近年來(lái)不少學(xué)者建立了許多非侵入性肝纖維化的檢測(cè)方法和模型。本文就近年有關(guān)肝纖維化的非侵入性診斷方法做一綜述，期望對(duì)相關(guān)研究的認(rèn)識(shí)有所啟示。

1肝穿活檢的作用與局限性

肝活檢被認(rèn)為是肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)。它不僅能夠判斷肝纖維化程度，還可以協(xié)助判斷造成肝損傷的原因。然而，最近許多研究突出強(qiáng)調(diào)了肝活檢的幾個(gè)關(guān)鍵缺點(diǎn)，包括取樣標(biāo)本的多變性及局限性、較多的禁忌癥（如凝血功能差、長(zhǎng)期服用抗凝或抗血小板藥、存在腹壁感染等）、術(shù)后并發(fā)癥（如疼痛、出血、膽漏、癌細(xì)胞的擴(kuò)散甚至死亡等）、不同病理人員診斷的差異性等[1]。West J等[2]研究顯示，肝活檢后住院風(fēng)險(xiǎn)為1%～5%，嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為0.57%，與肝活檢直接相關(guān)的死亡率為0.01%。由于以上原因及對(duì)肝穿刺的恐懼，不少患者拒絕肝活檢，限制了肝活檢的廣泛實(shí)施。為了尋求能夠替代肝活檢的非創(chuàng)傷性肝纖維化檢測(cè)方法，近年來(lái)應(yīng)用非侵入性檢查方法評(píng)估肝纖維化的研究一直是研究熱點(diǎn)并取得重大進(jìn)展[3]，這些診斷方法或模型的建立主要基于血清學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)檢查兩個(gè)方面。

2非侵入性檢查方法

2.1肝纖維化的血清標(biāo)志物 肝纖維化的血清標(biāo)志物通常分為直接和間接兩類。直接標(biāo)志物是肝臟星形細(xì)胞（HSC）在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑過(guò)程中產(chǎn)生的肝臟基質(zhì)成分。間接標(biāo)志物包括由于肝臟炎癥而釋放到血液中的分子。直接血清標(biāo)志物水平反映了肝臟中ECM的沉積或降解的活動(dòng)性程度，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ），Ⅳ型膠原（CⅣ）等。間接血清標(biāo)志物包括由于肝細(xì)胞炎癥性損傷或壞死而釋放到血液中的物質(zhì)分子，這些物質(zhì)主由肝臟合成、調(diào)節(jié)或排泄，臨床上作為評(píng)價(jià)肝功能損傷的標(biāo)記物，如轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等。血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)具有以下優(yōu)點(diǎn)：幾乎沒(méi)有并發(fā)癥、抽樣誤差基本可忽略、可重復(fù)監(jiān)測(cè)、能在臨床中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化程度變化、患者易于接受、不存在觀察者相關(guān)變異性。

一些研究表明[4-7]，直接血清標(biāo)志物與乙肝病毒相關(guān)肝纖維化分期具有良好相關(guān)性，能夠作為無(wú)創(chuàng)檢查指標(biāo)評(píng)估肝纖維化程度，但目前上述指標(biāo)在界值、受試者工作特征曲線下面積（AUROC）、敏感性及特異性等方面尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，見表1。但另有研究表明[9]，直接血清標(biāo)志物只能判斷有無(wú)肝纖維化趨勢(shì)，用于肝纖維化程度的判斷價(jià)值不大。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TIMP-1在小鼠肝纖維化的發(fā)生過(guò)程中上調(diào)，但不是必需的[10]。Lidbury[11]等在以狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中發(fā)現(xiàn)，HA、PⅢNP或TIMP-1血清濃度對(duì)犬肝纖維化的診斷效用不大。

間接血清標(biāo)志物雖受多種因素影響，但因在臨床中檢測(cè)的普遍性和簡(jiǎn)便性，其評(píng)估肝纖維化的價(jià)值不容忽視。楊晴等[12]在838例慢性乙型肝炎患者肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，血小板（PLT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、白蛋白/球蛋白（A/G）為有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。另有研究表明[13]，血紅蛋白（HGB）、白細(xì)胞（WBC）、PLT、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨（ASL）、γ-GT、血清總膽紅素（TBiL）、結(jié)合膽紅素（DBiL）、ALB、凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），可作為慢性乙型肝炎肝纖維化的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Bang等[14]在227例慢性乙型肝炎肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，PLT、ALB、γ-GT、PT診斷肝纖維化（F>2）的AUROC分別為0.778、0.713、0.699、0.678。有學(xué)者[15]認(rèn)為，這些指標(biāo)主要反映肝細(xì)胞損傷和炎癥活動(dòng)性，不能直接反映肝纖維組織增生的程度，因此不能準(zhǔn)確判斷肝纖維化的程度。

2.2非創(chuàng)傷性診斷模型 非創(chuàng)傷性診斷模型主要通過(guò)優(yōu)化組合不同的檢測(cè)指標(biāo)、由公式計(jì)算得出，用于評(píng)價(jià)肝纖維化程度的數(shù)學(xué)模型。目前研究較多的數(shù)學(xué)模型有：APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)、FibroTest模型、Hui模型、Zeng模型、FibroIndex、S指數(shù)及Forns指數(shù)模型等，見表2。

非創(chuàng)傷性診斷模型盡管包含的指標(biāo)和算法各異，但它們的AUROC均>0.6。數(shù)學(xué)模型具有安全、快速、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，能較有效評(píng)估肝纖維化的程度及其變化和治療效果。隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，這些數(shù)學(xué)模型可作為肝活檢外對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估的重要補(bǔ)充手段。但數(shù)學(xué)模型僅對(duì)肝纖維化程度的兩極（即F0-1和F4期）判別作用較好，對(duì)中等程度的肝纖維化（F2和F3期）判別作用不佳[3]。目前尚無(wú)法滿足臨床中評(píng)估纖維化程度的需要，也不能完全替代肝活檢。

2.3影像學(xué) 影像學(xué)檢查主要包括傳統(tǒng)手段如腹部超聲、電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)（CT）、磁共振成像（MRI）等。超聲主要是通過(guò)肝臟大小、形態(tài)及回聲改變來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化，但它們反映肝纖維化的敏感性和準(zhǔn)確性均不理想。CT及MRI對(duì)肝臟纖維化的檢查都是建立在肝臟形態(tài)學(xué)改變的基礎(chǔ)之上，包括肝右葉體積縮小、肝左葉及尾狀葉相對(duì)增大、肝裂增寬、肝臟表面結(jié)節(jié)狀等，以及門脈高壓的表現(xiàn)如脾臟增大、門靜脈增寬、側(cè)支循環(huán)形成等，僅能檢測(cè)肝硬化及其并發(fā)癥，而對(duì)肝硬化的早期篩查及其前期肝纖維化的檢測(cè)敏感性較低。近年基于影像學(xué)（B超、核磁等）技術(shù)發(fā)展起來(lái)的瞬時(shí)彈性成像（TE）技術(shù)受到了廣泛關(guān)注。TE是通過(guò)測(cè)量肝硬度值（LSM）對(duì)肝纖維化進(jìn)行客觀和定量評(píng)估的一種無(wú)創(chuàng)手段。以肝穿活檢METAVIR分級(jí)方法結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，TE分級(jí)診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性較高，見表3。TE技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好、檢測(cè)范圍大、易于臨床隨訪等優(yōu)點(diǎn)，但因受肥胖、腹水、肝臟炎癥程度等影響，其結(jié)果的客觀性和準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究探討。

2.4蛋白質(zhì)組學(xué) 蛋白質(zhì)組學(xué)是一門大規(guī)模、高通量、系統(tǒng)化的研究某一類型細(xì)胞、組織、體液中的所有蛋白質(zhì)組成、功能及其蛋白之間的相互作用的學(xué)科。當(dāng)肝功能受損時(shí)，可出現(xiàn)不同程度的蛋白質(zhì)代謝改變。蛋白質(zhì)組的檢測(cè)分析，在肝纖維化的評(píng)估中有潛在價(jià)值。周迪等[26]對(duì)103例慢性乙型肝炎患者血清蛋白質(zhì)組分析中發(fā)現(xiàn)質(zhì)荷比為1021.36， 1207.62，2401.35，5807.37，5817.11，5905.01，6631.72， 9064.46和49881.7的9個(gè)蛋白質(zhì)峰在肝纖維化患者與健康對(duì)照人群中區(qū)別顯著，而在慢性乙型肝炎患者中沒(méi)有顯現(xiàn)，提示這9個(gè)差異蛋白質(zhì)峰可能是由慢性乙型肝炎至肝纖維化進(jìn)程中病理性質(zhì)發(fā)生改變的特征蛋白。目前相關(guān)研究較少，大規(guī)模多中心的研究有待開展。

綜上所述，目前有關(guān)非侵入性檢查評(píng)估肝纖維化程度的方法很多，對(duì)肝纖維化的評(píng)估均有一定價(jià)值，但尚無(wú)一種方法可完全取代肝活檢對(duì)于肝纖維化的評(píng)價(jià)地位。一些方法建立初始時(shí)的研究對(duì)象是針對(duì)非乙型肝炎病毒相關(guān)的肝纖維化患者，后來(lái)才逐漸應(yīng)用于乙型肝炎病毒相關(guān)肝纖維化程度的評(píng)估，雖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有一定的臨床意義，但實(shí)際評(píng)估乙肝肝纖維化程度的臨床價(jià)值尚有待進(jìn)一步研究。最突出的問(wèn)題是這些非侵入性檢查方法或模型各自難以建立起統(tǒng)一的Cut-off值，這就難以進(jìn)行橫向的比較研究，影響到不同患者間檢測(cè)結(jié)果的可比性。另一重要的問(wèn)題是這些非侵入性檢查方法或模型對(duì)早、晚期肝纖維化的診斷具有較高的敏感性，但對(duì)于鑒別中間階段間肝纖維化的敏感性則較低。這些問(wèn)題的解決可能有待將來(lái)隨著大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展而逐步解決。

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收稿日期：2017-8-30；修回日期：2017-9-10

編輯/楊倩