質(zhì)子放射治療的現(xiàn)狀與展望*

劉玉連 趙徵鑫 張文藝 焦 玲*

質(zhì)子放射治療的現(xiàn)狀與展望*

劉玉連①趙徵鑫①張文藝①焦 玲①*

腫瘤放射治療的基本準(zhǔn)則是給予腫瘤最大劑量，同時(shí)最大程度保護(hù)周圍正常組織器官。理論上，由于質(zhì)子束穿過物質(zhì)形成Bragg峰的物理特性和優(yōu)越的放射生物學(xué)特性[相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)(RBE)比光子高10%左右]，質(zhì)子束在治療靶區(qū)處劑量大量快速沉積，而臨近和遠(yuǎn)離腫瘤的正常組織接受的劑量很少，優(yōu)于傳統(tǒng)的光子治療。與質(zhì)子物理特性相同的重離子C，相對(duì)生物效應(yīng)更高，對(duì)腫瘤殺傷作用更大，但其對(duì)技術(shù)、設(shè)備、資金和人員等要求更加嚴(yán)格，性價(jià)比較質(zhì)子弱。質(zhì)子雖不失為一種理想的治療方式，但由于其RBE的不確定性、對(duì)位置要求的敏感性以及技術(shù)發(fā)展的局限性等，使得質(zhì)子的潛能不能很好的呈現(xiàn)到臨床應(yīng)用中。為此，就質(zhì)子放射治療的物理特性、生物特性、與其他治療方式的對(duì)比、設(shè)備技術(shù)現(xiàn)狀、局限性及展望作一綜述，更好地了解質(zhì)子治療的特點(diǎn)、優(yōu)勢及不足，為未來的研究提供參考。

質(zhì)子；放射治療；光子；碳離子；相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)；Bragg峰

放射治療是治療腫瘤的主要手段之一，保護(hù)周圍正常組織的同時(shí)，給予腫瘤最大殺傷劑量。目前，臨床上作為主流治療方式的光子治療已進(jìn)入瓶頸期，存在已久卻因多種原因而未能充分發(fā)展的質(zhì)子放射治療重新獲得各界學(xué)者的青睞。質(zhì)子束具有獨(dú)特的物理特性和優(yōu)越的放射生物學(xué)特性，優(yōu)于傳統(tǒng)的光子治療。但其相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)(relative biological effectiveness，RBE)值的不確定性、對(duì)位置要求的敏感性以及技術(shù)發(fā)展的局限性等，使得質(zhì)子的潛能未很好的呈現(xiàn)到臨床應(yīng)用中。為此，就質(zhì)子放射治療的物理特性、生物特性、與其他治療方式的對(duì)比、設(shè)備技術(shù)現(xiàn)狀、局限性及展望進(jìn)行綜述，以便更好地了解質(zhì)子治療的優(yōu)勢及不足。

1 質(zhì)子治療簡史

1946年，哈佛大學(xué)的Wilson[1]最先提出質(zhì)子具有應(yīng)用于腫瘤放射治療的潛力，從理論上介紹了質(zhì)子如何治療局部腫瘤。1954年，第一例患者在加利福尼亞大學(xué)的Berkley實(shí)驗(yàn)室接受質(zhì)子治療，所使用的是同步回旋加速器[2]。1973年，在美國學(xué)者Goitein和Suit的領(lǐng)導(dǎo)下，一個(gè)關(guān)于質(zhì)子治療不同部位腫瘤的項(xiàng)目在哈佛回旋加速器實(shí)驗(yàn)室(harvard cyclotron laboratory)開展[3]。1990年，美國洛瑪琳達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(loma linda university medical center)安裝了第一臺(tái)醫(yī)用質(zhì)子治療設(shè)備，此設(shè)備能夠通過等中心機(jī)架從不同方向發(fā)射質(zhì)子束[4]。隨后，在2006年，MD Anderson癌癥中心安裝了第一臺(tái)具有掃描束功能的質(zhì)子治療設(shè)備，也是世界上第一臺(tái)可實(shí)現(xiàn)二維掃描束功能的設(shè)備[5]。此后，全球涌現(xiàn)越來越多的質(zhì)子治療設(shè)備。

2 質(zhì)子特性

相對(duì)于X射線和γ等光子射線，質(zhì)子具有一定的質(zhì)量，且?guī)д?，與重離子統(tǒng)稱為粒子治療。當(dāng)給予質(zhì)子足夠能量(70～250 MeV)，穿過物質(zhì)，質(zhì)子束速度會(huì)隨著深度的增加而減慢，能量損失率(linear energy transfer，LET)則隨速度的降低而增加，當(dāng)能量全部耗盡，質(zhì)子束就會(huì)突然停下來。這個(gè)劑量沉積過程產(chǎn)生了質(zhì)子劑量-深度特征曲線，即布拉格曲線(如圖1所示)[5]。

圖1 200 MeV質(zhì)子束劑量-深度曲線圖

曲線的最高點(diǎn)即是劑量最高點(diǎn)，稱為布拉格峰(Bragg peak)，峰的深度是質(zhì)子束的照射范圍，深度大小很大程度上取決于質(zhì)子的初始能量。質(zhì)子穿過介質(zhì)，到達(dá)腫瘤前正常組織接受的劑量十分少，劑量在腫瘤靶區(qū)內(nèi)大量沉積，到達(dá)腫瘤之后劑量迅速下降，超出腫瘤靶區(qū)范圍的劑量很少，可以忽略不計(jì)，故腫瘤后側(cè)的正常組織幾乎不受劑量影響。當(dāng)然，過程中也會(huì)產(chǎn)生旁散射，但超出質(zhì)子束界限的射線會(huì)迅速跌落。未經(jīng)調(diào)制的質(zhì)子束產(chǎn)生的布拉格峰非常窄小，不能完整地覆蓋腫瘤靶區(qū)，為了滿足臨床上的需要，可以通過使用不同能量的質(zhì)子束，疊加拓展布拉格峰的寬度至設(shè)定的數(shù)值。這種方式勢必會(huì)增加腫瘤前方正常組織的劑量，但相比光子，依然減少很多。

在生物學(xué)上，質(zhì)子的RBE為1.1，這個(gè)常值是通過大量實(shí)驗(yàn)得出的平均值，然而，過去的實(shí)驗(yàn)存在很多的不確定性，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，在所有情況下，都直接將質(zhì)子的RBE假設(shè)為常值1.1是不妥當(dāng)?shù)模苡锌赡苡绊戀|(zhì)子治療的效果。事實(shí)上，由于LET不同、單次劑量不同以及組織不同等，質(zhì)子的RBE是變化的。在入口區(qū)域，其很可能接近1.0，隨著深度的增加，RBE會(huì)增加，深處RBE可能＞1.1，在射程末端達(dá)到最大值。

入射到人體或者模型中的單能質(zhì)子束分布呈一個(gè)狹窄的高斯函數(shù)，波束的橫向尺寸用高斯函數(shù)的半波全寬(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)或δ表示。較小的FWHM可以提供更尖銳窄小的半影和更優(yōu)的劑量分布。在空氣中，高能的質(zhì)子鉛筆束(pencil beams)的FWHM比低能的更小，根據(jù)不同機(jī)型提供的最高能量(220～250 MeV)，可實(shí)現(xiàn)的最小FWHM在7～12 mm范圍內(nèi)變動(dòng)。當(dāng)鉛筆束射入人體或膜體時(shí)，F(xiàn)WHM則逐漸增加，尤其是靠近質(zhì)子束射程末端(如圖2所示)[5]。

圖2 單能222 MeV質(zhì)子小光束在水膜體中的劑量分布

圖2是一個(gè)射程為30.5 cm的單能質(zhì)子束在水模體中的劑量分布，質(zhì)子能量為222 MeV。在水模體入口端，F(xiàn)WHM約為13 mm，射程末端則為30 mm左右。射程最后的高劑量區(qū)經(jīng)常被稱為“爆點(diǎn)”，而“爆點(diǎn)”的大小影響半影的大小及劑量的最優(yōu)化分布。

3 質(zhì)子放射治療與其他放射治療方式的對(duì)比

3.1 質(zhì)子放射治療與光子放射治療

3.1.1 物理特性

目前，臨床上腫瘤放射治療大多數(shù)采用4～18 MV的光子治療，盡管全球的質(zhì)子設(shè)備不斷增加，但不足1%的患者采用質(zhì)子等粒子放射治療。光子射束進(jìn)入人體最初時(shí)，累積劑量不斷增加，達(dá)到一個(gè)最大值，然后呈指數(shù)下降(如圖1所示)。光子束從進(jìn)入人體至離開，一直在沉積劑量。因此，腫瘤部位前后的正常組織要接受很大的劑量，增加了正常組織的毒性。而質(zhì)子獨(dú)特的“布拉格峰”特性，質(zhì)子有效較低了腫瘤周圍正常組織的受照劑量。

3.1.2 生物效應(yīng)

經(jīng)過大量的體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：質(zhì)子的生物效應(yīng)比光子高10%左右，即RBE為1.1。因此，質(zhì)子對(duì)腫瘤的殺傷效果更優(yōu)。然而，加上其獨(dú)特的物理特性，使得質(zhì)子治療對(duì)位置和運(yùn)動(dòng)更加敏感(如肺)，位置的偏移可能使劑量最高點(diǎn)覆蓋到正常組織上，因此造成的生物損傷必然也比光子強(qiáng)烈。為達(dá)到既定的生物效應(yīng)，質(zhì)子治療計(jì)劃制作更復(fù)雜于光子。

3.1.3 主要技術(shù)

近年來，隨著放射物理學(xué)、放射生物學(xué)、劑量學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)及影像技術(shù)迅速發(fā)展，開啟了腫瘤的精確治療時(shí)代。為最大程度保護(hù)正常組織和重要器官，降低不良反應(yīng)，光子治療技術(shù)迅猛發(fā)展。目前，光子治療技術(shù)主要包括三維適形放射治療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、適形調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulation radiated therapy，IMRT)、立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery/radiotherapy，SRS/SRT)、螺旋斷層放射治療(tomotherapy，TOMO)以及圖像引導(dǎo)放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)等[6-7]。到目前為止，大多數(shù)質(zhì)子治療中心采用固定技術(shù)(passive technique)，通過調(diào)制器、準(zhǔn)直器和補(bǔ)償器等獲得質(zhì)子擴(kuò)展布拉格峰(spread-out Bragg peak，SOBP)。固定射線傳遞技術(shù)，制作治療計(jì)劃相對(duì)簡單，對(duì)運(yùn)動(dòng)靶區(qū)的敏感性較弱。然而，射線入口處的劑量要比動(dòng)態(tài)技術(shù)(active technique)高，從而增加了繼發(fā)性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)態(tài)技術(shù)應(yīng)用于點(diǎn)掃描(spot scanning)或多葉掃描(raster scanning)。用不同能級(jí)的能量，結(jié)合點(diǎn)掃描技術(shù)，可以進(jìn)行調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療(intensitymodulated proton therapy，IMPT)。IMPT不需要限光筒或補(bǔ)償器等，節(jié)約了制作或更換輔助工具的時(shí)間，也節(jié)省了患者等待治療的時(shí)間和花費(fèi)。

IMRT和IMPT技術(shù)設(shè)計(jì)理念相同，可通過動(dòng)態(tài)多葉等手段實(shí)現(xiàn)照射靶區(qū)劑量不均勻化和個(gè)體化。對(duì)于形狀不規(guī)則的腫瘤或凹型環(huán)繞正常組織的，兩種治療方式具有獨(dú)特優(yōu)勢。技術(shù)上，IMPT比IMRT的要求更高，對(duì)設(shè)置的改變、分次間解剖結(jié)構(gòu)變化和分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)也更加敏感。

3.1.4 經(jīng)濟(jì)效益比

質(zhì)子放射治療的經(jīng)濟(jì)效益差，這是被業(yè)界公認(rèn)的。質(zhì)子放射治療設(shè)備的投入巨大，運(yùn)營和維修保養(yǎng)費(fèi)用也十分昂貴，一個(gè)放射治療中心的造價(jià)相當(dāng)于數(shù)十臺(tái)X射線放射治療的直線加速器。即便收取高額的治療費(fèi)用(一般是光子治療費(fèi)用的2倍或以上)，但由于患者數(shù)量的限制，短期內(nèi)不可能收回投入。因此，質(zhì)子放射治療的經(jīng)濟(jì)效益比遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如X射線[8]。

3.2 質(zhì)子放射治療與碳離子放射治療

放射物理和放射生物學(xué)研究表明，在眾多重離子中，碳離子比較適合人類腫瘤的治療。碳離子射線除了與質(zhì)子有相同的物理劑量分布之外，還具有更強(qiáng)的放射殺傷效應(yīng)。碳離子對(duì)抗拒光子治療的腫瘤細(xì)胞，殺傷效應(yīng)是光子的2～3倍[9-12]。

3.2.1 物理特性

碳離子與質(zhì)子的物理特性相同，但重離子的劑量半影(劑量中心軸到射野邊緣的寬度，即劑量從80%減小到20%的區(qū)域?qū)挾?比質(zhì)子更小[13]。

3.2.2 生物特性對(duì)比

一般而言，帶電粒子質(zhì)量越大，在射入介質(zhì)過程中能量損失的速度越快。因此，碳離子的LET要高于質(zhì)子[14]。正如3.1.2中所述，臨床上質(zhì)子束的RBE與光子相近。國際輻射單位與測量委員會(huì)(international commission on Radiation Units and Measurement，ICRU)建議質(zhì)子RBE值為1.1。碳離子RBE值在3～5范圍內(nèi)變動(dòng)[15]。因此，碳離子是高LET射線，對(duì)腫瘤和正常組織結(jié)構(gòu)都同樣具有較強(qiáng)的殺傷效應(yīng)。

此外，增加單次治療的劑量，可以減小腫瘤和正常組織的RBE值，且腫瘤減小比正常組織慢[13]。因此大分割技術(shù)常用于碳離子治療，增加腫瘤接受劑量的同時(shí)，最大程度保護(hù)危及器官，極大縮短了治療的總時(shí)間[16]。

3.2.3 臨床適應(yīng)癥

質(zhì)子治療主要適應(yīng)癥：①不可切除或不完全切除的局部侵犯性腫瘤，靠近重要的正常組織結(jié)構(gòu)，如眼黑色素瘤、低級(jí)別的顱底和椎體肉瘤、某些耳鼻喉腫瘤(如腺樣囊性腫瘤)；②對(duì)輻射耐受性差的腫瘤，主要是兒科惡性腫瘤等。而重離子治療，主要是碳離子，最受公認(rèn)的適應(yīng)癥是：不可手術(shù)的、對(duì)輻射高度抵制的且大量乏氧細(xì)胞存在的腫瘤，如黏膜惡性黑色素瘤、高級(jí)別的骨和軟組織肉瘤和胰腺癌等[17-20]。

無論是質(zhì)子還是重離子治療，相對(duì)光子其適應(yīng)癥都相當(dāng)局限，甚至有些疾病爭議很大(前列腺癌的重離子治療)，需要更多的臨床隨機(jī)試驗(yàn)或者大型多機(jī)構(gòu)回顧數(shù)據(jù)整合，來提供更有力的證據(jù)[21-22]。

4 質(zhì)子及重離子治療全球分布現(xiàn)狀

據(jù)國際粒子治療協(xié)作委員會(huì)(The Particle Therapy Cooperative Group，PTCOG)官網(wǎng)上數(shù)據(jù)顯示，截止到2015年12月，全球大約有58家粒子放射治療中心正在運(yùn)行，質(zhì)子和碳離子治療中心分別占86%和5%，二者兼有的治療中心占9%。此外，全球已有超過150，000名患者接受了重粒子治療，其中質(zhì)子治療超過130，000。詳細(xì)列出各國粒子治療的種類和患者例數(shù)等以及目前已經(jīng)停止運(yùn)營的粒子治療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，表明各國在粒子治療上長期努力的嘗試和改進(jìn)(見表1)。

表1 世界粒子治療分布

5 質(zhì)子放射治療的局限性與挑戰(zhàn)

質(zhì)子放射治療并不是一個(gè)全新的技術(shù)，而是由于高昂的建設(shè)、運(yùn)行及維護(hù)等費(fèi)用，限制了相關(guān)研究和發(fā)展。此外，質(zhì)子劑量分布，尤其是IMPT，對(duì)設(shè)置的變化、分次間的解剖結(jié)構(gòu)變化和分次內(nèi)的運(yùn)動(dòng)高度敏感。從物理特性角度來說，質(zhì)子能夠減少靶區(qū)之外的劑量沉積，從而降低整體劑量。另一方面，由于質(zhì)子的散射特性，其具有較大的半影，遠(yuǎn)離靶區(qū)的正常組織會(huì)接受很低的劑量照射，而靠近靶區(qū)的正常組織則會(huì)接受到稍高的劑量[5]。然而，可以通過減小限光器具的孔徑或者“爆點(diǎn)”的大小來減小半影，進(jìn)而解決這個(gè)問題，但有效性有限，期待隨著科技的發(fā)展，這方面的技術(shù)能夠快速發(fā)展，惠及腫瘤患者的治療。

質(zhì)子RBE值的不確定性。RBE在隨著射線的射入人體深度的增加而變大，變化的RBE就會(huì)影響射束射程的大小，臨床上常使用1.1這個(gè)固定值算出來的射程或大或小于實(shí)際的射程[23-24]。由于RBE的不確定性，質(zhì)子放射治療難以廣泛應(yīng)用于臨床，同時(shí)擔(dān)憂其潛在的遲發(fā)反應(yīng)。

對(duì)于掃描束技術(shù)，“爆點(diǎn)”越小對(duì)劑量分布控制越好。目前，質(zhì)子治療系統(tǒng)“爆點(diǎn)”大小可實(shí)現(xiàn)5 mm(最高能量220 MeV)到14 mm(最低能量70 MeV)，但此尺寸還是過大，不能有效控制劑量分布。在IMPT治療中，為實(shí)現(xiàn)預(yù)設(shè)大小的SOBP，需要能量轉(zhuǎn)換，這就意味著，一個(gè)3～4野的IMPT計(jì)劃，需要5～6 min來轉(zhuǎn)換能量，增加了治療的時(shí)間。有些腫瘤的放射治療，如肺、呼吸運(yùn)動(dòng)是不能忽視的一個(gè)棘手問題，臨床上經(jīng)常使用呼吸門控技術(shù)來減少其帶來的影響，然而在質(zhì)子治療中，這種技術(shù)較少被應(yīng)用[5]。呼吸門控技術(shù)雖然可以有效減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的弊端，但是治療時(shí)間極大延長，增加了患者的痛苦。

因此，作為結(jié)果，上述提到的各種缺陷可能會(huì)導(dǎo)致患者實(shí)際接受到的劑量分布與理論上的不同，這很可能會(huì)減少質(zhì)子治療的真正潛力的實(shí)現(xiàn)，并可能導(dǎo)致與劑量分布相關(guān)的不良反應(yīng)。幸運(yùn)的是，隨著許多質(zhì)子治療中心的成立，研究解決質(zhì)子治療的不確定性和局限性正在加速。此外，缺少質(zhì)子和重離子治療獲益的確定性證據(jù)，臨床上采用粒子治療的疾病數(shù)據(jù)基本來自于小型的回顧性研究，證據(jù)等級(jí)較低，需要前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)或多機(jī)構(gòu)合作的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)來確切證明粒子治療的優(yōu)越性[25-28]。

6 總結(jié)與展望

質(zhì)子束穿過物質(zhì)形成獨(dú)特的劑量-深度曲線，即Bragg曲線，經(jīng)過調(diào)制，將SOBP覆蓋在腫瘤靶區(qū)上，周邊的正常組織得以最大程度的保護(hù)。優(yōu)越的生物特性，使得質(zhì)子對(duì)腫瘤殺傷作用更大，尤其對(duì)于治療有重要組織器官包繞的腫瘤，顯示出較大的優(yōu)越性。因此，質(zhì)子治療具有穿透性能強(qiáng)、劑量分布好、局部劑量高、旁散射少以及半影小等特征。但相對(duì)于光子治療，質(zhì)子仍然是一個(gè)在發(fā)展中的技術(shù)，尚未完全成熟，亟需進(jìn)一步的提高。

隨著研究的深入，科技的進(jìn)步，無論是設(shè)備的造價(jià)，還是減少能量轉(zhuǎn)換時(shí)間、減少旁散射以及優(yōu)化RBE值等技術(shù)問題，都將會(huì)逐步解決。除了有先進(jìn)的質(zhì)子放射治療設(shè)備外，更重要的是有一支受過良好教育、訓(xùn)練有素的技術(shù)團(tuán)隊(duì)。無論是放射治療醫(yī)生、物理師及劑量師，還是設(shè)備工程師，都需要學(xué)習(xí)和掌握新的知識(shí)。此外，對(duì)于患者而言，更期待質(zhì)子重離子治療費(fèi)用能夠納入醫(yī)保，建立完善的保險(xiǎn)體系，支持質(zhì)子技術(shù)的發(fā)展，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。堅(jiān)信隨著研究的深入，質(zhì)子治療勢必在不久的將來成為腫瘤放射治療的一種主流方式。

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The current situation and prospect of proton radiotherapy/LIU Yu-lian, ZHAO Zheng-xin, ZHANG Wen-yi, et al//China Medical Equipment,2017,14(7):139-143.

The basic criterion of radiotherapy for tumor is to implement maximum radiation dose for tumor tissue but the normal tissue should be protected in maximum extent. The physical property of passing through substance and forming Bragg curve and superior radiobiological characteristics (relative biological effectiveness of proton is 10% higher than that of photon) of proton beam can ensure fast deposition of the dose of a large number of proton beam in therapy target region, and the normal tissue of near and far away from the tumor receives few dose. Therefore, it is superior than photon therapy. On the other hand, the heavy ion C has the similar physical property with proton and its RBE and killing effect are higher than that of proton, while it has more stringent requirement for technique, equipment, fund and personnel ability. Therefore, its cost performance is lower than that of proton. Although proton therapy is a ideal therapy mode, its uncertainty in RBE, sensibility for position and limitation in technique lead to its potential couldn't be appeared in clinical application. In this review, the physical property, biological characteristics, the comparison with other radiotherapy, the current situation of equipment and technique, limitation and prospect of proton radiotherapy are summarized and reviewed can contribute to understand the peculiarities, advantages and defects of proton radiotherapy and provide reference for further research in future.

Proton; Radiotherapy; Photon; C ion; Relative biological effectiveness (RBE); Bragg peak

Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medicine College, Tianjin 300192, China.

劉玉連,女,(1988- ),碩士研究生，助理工程師。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，研究方向：放射物理。

2017-04-05

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.07.036

1672-8270(2017)07-0139-05

R815.2

A

天津市自然科學(xué)基金(16JCZDJC36100)“核醫(yī)學(xué)診療中醫(yī)患人員及周圍環(huán)境的輻射防護(hù)研究”

①北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所 天津 300192

*通訊作者：jiaoling@irm-cams.ac.cn