術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在乳腺癌診斷中的作用

趙衛(wèi)衛(wèi)， 肖林林， 劉秀芬， 彭 攸， 黃丁丁， 王玉平， 馮 景

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院檢驗(yàn)科，上海 201499）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，臨床上亟需發(fā)掘早期診斷及有利于病情評(píng)估的敏感指標(biāo)。有研究表明， 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）與多種腫瘤發(fā)展相關(guān)，包括乳腺癌[1-3]、胃癌[4]、肺癌[5]、結(jié)腸癌[6]等。本研究檢測(cè)了131例乳腺癌患者和95名女性體檢健康者外周血中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LY），并計(jì)算出NLR，通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定NLR在乳腺癌診斷中的最佳臨界值，并聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物來評(píng)估在診斷乳腺癌中的敏感性和特異性，旨在探討NLR在乳腺癌診斷中的價(jià)值，以提高乳腺癌診斷的準(zhǔn)確性，為臨床診斷提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月—2015年12月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院經(jīng)病理確診并行手術(shù)治療的131例乳腺癌患者（乳腺癌組），均為女性，年齡25～81歲。選擇同期行手術(shù)切除的120例乳腺良性病變者（乳腺良性疾病組），年齡26～79歲。正常對(duì)照組為來自同期女性體檢健康者95名，年齡24～63歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前及術(shù)后病理資料和檢驗(yàn)結(jié)果完整，手術(shù)方式為乳房全切術(shù)或保乳手術(shù)；術(shù)前無急性或慢性炎癥及血液系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等疾病；術(shù)前無感冒，未作任何放療及化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：無血液分析資料；有急慢性損傷、血液疾病、自身免疫性疾??；合并其他嚴(yán)重疾病或圍手術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥；多發(fā)腫瘤或術(shù)前經(jīng)過放療、化療的病例。

1.3 方法

患者術(shù)前行血液分析及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，血液分析采用SYSMEX XT-800i全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑盒檢測(cè)（日本希森美康公司），統(tǒng)計(jì)檢測(cè)結(jié)果中的NE及LY，并計(jì)算NLR。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）均采用羅氏E602電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒（瑞士羅氏公司）檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x ±s表示，組間比較采用方差分析。用ROC曲線確定NLR的最佳臨界值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組臨床病理參數(shù)資料

收集乳腺癌組臨床病理參數(shù)資料，包括年齡、組織分型、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等結(jié)果。見表1。

表1 乳腺癌組臨床病理參數(shù)

2.2 各組NLR和腫瘤標(biāo)志物水平的比較

正常對(duì)照組和乳腺癌良性疾病組NLR、NE、LY、CA15-3與乳腺癌組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 ），白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、CA125、CEA與乳腺癌組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 NLR最佳臨界值的確定

將乳腺癌組和正常對(duì)照組的NLR結(jié)果繪制ROC曲線。NLR的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.935，95%可信區(qū)間為0.884～0.973。當(dāng)敏感性、特異性之和為最大時(shí)，測(cè)得的值為最佳臨界值。NLR最佳臨界值為1.995，敏感性為85.2%，特異性為87.1%。見圖1。

表2 各組NLR和腫瘤標(biāo)志物水平的比較

圖1 NLR診斷乳腺癌的ROC曲線

2.4 NLR聯(lián)合CA15-3檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷性能

根據(jù)ROC曲線獲得的最佳臨界值，將NLR＞1.995定為高NLR，計(jì)算NLR、CA15-3和NLR聯(lián)合CA15-3診斷乳腺癌的敏感性和特異性。結(jié)果見表3。

表3 NLR聯(lián)合CA15-3檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷性能

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其進(jìn)展不僅取決于腫瘤的特征，還取決于機(jī)體的炎癥反應(yīng)。腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致組織的破壞和崩解，引起非特異的炎癥反應(yīng)，炎癥微環(huán)境中的炎癥介質(zhì)改變了正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)細(xì)胞異常增殖，這種異常增殖的細(xì)胞在炎癥微環(huán)境中持續(xù)增殖，最終導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)和大量血管的生成。NE和LY是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的2個(gè)指標(biāo)，單純的NE和LY受多種因素的影響，極其不穩(wěn)定。而NLR相對(duì)穩(wěn)定，被認(rèn)為是一個(gè)促瘤性炎性反應(yīng)和抗瘤性炎性反應(yīng)的平衡指標(biāo)，NLR的高低在一定程度上反映了機(jī)體對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的狀況，乳腺癌患者NLR升高意味著NE的相對(duì)增加和LY的減少，從而使炎癥向促瘤炎癥方向發(fā)展，增加了轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。血清CA15-3 是臨床廣泛應(yīng)用的乳腺癌診斷的重要標(biāo)志物，單獨(dú)用于診斷乳腺癌的敏感性為80%～90%，而特異性不足50%[9-10]。

目前NLR在多種腫瘤包括乳腺癌[11]、胃癌[12]、肺癌[13]等的術(shù)后預(yù)后評(píng)估中價(jià)值的研究已有較多，而在乳腺癌的術(shù)前診斷中的作用少有報(bào)道。本研究對(duì)乳腺癌患者術(shù)前NLR等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，以探討NLR在乳腺癌診斷中的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，131例乳腺癌患者術(shù)前NLR、NE、LY和CA15-3明顯高于正常對(duì)照組和乳腺良性疾病組（P＜0.05），說明NLR與乳腺癌具有一定關(guān)系，這可能是由于炎癥作為惡性腫瘤的誘發(fā)因素，隨著機(jī)體與腫瘤之間失去平衡，NLR逐漸偏離正常范圍之故[14]，對(duì)于其中的具體機(jī)制還需要作進(jìn)一步研究。

不同的腫瘤患者、組織類型、腫瘤部位、生物學(xué)特征都會(huì)對(duì)NLR產(chǎn)生影響，因此確定乳腺癌的最佳臨界值對(duì)乳腺癌的診斷至關(guān)重要。本研究采用ROC曲線評(píng)價(jià)術(shù)前NLR對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值，并且確定了最佳臨界值。ROC曲線通常用來評(píng)估實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的診斷效果，同時(shí)還是選擇最佳診斷價(jià)值的方法，其AUC在0.7～0.9時(shí)診斷價(jià)值中等，在＞0.9時(shí)診斷價(jià)值較高。本研究結(jié)果顯示，NLR的AUC為0.935，最佳臨界值為1.995，此時(shí)敏感性為85.2%，特異性為87.1%，說明當(dāng)NLR＞1.995時(shí)對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值較高。將NLR＞1.995定為高NLR，評(píng)估NLR、CA15-3和NLR聯(lián)合CA15-3對(duì)診斷乳腺癌的敏感性和特異性差異，結(jié)果顯示NLR聯(lián)合CA15-3的診斷敏感性為98.0%，診斷特異性為92.6%，NLR的診斷敏感性和特異性均低于聯(lián)合診斷，表明高NLR聯(lián)合CA15-3診斷乳腺癌的敏感性和特異性均明顯增加。

綜上所述，檢測(cè)NLR水平有助于乳腺癌患者的診斷，同時(shí)確定NLR的最佳臨界值和聯(lián)合CA15-3檢測(cè)可以增加乳腺癌診斷的敏感性和特異性，這可為臨床醫(yī)生術(shù)前診斷乳腺癌提供更合理的檢測(cè)方案和治療方法。但由于受樣本量限制，本研究無法明確NLR的參考區(qū)間，需要進(jìn)一步研究及統(tǒng)計(jì)大量數(shù)據(jù)，以便為臨床提供更準(zhǔn)確、更有意義的NLR參考區(qū)間。

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