5種抗精神病藥物治療精神分裂癥對肝功能和心功能指標(biāo)的影響

孔令光， 林崇光， 黃倩倩， 李艷彬， 徐大利， 謝海龍， 鄭存慶， 陳小影

（1. 溫州市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科， 浙江 溫州 325000；2. 溫州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江 溫州 325000；3. 溫州市第七人民醫(yī)院 B超室， 浙江 溫州 325000）

精神分裂癥是一種常見的影響人類健康的、較為嚴(yán)重的疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴(yán)重影響人們身心健康和生活質(zhì)量[1]。有調(diào)查顯示，在我國慢性精神病患者中約有60%患精神分裂癥。精神分裂癥治愈率較低，且預(yù)后不良，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[2-4]。目前，精神分裂癥的臨床診療是精神科醫(yī)生的主要工作之一，且成為精神醫(yī)學(xué)工作者的主要研究方向。精神藥理學(xué)和生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展為精神分裂癥的診斷及藥物治療開辟了新的天地[5-6]。本研究旨在探討阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平5種抗精神病藥物治療精神分裂癥時(shí)對患者肝功能和心功能指標(biāo)的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2014年12月—2016年12月溫州市第七人民醫(yī)院收治的精神分裂癥患者192例。依據(jù)《精神病學(xué)》[7]中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）未治療病期不超過2年；（3）與患者家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者曾長期合并應(yīng)用抗癲癇藥物、抗抑郁藥物及其他抗精神病藥物，且1個(gè)月內(nèi)服用長效抗精神病藥物；（2）患者伴嚴(yán)重軀體疾?。唬?）有肺、腎、肝、心等功能嚴(yán)重異常；（4）哺乳期或者妊娠期婦女。在192例患者中，男129例、女63例，年齡（34.56±5.47）歲，病程（7.39±1.46）個(gè)月。

1.2 主要試劑和儀器

1.1.1 試劑 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）試劑盒（浙江伊利康生物技術(shù)有限公司），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）試劑盒（浙江伊利康生物技術(shù)有限公司）。

1.1.2 儀器 奧林巴斯AU680型全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯公司）。

1.3 方法

1.3.1 氯氮平組 口服氯氮平片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022963），起始劑量為50 mg/d，2周內(nèi)增加劑量為300～600 mg/d，維持最高劑量至8周末。

1.3.2 奧氮平組 口服奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090828），起始劑量為10 mg/d，2周內(nèi)增加劑量為20 mg/d，維持最高劑量至8周末。

1.3.3 利培酮組 口服利培酮片（常州四藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051731），起始劑量為1 mg/d，2周內(nèi)增加劑量為4～6 mg/d，維持最高劑量至8周末。

1.3.4 喹硫平組 口服喹硫平片（阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20090125），起始劑量為50 mg/d，2周內(nèi)增加劑量為300～600 mg/d，維持最高劑量至8周末。

1.3.5 阿立哌唑組 口服阿立哌唑片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060523），起始劑量為5 mg/d，2周內(nèi)增加劑量為10～30 mg/d，維持至最高劑量8周末。各組療程均為8周。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]

（1）治愈：患者精神癥狀消失或停止發(fā)作，自知力完全恢復(fù)，適應(yīng)環(huán)境良好；（2）顯效：患者精神癥狀基本消失或發(fā)作減少50%～75%，自知力基本恢復(fù)，適應(yīng)環(huán)境良好；（3）有效：患者精神癥狀改善或發(fā)作減少25%～49%，自知力明顯改善；（4）無效：患者精神癥狀、自知力等無改善。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）觀察各組治療前后認(rèn)知功能評定量表（Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA）評分與陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評分變化，其中LOTCA評分越高說明認(rèn)知功能越好，PANSS評分越低說明精神狀態(tài)越好。（2）觀察各組治療前后肝功能指標(biāo)變化。分別于治療前后抽取患者外周靜脈血3 mL，1 000×g離心10 min，分離血清，于-20 ℃下保存待測。采用全自動(dòng)生化分析儀測定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求測定。ALT參考區(qū)間為9～50 U/L，AST參考區(qū)間為15～40 U/L。（3）觀察各組治療前后心功能指標(biāo)變化，包括左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑。（4）觀察各組不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料分析采用x ±s表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較

將患者按照隨機(jī)表法分為5個(gè)組，包括氯氮平組38例、奧氮平組40例、利培酮組37例、喹硫平組35例和阿立哌唑組42例。各組一般資料具有可比性。見表1。

2.2 各組療效的比較

各組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.642，P＞0.05）。見表2。

2.3 各組治療前后LOTCA評分和PANSS評分的比較

各組治療前LOTCA評分和PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各組治療后LOTCA評分較治療前增加而PANSS評分較治療前降低（P＜0.05）；各組治療后LOTCA評分和PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 各組肝功能指標(biāo)變化的比較

各組之間ALT、AST及ALT+AST升高的例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 各組一般資料的比較

表2 各組療效的比較 [例（%）]

表3 各組治療前后LOTCA評分和PANSS評分的比較 （x±s）

表4 各組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較

2.5 各組治療前后心功能指標(biāo)變化的比較

各組治療前左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各組治療后左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑較治療前降低（P＜0.05）；各組治療后左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.6 各組不良反應(yīng)的比較

利培酮組和喹硫平組TESS評分4周末和8周末均低于氯氮平組、奧氮平組、阿立哌唑組（P＜0.05）；而利培酮組和喹硫平組TESS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表5 各組治療前后心功能指標(biāo)變化的比較 （x±s）

表6 各組TESS評分的比較 （x±s）

3 討論

大部分精神分裂癥患者均在無明顯誘因的情況下發(fā)病，發(fā)病病程較為漫長，并且病情呈現(xiàn)出逐步發(fā)展的一個(gè)慢性趨勢[9]。精神分裂癥具體的生化作用機(jī)制和發(fā)病機(jī)理尚未十分明確，且對其病因、病程及預(yù)后的研究均處于一個(gè)探索階段。精神分裂癥的臨床癥狀主要為患者內(nèi)在的精神活動(dòng)與所處外部環(huán)境明顯不協(xié)調(diào)，大部分患者一般處于意識清晰狀態(tài)，少數(shù)患者表現(xiàn)有認(rèn)知功能缺失[10-11]。奧氮平是一種常見的抗精神病藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，可有效控制陰性和陽性癥狀，但該藥物肝臟不良反應(yīng)較大，限制了其在臨床的應(yīng)用[11]。利培酮和喹硫平是非典型抗精神病藥物[12-13]。阿立哌唑是一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對精神分裂癥患者是一種有價(jià)值的用藥選擇[14]。喹硫平是一種選擇性阻斷多巴胺D2受體的藥物，能夠阻斷5-羥色胺2A受體，并且對D1、D2、5-羥色胺1A與5-羥色胺2A受體有低至中度的親和力，通常認(rèn)為喹硫平較少引起椎體外系反應(yīng)[15]。本研究表明，各組均取得了良好的療效；各組治療后LOTCA評分較治療前增加，而PANSS評分較治療前減少，說明阿立哌唑等5種抗精神病藥物均可改善患者的認(rèn)知能力和精神癥狀；利培酮組和喹硫平組TESS評分4周末和8周末均低于氯氮平組、奧氮平組、阿立哌唑組，說明利培酮和喹硫平不良反應(yīng)小。

肝臟是藥物代謝的主要器官，其中細(xì)胞色素酶450是最重要的一種代謝酶，主要存在于肝臟。大多數(shù)藥物可影響細(xì)胞色素酶，通過抑制或誘導(dǎo)導(dǎo)致肝功能受損[16]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要與細(xì)胞色素酶450代謝激活、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞、膽小管損傷、膽汁淤積、自身免疫激活以及線粒體損傷等機(jī)制相關(guān)。肝損害是抗精神病藥物的一種不良反應(yīng)，由抗精神病藥物所致的肝損害，一般與該藥物代謝過程中的毒性傳遞相關(guān)[17]。隨著近年來精神醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，大量非典型性抗精神病藥物應(yīng)用于臨床，顯著減少了肝損害的不良反應(yīng)。非典型抗精神病藥物相比于典型抗精神病藥物，不良反應(yīng)少、安全性高且陰性癥狀改善明顯，但仍會發(fā)生ALT升高或AST升高的情況[18]。本研究表明，各組之間ALT升高、AST升高及ALT+AST升高的例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明阿立哌唑等5種抗精神病藥物對肝功能影響小。此外，本研究還表明，各組治療后左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑較治療前降低，但降低幅度較小，且各組治療后左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明阿立哌唑等5種抗精神病藥物對心功能影響小。

綜上所述，阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平5種抗精神病藥物治療精神分裂癥療效明顯，對肝功能和心功能影響小，且可改善患者認(rèn)知能力和精神癥狀，其中利培酮和喹硫平不良反應(yīng)較輕，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

[1] LIPSKA B K，LERMAN D N，KHAING Z Z，et al.Gene expression in dopamine and GABA systems in an animal model of schizophrenia： effects of antipsychotic drugs[J]. Eur J Neurosci，2015，18（2）：391-402.

[2] PIJNENBORG G H，TIMMERMAN M E，DERKS E M，et al. Differential effects of antipsychotic drugs on insight in first episode schizophrenia： data from the European First-Episode Schizophrenia Trial（EUFEST）[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2015，25（6）：808-816.

[3] STEFANOVICˊV，MIHAJLOVICˊG，NENADOVICˊM，et al. The effect of antipsychotic drugs on nonspecific inflammation markers in the first episode of schizophrenia[J]. Vojnosanit Pregl，2015，72（12）：1085-1092.

[4] 侯云躍，陳黎明，范林鈺. 不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者臨床療效和糖脂代謝的影響[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2015，27（6）：843-846.

[5] VANASSE A，BLAIS L，COURTEAU J，et al.Comparative effectiveness and safety of antipsychotic drugs in schizophrenia treatment： a real-world observational study[J]. Acta Psychiatr Scand，2016，134（5）：374-384.

[6] 徐瓊，梅雙燕. 抗精神病藥物聯(lián)合心理干預(yù)對精神分裂癥患者認(rèn)知和社會功能的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（10）：99-101.

[7] 沈漁邨. 精神病學(xué)[M]. 5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：841-845.

[8] 鄭莜萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：79-81.

[9] SADOWSKA-BARTOSZ I，GALINIAK S，BARTOSZ G，et al. Antioxidant properties of atypical antipsychotic drugs used in the treatment of schizophrenia[J]. Schizophr Res，2016，176（2-3）：245-251.

[10] MOLINS C，ROLDáN A，CORRIPIO I，et al.Response to antipsychotic drugs in treatment-resistant schizophrenia： conclusions based on systematic review[J]. Schizophr Res，2016，178（1-3）：64-67.

[11] LOPEZ L V，KANE J M. Recommendations for the monitoring of serum concentrations of antipsychotic drugs in the treatment of schizophrenia [J]. J Clin Psychiatry，2015，76（9）：1249-1250.

[12] 趙路平. 氨磺必利與奧氮平治療精神分裂癥的對照研究[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（1）：17-19.

[13] 賈維瑩，毛葉萌. 阿立哌唑聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥的療效及安全性[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（23）：148-149.

[14] 郁婷婷. 利培酮與富馬酸喹硫平治療精神分裂癥的臨床療效比較[J]. 臨床合理用藥雜志，2015，8（36）：59-60.

[15] 張靜，閩國慶. 奧氮平聯(lián)合富馬酸喹硫平治療精神分裂癥的臨床觀察[J]. 中國藥房，2016，28（9）：1173-1176.

[16] 張永梅，陳衛(wèi)霞，柳燁，等. 氯氮平和氨磺必利治療精神分裂癥患者對肝功及血常規(guī)的影響[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2015，38（3）：138-139.

[17] 侯成業(yè)，陳智敏，溫乃義，等. 3種非典型抗精神病藥治療精神分裂癥對肝功能影響的對照研究[J].中國新藥雜志，2015，24（8）：908-911.

[18] 畢玉萍，羅小年. 常用抗精神病藥物對肝功能影響的臨床研究報(bào)道實(shí)錄[J]. 中南藥學(xué)，2013，11（2）：150-153.