造福癌癥患者的免疫療法

三次抗癌大革命

復(fù)雜多變的癌癥嚴(yán)重地威脅著人們的健康，人類近千年來與之持續(xù)搏斗著?；仡櫿鞒?，人類從抗癌戰(zhàn)爭發(fā)展到現(xiàn)在，出現(xiàn)了三次大革命：第一次是針對癌細胞毒性的放化療治療，第二次是針對基因突變的靶向治療，而近些年進行的第三次革命是針對免疫系統(tǒng)的免疫療法。2016年初，美國政府已啟動攻克癌癥的“登月計劃”，投入大量資源，主攻的也是免疫療法。研究表明，患者自身免疫功能低下或失調(diào)，是惡性腫瘤之所以發(fā)生并擴展的重要原因。因此，提高免疫力，激活免疫系統(tǒng)是癌癥治療過程中亙古不變的真理。與第一代的放化療和第二代的靶向治療相比，免疫療法從免疫系統(tǒng)入手，針對的是免疫細胞而不是癌細胞，目的在于激活免疫系統(tǒng)，讓它去抑制癌細胞。免疫療法的出現(xiàn)，第一次讓人們看到了把多數(shù)癌癥變成慢性病的希望。

免疫療法指的是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病的方法，總體來說是一個較大的治療體系。例如，發(fā)展抗病毒疫苗、HPV病毒、HSV病毒抗體培養(yǎng)等等。19世紀(jì)下半葉，法國生物學(xué)家路易·巴斯德在研究治療雞的霍亂病時發(fā)現(xiàn)，通過把病雞上的霍亂弧菌減弱其活性制成的減弱疫苗，可以使雞對霍亂病產(chǎn)生主動免疫力。后來他用同樣的方法，先后在1881年和1885年制成了抗炭疽病的減弱疫苗和抗狂犬病毒疫苗。這些就是世界上最早出現(xiàn)的免疫療法，由于其療效顯著，巴斯德被譽為“細菌斗士”。

1890年，德國微生物學(xué)家馮·貝林和在德國工作的日本微生物學(xué)家北里柴三郎研制成功抗白喉毒素血清和抗破傷風(fēng)毒素血清。在20世紀(jì)，免疫療法又有新的進展，特別是卡介苗的發(fā)明，有效地預(yù)防了結(jié)核病。近幾年來，科研人員利用免疫療法在尖銳濕疣、生殖器皰疹等疾病上利用自身感染組織培養(yǎng)抗體，在醫(yī)學(xué)界引起了轟動。

激活人體自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，是一個存在了上千年的猜想。從理論上說，免疫藥物相對別的藥物來說有三大優(yōu)勢：一是不直接損傷，反而增強免疫系統(tǒng);二是同一種藥物可以治療多種癌癥，對很多患者都會有效;三是可以抑制癌細胞進化，降低復(fù)發(fā)率。

2016年，隨著新技術(shù)革命的到來，癌癥治療出現(xiàn)了有史以來的第三次革命?？蒲腥藛T研究出兩種腫瘤免疫治療方法，通過不同的途徑來加強T細胞的威力。T細胞是T淋巴細胞的簡稱，來源于骨髓的多能干細胞（胚胎期則來源于卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。成熟的T細胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并且可以經(jīng)過淋巴管、外周血和組織液等進行再循環(huán)，發(fā)揮細胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強免疫應(yīng)答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標(biāo)志，主要是表面抗原和表面受體，這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細胞膜上的巨蛋白分子。作為抗擊腫瘤細胞的先鋒，T細胞能夠在腫瘤細胞表面打孔，再把一些特定的酶通過孔道注入癌細胞，最終將癌細胞整個消滅。

兩種免疫治療法

T細胞的改造使用是第一種腫瘤免疫治療方法，主要有以下6個步驟：1.將癌癥患者的免疫T細胞從外周血中分離出來，在體外培養(yǎng)。2.利用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個能識別腫瘤的細胞，并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。T細胞變成CAR-T細胞后，不再是一個普通的T細胞，能同時承擔(dān)識別、鎖定、殺傷癌細胞這些任務(wù)，提升效率，增強威力。3.CAR-T細胞在體外大量增殖，一般一個癌癥患者需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞。患者體型越大，需要的細胞就越多。4.在T細胞回輸之前，對患者進行化療預(yù)處理。5.把擴增好的CAR-T細胞注射回患者體內(nèi)，進而對表達這些抗原的癌細胞進行攻擊。6.嚴(yán)密監(jiān)護患者，尤其是控制住前幾天身體出現(xiàn)的劇烈反應(yīng)。這種方法用于治療白血病這樣的血液腫瘤效果顯著，接受治療的患者中90%沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

這種腫瘤免疫治療方法用于臨床才兩年左右時間，對一些特定的癌癥患者展示出了一定的效果。但目前它還處于臨床試驗的階段，是不是能徹底治愈癌癥現(xiàn)在下結(jié)論還為時太早。而且CAR-T也不是完美的，病人接受這種療法有巨大的臨床風(fēng)險。由于CAR-T殺癌細胞實在是太快太有效了，能夠瞬間在局部產(chǎn)生出超大量的細胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)，這就是細胞因子風(fēng)暴。臨床表現(xiàn)是病人高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了。當(dāng)然現(xiàn)在臨床上經(jīng)驗已經(jīng)豐富了很多，對細胞因子風(fēng)暴有了提前準(zhǔn)備，它帶來的風(fēng)險也都完全可以被控制住。

作為CAR-T療法的先驅(qū)，卡爾·瓊教授1999年來到美國費城的賓夕法尼亞大學(xué)進行癌癥研究。2009年，賓夕法尼亞大學(xué)批準(zhǔn)卡爾·瓊研究團隊啟動表達抗-CD19嵌合抗原受體（CAR-T19）的自體T細胞治療的試驗性臨床研究。在2017年3月公布的數(shù)據(jù)中，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布他們一共收到了105份CAR-T的調(diào)查性新藥申請。這意味著未來將有更多的臨床試驗，勢必會推動這項療法持續(xù)開展。卡爾·瓊博士將改造后的T細胞稱為“連環(huán)殺手”，僅一個改造后的T細胞就可以殺死10萬個癌細胞。

CAR-T療法的出現(xiàn)給癌癥的治療帶來了新的曙光，隨著越來越多的企業(yè)加入到這一領(lǐng)域的研發(fā)以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策的利好，未來這一技術(shù)的發(fā)展成果將造福于廣大的患者，并為人類最終戰(zhàn)勝癌癥提供強有力的支持。以CAR-T為代表的免疫細胞治療技術(shù)，在2013年被《科學(xué)》雜志評為“十大科技突破”之首。

CAR-T無疑是腫瘤臨床治療的利器，然而制備過程卻相當(dāng)繁瑣，從取血到最終回輸給患者可能需要長達數(shù)周的時間。于是，科學(xué)家設(shè)想能否直接在體內(nèi)操作T細胞，使它獲得足夠的功能。美國西雅圖弗雷德·哈金森癌癥研究中心的研究人員最近就開發(fā)了一種基于納米技術(shù)的體內(nèi)CAR-T制備方案，使得CAR-T制備的過程大大簡化。其工作原理如下：納米顆粒通過靶向分子找到T細胞，并攜帶內(nèi)部包載的DNA一起進入T細胞;接著DNA在T細胞內(nèi)釋放，并轉(zhuǎn)錄翻譯成蛋白質(zhì)，使T細胞被改造成具有針對腫瘤的CAR結(jié)構(gòu);最后普通的T細胞就在體內(nèi)被改造成了臨床治療所需的CAR-T細胞。實驗結(jié)果表明，連續(xù)注射5天納米顆粒后，動物體內(nèi)的CAR-T細胞數(shù)量就開始急速增加，并高效識別殺死腫瘤細胞。隨后CAR-T細胞逐漸凋亡，效應(yīng)消失，大大緩解了嚴(yán)重的副作用。

CAR-T細胞療法在血液癌的治療中已經(jīng)取得驚人的效果，尤其是針對B細胞型急性淋巴細胞白血病患者的初期緩解率可以達到90%左右。國際上第一批嘗試免疫療法的晚期黑色素瘤患者中，已經(jīng)有人存活了15年。目前，研究人員正在積極設(shè)計開發(fā)新型的CAR-T療法，期望在其他血液腫瘤以及實體瘤中發(fā)揮類似療效。CAR-T療法在治療肝癌、肺癌、前列腺癌等一系列的針對實體瘤及其他血液腫瘤的臨床試驗正在進行。隨著研究的不斷加速，科學(xué)家們將開發(fā)出更加安全以及有效的CAR-T療法，為更多患者帶去生存的希望。

第二種腫瘤免疫治療方法是檢查點阻斷，是讓T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的殺傷。這類療法中的藥物被稱為“免疫檢查點抑制劑”。在人體內(nèi)，一些小分子往往能與免疫T細胞上的受體結(jié)合，抑制它們的活性。這在一般的情況下能夠避免T細胞攻擊人體的正常細胞，避免自身免疫疾病。但不幸的是，腫瘤細胞也會利用這一點，逃過T細胞的攻擊。一些腫瘤細胞會分泌一種叫做PD-L1的配體，當(dāng)它與T細胞上的PD-1受體結(jié)合后，會抑制T細胞的活性，讓它們進入“沉睡”狀態(tài)。

而現(xiàn)在的一些免疫檢查點抑制劑能夠阻斷PD-1與PD-L1之間的交流，它們都是人源化的單克隆抗體，可以與PD-1或者PD-L1結(jié)合。這能讓T細胞表面的PD-1無法與腫瘤細胞的PD-L1結(jié)合，讓T細胞不至于被麻痹，也可以直接與腫瘤細胞分泌的PD-L1結(jié)合，不讓它們靠近T細胞的PD-1受體?？傊@類藥物阻斷了腫瘤細胞對T細胞的“欺騙”渠道，讓T細胞能夠保持活性，對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷。

目前，證明有效的肺癌的免疫治療法是“免疫檢查點抑制劑治療機制”。免疫檢查點是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)來維持自身耐受并保護周圍組織的免疫抑制性通路，腫瘤細胞會利用這一特性逃避免疫細胞的攻擊。肺癌中研究最受關(guān)注的兩個免疫檢查靶點是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡（PD-1）受體。其他免疫療法，包括在其他癌種里展現(xiàn)效果的CAR-T等，對肺癌都還沒有證明其療效。目前，F(xiàn)DA針對肺癌批準(zhǔn)上市的免疫藥物有3種：PD-1抑制劑Nivolumab、PD-1抑制劑Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab。

對于疾病，特別是癌癥，每個個體的獨特性是很鮮明的。一種藥物或治療手段在某個人身上有效，并不意味著在其他患者身上也同樣有效;在同一類癌癥中有效，并不表示在另外一種癌癥中也有同樣的效果。這些困難和局限性，仍需要科學(xué)家們長期深入研究?？傊?，免疫治療作為新興療法，在癌癥臨床實踐中還有很多“未解之謎”。人們完全有理由相信，隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐富，被認為“絕癥”的癌癥有望逐漸成為可控可治的慢性病，造福更多的癌癥患者。