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    基因編輯掃除異種器官移植障礙

    2018-03-28 05:23:12柯普哲
    科學(xué)24小時(shí) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:病毒基因逆轉(zhuǎn)錄異種

    柯普哲

    當(dāng)人體的某種器官遭受嚴(yán)重病變,器官移植往往是唯一延續(xù)生命的方法。但是器官的合法來源只能依靠志愿者捐獻(xiàn),全世界大約只有不到10%的患者能等到合適的器官,而大多數(shù)患者只能在排隊(duì)等待器官的過程中絕望而逝。幾十年前就有人提出,既然人體器官如此稀缺,能否用動(dòng)物的器官代替?別說,還真有科學(xué)家打起了豬器官的主意,不過要將豬器官成功移植到人體內(nèi),并讓其長期存活,面臨著重重障礙。要克服這些障礙,就需要基因編輯技術(shù)的幫忙。

    豬器官異種移植的障礙

    據(jù)美國器官募集和移植網(wǎng)絡(luò)(OPTN)數(shù)據(jù),截至2017年末,美國等待器官移植的患者接近12萬,而器官捐獻(xiàn)數(shù)量僅為1.6萬例。10多年來,美國每年完成器官移植手術(shù)和器官捐獻(xiàn)的數(shù)量基本維持在同一水平,但等待器官移植的患者數(shù)量卻從15年前的不足8萬,增加至目前的近12萬。有研究預(yù)測,中國等待器官移植的患者多達(dá)150萬人,而器官捐獻(xiàn)數(shù)量不到2萬例,器官移植供需矛盾更為突出。

    早在100多年前,就有醫(yī)生嘗試將兔子、豬、山羊、綿羊和猴子等動(dòng)物的器官移植到人體內(nèi),雖然這些實(shí)驗(yàn)均告失敗,但是這種異種器官移植的努力一直沒有停止。最近幾十年,有科學(xué)家發(fā)現(xiàn),豬的器官大小、生理結(jié)構(gòu)等與人類非常相似,而且豬容易飼養(yǎng)、繁殖周期短、病原體容易控制,因此將豬視為異種器官移植的理想供體。

    異種器官移植路線圖

    但是豬的器官移植到人體內(nèi),同樣遭遇失敗。原來人體與其他動(dòng)物一樣,在漫長的進(jìn)化過程中,形成了一套識別和清除外來組織器官的保護(hù)機(jī)制,即免疫排斥。一旦有外來組織器官進(jìn)入,人體就會啟動(dòng)免疫排斥反應(yīng),識別出外來的細(xì)胞、組織或器官,并啟動(dòng)清除程序,嚴(yán)重時(shí),幾分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)就會因超急性排斥反應(yīng),讓外來組織器官失活壞死,這是異種器官移植面臨的最主要障礙之一。即使沒有被超急性排斥反應(yīng)所破壞,異種器官還將面臨急性血管性排斥反應(yīng)、細(xì)胞排斥反應(yīng)等的多重考驗(yàn),將相繼出現(xiàn)血栓血塞、血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死等,導(dǎo)致被植入的異種器官難逃被掃地出門的命運(yùn),因此免疫排斥反應(yīng)是異種器官移植的最大障礙。

    除此之外,豬體內(nèi)存在很多內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因,這些病毒基因可能是遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒感染了豬的祖先后,殘留在豬祖先基因組內(nèi),變成豬基因組中可穩(wěn)定遺傳的一部分。雖然目前沒有臨床證據(jù)表明,這些病毒基因能夠復(fù)活,甚至感染人類,但還是有人擔(dān)心存在這種可能。20年前,英國倫敦大學(xué)癌癥研究學(xué)院的卡萊文·帕特恩等人發(fā)現(xiàn)豬腎臟細(xì)胞的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因可在體外感染共同培養(yǎng)的人類細(xì)胞。隨后,德國慕尼黑大學(xué)的研究人員也發(fā)現(xiàn)豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因同樣可感染狒狒的細(xì)胞,因此,豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被認(rèn)為是豬異種器官移植臨床試驗(yàn)的主要安全風(fēng)險(xiǎn)。

    將豬器官偽裝起來

    據(jù)研究發(fā)現(xiàn),要消除人體的免疫排斥反應(yīng),不能對人體組織細(xì)胞動(dòng)手腳,只能將豬器官“偽裝”成人類的器官,讓人體免疫系統(tǒng)誤以為是人體自身的器官,以期“蒙混過關(guān)”。

    豬器官異種移植進(jìn)展

    如何偽裝呢?科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn),除了人類和其他靈長類動(dòng)物之外,絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞表面都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生的抗原成分,靈長類動(dòng)物體內(nèi)天然存在的抗體能特異識別這種抗原,這是引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要原因。首先,如果利用基因編輯技術(shù),將調(diào)控該酶表達(dá)的基因破壞掉,豬細(xì)胞表面則不會形成這種特異抗原成分;其次,通過轉(zhuǎn)基因技術(shù),讓豬的器官上皮細(xì)胞表達(dá)一些人類的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,也就是在豬細(xì)胞表面添加一些人體細(xì)胞的標(biāo)志,人類和其他靈長類動(dòng)物則會誤認(rèn)為是同類的器官,也可以避免或減輕超急性排斥反應(yīng)。

    由于基因編輯技術(shù)尚不成熟,最早用于異種移植研究的豬器官都是來自攜帶人源補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因的轉(zhuǎn)基因豬,包括人衰變加速因子(CD55)轉(zhuǎn)基因豬、膜輔蛋白(CD46)轉(zhuǎn)基因豬和膜反應(yīng)性溶破抑制因子(CD59)轉(zhuǎn)基因豬等。2000年,英國研究人員將攜帶有人類基因CD55的轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植到食蟹猴體內(nèi),移植物存活時(shí)間最長可達(dá)到139天。2005年,美國科學(xué)家將攜帶人類基因CD46的轉(zhuǎn)基因豬的心臟移植到狒狒體內(nèi),結(jié)果移植物的最長存活時(shí)間可以達(dá)到109 天。這些研究表明,攜帶人源補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因的轉(zhuǎn)基因豬器官可以有效克服超急性排斥反應(yīng),也具有移植到人體的潛力。

    自2001年之后,德國、美國等國的科學(xué)家相繼培育出了α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除和轉(zhuǎn)入人體蛋白的轉(zhuǎn)基因豬,并將α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除豬的腎臟和心臟分別移植到經(jīng)免疫抑制處理的狒狒體內(nèi),最長成活時(shí)間分別達(dá)到83天和179天。美國國立衛(wèi)生研究院心胸外科研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)更是將多種人體標(biāo)志基因轉(zhuǎn)入豬基因組中,同時(shí)將豬的α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除掉,獲得基因修飾豬,然后將這種基因修飾豬的心臟移植到狒狒體內(nèi),狒狒的平均存活時(shí)間近300天,最長可存活900天以上,這表明這種經(jīng)過基因改造的豬器官能有效克服超急性排斥反應(yīng)。

    不過,目前基因改造豬的器官在靈長類動(dòng)物體內(nèi)的存活時(shí)間還不夠長,所引發(fā)的人體免疫排斥反應(yīng)也比較嚴(yán)重,還需要進(jìn)一步利用新一代基因編輯技術(shù),開發(fā)新的基因改造豬,最大限度減輕免疫排斥反應(yīng),以延長豬器官在人體中的存活時(shí)間。

    全殲遠(yuǎn)古病毒

    盡管豬和其他哺乳動(dòng)物基因組中均潛伏有遠(yuǎn)古病毒的殘余——內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因,但是有些科學(xué)家擔(dān)心,當(dāng)豬的器官植入人體后,由于長期共存,豬基因組的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒有可能“跳躍”到人體細(xì)胞,從而引發(fā)不可預(yù)知的疾病,因此利用基因編輯技術(shù)對這些豬基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因一網(wǎng)打盡,是消除異種器官移植安全風(fēng)險(xiǎn)的最好方式。

    PERV基因編輯豬

    2015年10月,美國哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家喬治·丘奇教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上首次報(bào)道了利用CRISPR/Cas9技術(shù),一次性敲除豬基因組中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒編碼逆轉(zhuǎn)錄酶基因的全部62個(gè)拷貝,并證明失活的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒,對人類細(xì)胞的感染能力大幅下降。

    2017年9月,喬治·丘奇教授團(tuán)隊(duì)再次在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文,宣布培育出內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒失活的基因敲除豬。喬治·丘奇教授團(tuán)隊(duì)對豬基因組進(jìn)行進(jìn)一步分析后,發(fā)現(xiàn)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因具有功能性的拷貝共有25個(gè),即這25個(gè)拷貝中編碼逆轉(zhuǎn)錄酶的基因較為完整,具有潛在感染能力。只要將這些逆轉(zhuǎn)錄酶基因所有拷貝敲除,即可使所有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒喪失移動(dòng)能力而失活。

    CRISPR/Cas9系統(tǒng)包括一個(gè)負(fù)責(zé)尋找并結(jié)合目的基因序列的向?qū)NA,即Word軟件中的“查找”工具,核酸內(nèi)切酶Cas9則負(fù)責(zé)將目的基因序列剪掉,相當(dāng)于Word軟件中的“剪切”工具。該團(tuán)隊(duì)研究人員針對25個(gè)逆轉(zhuǎn)錄酶基因拷貝的核心區(qū)域,設(shè)計(jì)了CRISPR/Cas9系統(tǒng)中的特異性向?qū)NA,讓這些向?qū)NA與豬胎兒成纖維細(xì)胞長時(shí)間待在一起,這些向?qū)NA會逐漸在豬的全基因組中尋找并結(jié)合到逆轉(zhuǎn)錄酶基因核心區(qū)域。隨后,與向?qū)NA相連的核酸內(nèi)切酶Cas9就會剪除這一區(qū)域,這樣就獲得了25個(gè)逆轉(zhuǎn)錄酶基因拷貝均被編輯的豬胎兒成纖維細(xì)胞。接下來,研究人員將這些基因編輯細(xì)胞進(jìn)行核移植操作,即將這些基因編輯細(xì)胞核取出,與去核的卵母細(xì)胞融合成克隆胚胎,接著將克隆胚胎移植到代孕的母豬體內(nèi)進(jìn)行發(fā)育,共出生37個(gè)基因編輯克隆豬,其中15頭健康存活。目前,研究人員已從基因編輯克隆豬體內(nèi)分離出細(xì)胞,正在進(jìn)行長期觀察,以驗(yàn)證這些基因編輯克隆豬體內(nèi)失活的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是否還具有感染能力。

    一旦確認(rèn)這些來自內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒失活基因編輯豬的器官不再具有感染能力,豬異種器官移植的安全風(fēng)險(xiǎn)將基本消除。下一步則需要重點(diǎn)攻克移植免疫排斥反應(yīng),掃除這一異種器官移植最后的障礙,異種器官移植時(shí)代便指日可待。

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