S100B蛋白與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

陸玉蘭 劉純宏 黃華佗 王榮 韋葉生

心腦血管疾病是當(dāng)今社會(huì)危害中老年人健康的常見(jiàn)疾病，具有發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全，給國(guó)家和家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床上對(duì)心腦血管疾病缺乏有效的早期診斷方法，因此迫切需要尋找一種特異性及靈敏度較高的生物標(biāo)志物。S100B蛋白屬于S100蛋白超家族中的重要成員之一，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，具有豐富的生物學(xué)功能。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)S100B蛋白在心腦血管疾病的輔助診斷及預(yù)后評(píng)估中具有重要的作用。本文就 S100B蛋白與心腦血管疾病關(guān)系的研究作一綜述。

1 S100B蛋白的生物學(xué)活性

S100B是一種相對(duì)分子質(zhì)量為 21 kD 的EF手型酸性鈣結(jié)合蛋白，是S100蛋白超家族中最重要的成員之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中，少數(shù)分布于室管膜細(xì)胞、脈絡(luò)神經(jīng)叢、小膠質(zhì)細(xì)胞。然而，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，S100B蛋白也表達(dá)于非神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞中，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和色素細(xì)胞[1～2]。S100B是由兩個(gè)β亞基通過(guò)半胱氨酸殘基以二硫鍵形式組成的同型二聚體，其羧基末端的EF手型結(jié)構(gòu)通過(guò)與Ca2+結(jié)合后，蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，暴露出與靶蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。正常成人血液中S100B蛋白含量較低（<0.05 μg/L），只有出現(xiàn)血腦屏障破壞時(shí)血液中才出現(xiàn)較高濃度的S100B蛋白，其半衰期為1～2 h ，主要經(jīng)腎臟清除。S100B基因定位于人類(lèi)染色體21q22-21q23區(qū)域，主要由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，啟動(dòng)子區(qū)包括多個(gè)調(diào)控轉(zhuǎn)錄成分，包括CAMP反應(yīng)元件CRE和AP-2、SP1結(jié)合位點(diǎn)GC框，成熟的S100B蛋白由91個(gè)氨基酸合成。

2 S100B蛋白的生物學(xué)功能

S100B蛋白的生物學(xué)功能主要受其濃度的影響。生理量（nm）的S100B蛋白具有多種生物學(xué)作用，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用、抑制蛋白磷酸化、調(diào)節(jié)細(xì)胞的可塑性、參與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡等[3]。此外，生理量的S100B蛋白通過(guò)與受體晚期糖基化終末產(chǎn)物（RAGE）結(jié)合激活絲裂原活化蛋白激酶/ERK信號(hào)通路，從而降低葡萄糖的攝取[4]。然而，高濃度（μm）的S100B蛋白可通過(guò)與RAGE結(jié)合激活蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶（JNK）及p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路，刺激致炎因子的釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激和凋亡[5]。

3 S100B蛋白的檢測(cè)

目前，S100B蛋白的檢測(cè)包括放射免疫分析法（RIA）、免疫放射分析法（IRMA）、熒光免疫分析法（FIA）和酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。由于RIA和IRMA存在放射性核素污染、試劑盒穩(wěn)定期短及操作較繁瑣等諸多不便而應(yīng)用受限。雖然FIA較RIA和IRMA具有靈敏度高和重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，但由于所需設(shè)備較昂貴，因而在臨床上的應(yīng)用不易推廣。ELISA與其他方法相比，具有較高靈敏度，可達(dá)0.0125 μg/L，線(xiàn)性范圍為0～3.2 μg/L。此外，重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)便和報(bào)告結(jié)果快速等也是ELISA的優(yōu)點(diǎn)，因此在臨床上較容易普及。近年來(lái)，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、電化學(xué)發(fā)光法（ECLIA）和磁珠量子點(diǎn)檢測(cè)法（MB-QD）也可用于S100B蛋白的檢測(cè)。然而，目前在臨床上和科研上主要使用ELISA方法。

4 S100B蛋白與心腦血管疾病

4.1 S100B蛋白與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中（ischemic stroke， IS）是由各種原因所致的突發(fā)局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。一項(xiàng)納入359例IS患者的研究[6]顯示，發(fā)病12 h內(nèi)S100B蛋白濃度變化較小的患者，3個(gè)月后神經(jīng)功能恢復(fù)情況明顯好于S100B蛋白濃度變化較大者，提示S100B蛋白濃度變化與IS患者的預(yù)后存在相關(guān)性。Selcuk等[7]檢測(cè)50例IS患者的血清S100B水平發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，IS組患者的血清S100B水平顯著升高，且S100B濃度隨腦梗死體積的增大而增加。Ye等[8]對(duì)733例腦梗死患者和438例健康對(duì)照組的血清S100B水平作相關(guān)的Meta分析，結(jié)果顯示腦梗死患者的血清S100B水平顯著高于健康對(duì)照組，而且S100B血清水平可能與腦梗死呈相關(guān)性，即較高的S100B血清水平可能導(dǎo)致腦梗死患者更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后，表明血清S100B水平可作為腦梗死的生物標(biāo)志物，而且還可以輔助評(píng)估腦梗死預(yù)后。而Mori等[9]發(fā)現(xiàn)在大腦中動(dòng)脈閉塞的老鼠模型中，超表達(dá)S100B組梗死面積和神經(jīng)功能損傷程度較對(duì)照組更加嚴(yán)重，認(rèn)為大腦中動(dòng)脈閉塞后超表達(dá)的S100B可加速腦損傷及增大梗死面積，而且，持續(xù)升高的S100B 蛋白是腦功能惡化的重要標(biāo)志物。他們進(jìn)一步觀(guān)察MCAO大鼠模型溶栓治療前后血清S100B蛋白濃度的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，溶栓后大鼠的S100B水平較未溶栓組顯著降低，且水腫面積明顯減小，并認(rèn)為 S100B 蛋白能作為一個(gè)腦梗死溶栓治療后療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。Park等[10]用入院時(shí)NIHSS評(píng)分評(píng)估急性IS患者的臨床預(yù)后及病變嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清S100B蛋白水平與初始NIHSS評(píng)分一致，且在臨床預(yù)后不良的患者升高更顯著。Gonzalez等[11]發(fā)現(xiàn)增高的血清S100B水平不僅與腦梗死顯著相關(guān)，而且與急性缺血性腦卒中后抑郁癥密切相關(guān)。Tanaka等[12]等使用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和MK-801（一種N-甲基D-天冬氨酸受體拮抗劑）治療IS大鼠的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，若24 h后血清S100B蛋白水平降低，則說(shuō)明治療效果較好。國(guó)內(nèi)學(xué)者景增秀[13]也發(fā)現(xiàn)IS患者的血清S100B水平顯著高于對(duì)照組，且S100B濃度與梗死灶體積及病變嚴(yán)重程度相關(guān)，表明血清S100B蛋白可用于IS的預(yù)后判斷。

4.2 S100B蛋白與創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury， TBI）是神經(jīng)外科最常見(jiàn)的疾病，是導(dǎo)致創(chuàng)傷患者傷殘及死亡的主要原因。研究表明，S100B蛋白可作為T(mén)BI輔助診斷及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。Lo等[14]研究發(fā)現(xiàn)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）為3～5分組和格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS） 為6～8分組的重型TBI的患者在傷后2～6 h、1 d、3 d、5 d、7 d、10 d等不同時(shí)間段的血清S100B蛋白表達(dá)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)發(fā)現(xiàn)S100B蛋白表達(dá)水平與重型TBI患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Thelin等[15]觀(guān)察417例TBI患者的血清S100B蛋白變化，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生TBI后的24 h內(nèi)S100B蛋白水平達(dá)到峰值，且與GOS密切相關(guān)。Goyal等[16]通過(guò)比較重型TBI成人患者的腦脊液和血清中S100B蛋白在6天內(nèi)不同時(shí)間段的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在TBI發(fā)生后的前6天腦脊液和血清中的S100B水平明顯高于對(duì)照組，雖然腦脊液和血清水平與TBI高度相關(guān)，然而這種關(guān)聯(lián)隨著時(shí)間的推移而減少。雙變量分析表明，腦脊液中S100B水平與患者的急性病死率、GOS評(píng)分和6個(gè)月后的殘疾評(píng)定量表評(píng)分（DRS）呈負(fù)相關(guān)。多因素Logistic回歸分析表明腦脊液中高濃度S100B蛋白聯(lián)合GOS評(píng)分、DRS評(píng)分可作為重型TBI的急性死亡的預(yù)測(cè)因子。Ercole等[17]觀(guān)察154例重癥TBI患者的血清S100B水平變化情況，發(fā)現(xiàn)S100B蛋白作為臨床標(biāo)志物的最佳時(shí)間段為27.2 h[95% CI：25.6～28.8]，S100B蛋白水平基線(xiàn)為0.11 μg/L[95% CI：0.10～0.12]。David等[18]研究表明S100B蛋白水平可作為T(mén)BI后顱內(nèi)出血的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其靈敏度為84.8%[95% CI：68.1～94.9]，特異性為30.2%[95% CI：24.8～36.0]，陰性預(yù)測(cè)值為94.3%[95% CI：87.2～98.1]，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為12.7%[95% CI：8.6～17.9]。Thompson等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性期TBI患者的S100B水平峰值與損傷后6～12個(gè)月的GOS預(yù)后評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)S100B蛋白水平也可能具有預(yù)測(cè)TBI后引起腦震蕩的功能，TBI后6個(gè)月內(nèi)的血清S100B水平可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。國(guó)內(nèi)學(xué)者李季林等[21]發(fā)現(xiàn)TBI患者組的血清S100B蛋白含量相對(duì)正常組明顯升高，且與TBI病變的嚴(yán)重程度和腦水腫體積成正相關(guān)，與GCS和GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示S100B蛋白可作為判斷TBI的病情嚴(yán)重程度及臨床預(yù)后的重要指標(biāo)。

4.3 S100B蛋白與蛛網(wǎng)膜下腔出血

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種由多種病因所致腦底部血管破裂的急性出血性腦血管病。既往研究表明，S100B蛋白對(duì)腦組織損傷具有高度敏感性和特異性，可作為一種能客觀(guān)評(píng)估SAH損傷程度及病情預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)SAH大鼠模型研究中[22]發(fā)現(xiàn)，SAH發(fā)生后48 h內(nèi)腦脊液的S100B水平顯著升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在側(cè)腦室內(nèi)灌注S100B 蛋白48 h后可導(dǎo)致軟腦膜微動(dòng)脈擴(kuò)張性損傷障礙。Brandner等[23]研究表明，腦脊液和血清S100B蛋白水平可作為評(píng)估動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦積水患者依賴(lài)腦室分流的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Kellermann等[24]發(fā)現(xiàn)SAH患者腦脊液和血清中的S100B水平在入院后第1天達(dá)到高峰，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清S100B濃度>0.7 μg/L與100% 死亡率相關(guān)。Kleindienst等[25]觀(guān)察腦室引流的患者（其中23例SHA，19例TBI）的血清及腦脊液S100B水平變化情況，發(fā)現(xiàn)血清/腦脊液的S100B水平比值與神經(jīng)功能的損傷程度成負(fù)相關(guān)，提示血清/腦脊液S100B蛋白比值可作為術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Stranjalis等[26]觀(guān)察52例SAH患者從入院到第9天內(nèi)每天血清S100B表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血清S100B水平與入院時(shí)神經(jīng)功能損傷程度及預(yù)后在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著相關(guān)性，繼發(fā)神經(jīng)功能損傷進(jìn)展與S100B蛋白升高顯著相關(guān)。Brandner等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有做腦室體外引流的SAH患者腦脊液中的S100B水平在正常范圍內(nèi)，而在做腦室引流3 h后則達(dá)到峰值，6～24 h內(nèi)S100B水平輕微升高。國(guó)內(nèi)學(xué)者楊波等人[28]也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，aSAH急性期血漿S100B水平顯著升高，且可增加aSAH短期功能預(yù)后不良以及院內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 S100B蛋白與心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征。最近國(guó)外學(xué)者在構(gòu)建心衰的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，在心肌衰竭細(xì)胞中S100B蛋白的表達(dá)水平升高，提示S100B可能在HF中起著重要的調(diào)控作用[29]。Mussack等[30]檢測(cè)20例心臟驟停病人的血漿S100B蛋白，發(fā)現(xiàn)入院后S100B平均水平高達(dá)4.42 ng/ml，并于12 h內(nèi)下降至0.75 ng/ml，但仍顯著高于對(duì)照組（0.04 ng/ml），表明心臟驟停后12 h內(nèi)的S100B蛋白水平升高提示有腦損傷的發(fā)生。Johnsson等[31]對(duì)心臟手術(shù)后生存時(shí)間超過(guò)30天的767例患者的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，若S100B水平>0.3 μg/L，死亡率為23.9%，若S100B水平<0.3 μg/L，則死亡率為4.1%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后2天血清S100B蛋白水平升高提示病情預(yù)后不良。Li等[32]發(fā)現(xiàn)CHF患者的血清S100B蛋白水平升高，且與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積、NT-proBNP明顯相關(guān)，S100B蛋白水平升高的CHF患者的主要心血管事件發(fā)生率高，提示S100B水平升高可能是CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Calderon等[33]發(fā)現(xiàn)心搏驟停后患者復(fù)蘇的生存率與初始S100B水平相關(guān) [OR=0.24，95% CI：0.07～0.86]，當(dāng)72 h內(nèi)血清S100B水平>0.414 ng/ml可作為死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Tsoporis等[34]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死的大鼠模型中，敲除S100B基因，可減少心肌細(xì)胞的調(diào)亡，保護(hù)心臟功能，可能的機(jī)制是S100B通過(guò)與RAGE結(jié)合后激活ERK1/2和p53信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞調(diào)亡，提示S100B蛋白可能作為心血管疾病的治療靶點(diǎn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉夕芳等[35]也發(fā)現(xiàn)CHF組血清S100B蛋白水平明顯高于對(duì)照組，且血清S100B蛋白水平與左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。

5 小? 結(jié)

綜上所述，S100B蛋白在心腦血管疾病的診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估等方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景，有望成為心腦血管疾病的治療新靶點(diǎn)。目前要將S100B應(yīng)用于臨床仍存在諸多問(wèn)題，且其與心腦血管疾病的關(guān)系仍需要深入探討。但我們相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及對(duì)S100B蛋白的生物學(xué)功能及其在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制有更全面和深入的了解，最終必將S100B蛋白應(yīng)用于心腦血管疾病的診斷及藥物研發(fā)中，給心腦血管疾病患者帶來(lái)福音。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Goncalves CA，Leite MC，Guerra MC.Adipocytes as an Important Source of Serum S100B and Possible Roles of This Protein in Adipose Tissue[J].Cardiovasc Psychiatry Neurol，2010，2010：790431.

[2] Riuzzi F，Beccafico S，Sorci G，et al.S100B protein in skeletal muscle regeneration：regulation of myoblast and macrophage functions[J].Eur J Transl Myol，2016，26（1）：5830.

[3] Reali C， Pillai R， Saba F， et al. S100B modulates growth factors and costimulatory molecules expression in cultured human astrocytes[J].J Neuroimmunol， 2012， 243（1-2）： 95-99.

[4] Wartchow KM，Tramontina AC，de Souza DF，et al.Insulin Stimulates S100B Secretion and These Proteins Antagonistically Modulate Brain Glucose Metabolism[J].Neurochem Res， 2016，41（6）：1420-1429.

[5] Bellaver B，Souza DG，Souza DO，et al.Hippocampal Astrocyte Cultures from Adult and Aged Rats Reproduce Changes in Glial Functionality Observed in the Aging Brain[J].Mol Neurobiol，2017，54（4）：2969-2985.

[6] Jauch EC，Lindsell C，Broderick J，et al.Association of serial biochemical markers with acute ischemic stroke：the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator Stroke Study[J].Stroke，2006，37（10）：2508-2513.

[7] Selcuk O，Yayla V，Cabalar M，et al.The Relationship of Serum S100B Levels with Infarction Size and Clinical Outcome in Acute Ischemic Stroke Patients[J].Noro Psikiyatr Ars，2014，51（4）：395-400.

[8] Ye H，Wang L，Yang XK，et al.Serum S100B levels may be associated with cerebral infarction：a meta-analysis[J].J Neurol Sci，2015，348（1-2）：81-88.

[9] Mori T，Tan J，Arendash GW，et al.Overexpression of human S100B exacerbates brain damage and periinfarct gliosis after permanent focal ischemia[J].Stroke，2008，39（7）：2114-2121.

[10] Park SY，Kim MH，Kim OJ，et al.Plasma heart-type fatty acid binding protein level in acute ischemic stroke：comparative analysis with plasma S100B level for diagnosis of stroke and prediction of long-term clinical outcome[J].Clin Neurol Neurosurg，2013，115（4）：405-410.

[11] Gonzalez-Garcia S，Gonzalez-Quevedo A，F(xiàn)ernandez-Concepcion O，et al.Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients[J].Clin Biochem，2012，45（16-17）：1302-1307.

[12] Tanaka Y，Marumo T，Omura T，et al.Serum S100B indicates successful combination treatment with recombinant tissue plasminogen activator and MK-801 in a rat model of embolic stroke[J].Brain Res，2007，1154：194-199.

[13] 景增秀.缺血性腦卒中患者血清中S100B、半乳糖凝集素-3和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的表達(dá)及意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（3）：623-625.

[14] Lo TY，Jones PA，Minns RA.Pediatric brain trauma outcome prediction using paired serum levels of inflammatory mediators and brain-specific proteins[J].J Neurotrauma，2009，26（9）：1479-1487.

[15] Thelin EP，Jeppsson E，F(xiàn)rostell A，et al.Utility of neuron-specific enolase in traumatic brain injury; relations to S100B levels，outcome， and extracranial injury severity[J].Crit Care，2016， 20：285.

[16] Goyal A，F(xiàn)ailla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30（11）：946-957.

[17] Ercole A，Thelin EP，Holst A，et al.Kinetic modelling of serum S100b after traumatic brain injury[J].BMC Neurol，2016，16：93.

[18] David A，Mari C，Vignaud F，et al.Evaluation of S100B blood level as a biomarker to avoid computed tomography in patients with mild head trauma under antithrombotic medication[J].Diagn Interv Imaging，2017，98（7-8）：551-556.

[19] Thompson WH，Thelin EP，Lilja A，et al.Functional resting-state fMRI connectivity correlates with serum levels of the S100B protein in the acute phase of traumatic brain injury[J].Neuroimage Clin，2016，12：1004-1012.

[20] Heidari K，Asadollahi S，Jamshidian M，et al.Prediction of neuropsychological outcome after mild traumatic brain injury using clinical parameters， serum S100B protein and findings on computed tomography[J].Brain Inj，2015，29（1）：33-40.

[21] 李季林，盛羅平，陳仁輝，等.顱腦損傷后血清中MMP-9、S-100B蛋白的表達(dá)與顱腦損傷嚴(yán)重程度及腦水腫相關(guān)性的研究[J].創(chuàng)傷外科雜志，2017，19（3）：185-188.

[22] Changyaleket B，Xu H，Vetri F，et al.Intracerebroventricular application of S100B selectively impairs pial arteriolar dilating function in rats[J].Brain Res，2016，1634：171-178.

[23] Brandner S，Xu Y，Schmidt C，et al.Shunt-dependent hydrocephalus following subarachnoid hemorrhage correlates with increased S100B levels in cerebrospinal fluid and serum[J].Acta Neurochir Suppl，2012，114：217-220.

[24] Kellermann I，Kleindienst A，Hore N，et al.Early CSF and Serum S100B Concentrations for Outcome Prediction in Traumatic Brain Injury and Subarachnoid Hemorrhage[J].Clin Neurol Neurosurg，2016，145：79-83.

[25] Kleindienst A，Meissner S，Eyupoglu IY，et al.Dynamics of S100B release into serum and cerebrospinal fluid following acute brain injury[J].Acta Neurochir Suppl，2010，106：247-250.

[26] Stranjalis G，Korfias S，Psachoulia C，et al.The prognostic value of serum S-100B protein in spontaneous subarachnoid haemorrhage[J].Acta Neurochir （Wien），2007，149（3）：231-238.

[27] Brandner S，Thaler C，Buchfelder M，et al.Brain-derived protein concentrations in the cerebrospinal fluid：contribution of trauma resulting from ventricular drain insertion[J].J Neurotrauma，2013，30（13）：1205-1210.

[28] 楊 波，劉艷芳，邊立衡，等.血漿S100B蛋白預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血短期預(yù)后及并發(fā)癥的研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2015，41（11）：674-678.

[29] Wei X，Duan L，Bai L，et al.Effects of exogenous hydrogen sulfide on brain metabolism and early neurological function in rabbits after cardiac arrest[J].Intensive Care Med，2012， 38（11）：1877-1885.

[30] Mussack T，Biberthaler P，Kanz KG，et al.Serum S-100B and interleukin-8 as predictive markers for comparative neurologic outcome analysis of patients after cardiac arrest and severe traumatic brain injury[J].Crit Care Med，2002，30（12）：2669-2674.

[31] Johnsson P，Backstrom M，Bergh C，et al.Increased S100B in blood after cardiac surgery is a powerful predictor of late mortality[J].Ann Thorac Surg，2003，75（1）：162-168.

[32] Li JP，Lu L，Wang LJ，et al.Increased serum levels of S100B are related to the severity of cardiac dysfunction， renal insufficiency and major cardiac events in patients with chronic heart failure[J].Clin Biochem，2011，44（12）：984-988.

[33] Calderon LM，Guyette FX，Doshi AA，et al.Combining NSE and S100B with clinical examination findings to predict survival after resuscitation from cardiac arrest[J].Resuscitation，2014，85（8）：1025-1029.

[34] Tsoporis JN，Mohammadzadeh F，Parker TG.S100B：a multifunctional role in cardiovascular pathophysiology[J].Amino Acids，2011，41（4）：843-847.

[35] 劉夕芳，李曉燕.S100B水平與心功能及慢性心力衰竭的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（19）：134-135.