替格瑞洛治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后消化道出血的療效觀察

黎偉 雷敏 楊桂強(qiáng) 呂海權(quán) 陸敏 譚子烈 陳世寶

【關(guān)鍵詞】 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;抗血小板藥物;上消化道出血;替格瑞洛

中圖分類號(hào)：R573.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.014

Observation of therapeutic effect of ticagrelor on gastrointestinal bleeding after PCI

LI Wei，LEI Min，YANG Guiqiang，LV Haiquan，LU Min，TAN Zilie，CHEN Shibao

【Abstract】 Objective To observe the curative effect and adverse reactions of tieagrelor on patients with upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention（PCI）.

Methods 41 cases diagnosed with coronary heart disease，who were found upper gastrointestinal bleeding because of taking double antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel within one month after PCI were randomly divided into ticagrelor group（n=21） and conventional treatment group （n=20）.After the gastrointestinal bleeding stopped，the ticagrelor group were given ticagrelor 90 mg/times for 2 times/d，and the conventional treatment group continued to receive aspirin and clopidogrel dual anti-platelet therapy.All patients continued to be treated with standard secondary prevention of coronary heart disease and the use of proton pump inhibitors while receiving antiplatelet therapy.Blood routine，liver function and renal function were detected before and 3 months after taking medicine，and electrocardiogram and cardiac color Doppler examination were performed.Occurrence of major adverse events in the two groups were followed up and observed.

Results There was no statistically significant difference in the incidence of ischemic events and bleeding events，alanine transaminase（ALT），left ventricular ejective fraction （LVEF） and left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD） between the two groups（P>0.05）.After treatment，the level of uric acid（UA） in the ticagrelor group increased（P<0.05），but creatinine （Cr） had no obvious change.The incidence of dyspnea in the ticagrelor group was higher than that in the conventional treatment group，and patients were tolerated.

Conclusion For patients with early upper gastrointestinal bleeding after PCI，ischemic events and bleeding events in antiplatelet therapy with digalealin alone and conventional aspirin combined with clopidogrel double antiplatelet therapy do not increase，and no severe adverse reactions are found.

【Key words】 PCI;anti-platelet drugs;upper gastrointestinal bleeding;ticagrelor

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)日益成熟和廣泛開展，術(shù)后服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集藥物所致上消化道出血的患者也有增加趨勢(shì)[1]。一旦出現(xiàn)上消化道出血，則應(yīng)權(quán)衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮停用抗血小板治療或采用其他抗血小板藥物替代治療[2]。本研究比較替格瑞洛與常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷治療PCI術(shù)后消化道出血患者的療效，探索PCI術(shù)后消化道出血的抗栓策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年3月至2017年3月我院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠心病并行PCI治療置入藥物涂層支架的患者，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)因服用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板出現(xiàn)上消化道出血的患者41例，均經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化食管靜脈曲張破裂、食管賁門黏膜撕裂癥、胰腺膽道疾病、消化道腫瘤、炎癥性腸病、痔瘡、肛裂、肛管或手術(shù)吻合口潰瘍等導(dǎo)致的消化道出血;②全身疾病所致消化道出血、血液病、結(jié)締組織疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤等;③其他藥物致上消化道出血等。所有參加者對(duì)此研究方案了解、同意，并接受隨訪。

1.1 方法

1.2.1 分組

將入選的41例PCI術(shù)后上消化道出血患者隨機(jī)分為替格瑞洛組（n=21）和常規(guī)治療組（n=20），兩組患者在冠心病危險(xiǎn)因素和冠脈病變嚴(yán)重程度及植入支架數(shù)目等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。兩組患者在發(fā)生上消化道出血后立即停用阿司匹林，當(dāng)出血無(wú)法控制或可能威脅生命時(shí)，停用所有抗血小板藥物，并予質(zhì)子泵抑制劑和內(nèi)鏡下止血等治療上消化道出血。待消化道出血停止[生命體征平穩(wěn)及血紅蛋白（HGB）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）不再下降]，逐漸增加抗血小板藥物。替格瑞洛組予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，常規(guī)治療組逐漸加回氯吡格雷75 mg/次，1次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d。所有患者在抗血小板治療的同時(shí)繼續(xù)予標(biāo)準(zhǔn)的冠心病二級(jí)預(yù)防治療，并繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑（雷貝拉唑或泮托拉唑）。服藥前、服藥3個(gè)月后分別抽血檢測(cè)血常規(guī)、肝功能和腎功能，行心電圖、心臟彩超檢查。比較兩組患者治療前后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HGB、血小板（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末徑（LVEDD）的變化。

1.2.2 臨床觀察及隨訪

納入研究樣本后即開始對(duì)入選患者進(jìn)行定期觀察隨訪，第1個(gè)月每2周門診隨訪1次，以后每個(gè)月電話或門診隨訪1次，第3個(gè)月末門診隨訪。隨訪的主要內(nèi)容為：全因死亡、非致死性缺血事件（支架內(nèi)血栓、再次血運(yùn)重建、非致死心肌梗死、需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、需要住院治療的心功能衰竭、缺血性腦卒中、一過(guò)性腦缺血）、非致死性出血事件和呼吸困難發(fā)作情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，T<1時(shí)用Fishers確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 治療前后指標(biāo)比較

治療前兩組患者各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者TC、LDL-C、HGB、PLT、Cr、ALT、LVEF、LVEDD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），替格瑞洛組治療后UA較治療前明顯升高（P<0.05），與常規(guī)治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者隨訪情況

替格瑞洛組21例患者均堅(jiān)持替格瑞洛抗血小板治療，常規(guī)治療組有3例患者因出現(xiàn)不同程度上消化道出血再次停用阿司匹林，僅以氯吡格雷抗血小板治療。隨訪期間，①死亡事件：兩組患者均未發(fā)生死亡。②缺血事件：替格瑞洛組發(fā)生心絞痛2例，未發(fā)生心肌梗死和腦梗死;常規(guī)治療組發(fā)生心絞痛2例，發(fā)生心肌梗死1例（發(fā)生于再次停用阿司匹林，采用氯吡格雷單抗血小板后第2天），未發(fā)生腦梗死。③出血事件方面：替格瑞洛組出現(xiàn)牙齦出血1例，皮膚瘀斑1例;常規(guī)治療組發(fā)生再次上消化道出血3例，牙齦出血1例。④呼吸困難方面：替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難4例，均在使用替格瑞洛后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生，尚可耐受，1個(gè)月后癥狀逐漸減輕，常規(guī)治療組未發(fā)生明顯呼吸困難。見(jiàn)表3 。

3 討? 論

PCI圍術(shù)期和術(shù)后使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療已成為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和降低不良心血管事件的重要方法。然而大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，使用雙聯(lián)抗血小板方案有增加上消化道出血的可能。阿司匹林可通過(guò)減少消化道黏膜前列腺素的生成而降低胃血流量，增加胃酸的分泌，從而損傷胃黏膜;氯吡格雷可降低血小板活性，加劇已經(jīng)存在的黏膜損傷或者影響潰瘍的愈合[3～4]。因此，雙聯(lián)抗血小板治療雖然降低了PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成等缺血事件的發(fā)生率，卻使上消化道出血的發(fā)病率增加[5]。一旦發(fā)生消化道出血，應(yīng)根據(jù)出血嚴(yán)重程度調(diào)整或停用抗血小板藥物，但具體如何調(diào)整抗血小板藥仍是一個(gè)具有爭(zhēng)論性的話題。

替格瑞洛是一新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新型環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）化合物，是P2Y12的直接拮抗劑，抗血小板作用無(wú)需通過(guò)肝臟代謝，能可逆性地作用于血小板表面的ADP受體，從而更快、更強(qiáng)、更穩(wěn)定地抑制血小板聚集[6～8]。本研究結(jié)果顯示，在PCI術(shù)后上消化道出血患者中單用替格瑞洛抗血小板3個(gè)月后，與常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷雙抗血小板相比，替格瑞洛組用藥依從性高于常規(guī)治療組，出血事件發(fā)生率低于常規(guī)治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，缺血事件發(fā)生率兩組患者相當(dāng)，提示對(duì)于PCI術(shù)后上消化道出血患者，綜合考慮出血風(fēng)險(xiǎn)、缺血風(fēng)險(xiǎn)和其他不良反應(yīng)，單用替格瑞洛抗血小板的近期療效并不遜于阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板。

在不良反應(yīng)方面，兩組患者治療前后肝功能、心功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛治療后患者尿酸水平明顯升高，這與PLATO研究結(jié)果一致，因此在PCI術(shù)后上消化道出血患者中應(yīng)用替格瑞洛過(guò)程中仍需考慮高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的問(wèn)題[9]。本研究替格瑞洛治療后患者肌酐水平無(wú)明顯升高，與PLATO研究結(jié)果不一致，考慮為患者消化道出血后存在肌酐輕度升高所致。本研究中替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難4例，均在使用替格瑞洛后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生，尚可耐受，1個(gè)月后癥狀逐漸減輕，無(wú)患者因?yàn)楹粑щy而終止治療，提示呼吸困難并未明顯影響患者治療依從性。

綜上所述，對(duì)于PCI術(shù)后早期發(fā)生上消化道出血，因不能耐受阿司匹林而不能堅(jiān)持阿司匹林加氯吡格雷雙抗血小板的患者，單用替格瑞洛抗血小板是一個(gè)可以考慮的選擇，其可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但本研究的樣本量較小，觀察時(shí)間較短，其更確切的療效和遠(yuǎn)期預(yù)后仍待大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

參 考 文 獻(xiàn)

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