藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)處理

吳嘉玲

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西梧州 543000）

藥物穩(wěn)定性主要是指藥物性質(zhì)的穩(wěn)定程度，穩(wěn)定性越高，則藥物的保存時(shí)間就越長(zhǎng)，其在短時(shí)間內(nèi)性質(zhì)和質(zhì)量等變化程度就越小，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性能夠有效保障藥物效果。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)則是指通過(guò)一系列試驗(yàn)方法，研究探討不同生產(chǎn)工藝、不同劑型、不同種類藥物穩(wěn)定性的變化情況，探測(cè)藥物質(zhì)量變化的相關(guān)規(guī)律和特點(diǎn)，確定不同外在環(huán)境條件下藥物穩(wěn)定性的變化情況，有助于確定不同藥物的保存條件，保障藥物的安全性和有效性[1]。

1 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

目前，常見(jiàn)的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法主要有影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，不同方法具有不同的適用范圍。影響因素試驗(yàn)主要用于藥物生產(chǎn)原材料穩(wěn)定性的評(píng)估，試驗(yàn)過(guò)程中各項(xiàng)條件均較為劇烈，其目的主要是明確影響藥物原材料穩(wěn)定的條件，為生產(chǎn)條件的設(shè)定、包裝材料的選擇及貯藏的環(huán)境等提供參考依據(jù)。影響因素試驗(yàn)包含的內(nèi)容較多，需要綜合分析藥物生產(chǎn)、貯存過(guò)程中所有的條件[2]。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)主要用于評(píng)估原材料和藥物制劑的穩(wěn)定性，加速試驗(yàn)是通過(guò)改變不同的條件促進(jìn)藥品失去藥理作用，根據(jù)加速試驗(yàn)結(jié)果能夠明確哪些是影響藥品活性及作用的主要因素，哪些是次要因素，并通過(guò)對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的處理，預(yù)測(cè)正常條件下藥物的保存期限，同時(shí)利用加速試驗(yàn)還能夠初步評(píng)估藥物的質(zhì)量；長(zhǎng)期試驗(yàn)的主要的目的則是確定藥物保存的有效期限，其以加速試驗(yàn)的結(jié)果作為依據(jù)，營(yíng)造藥品貯存的實(shí)際情況，觀察多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)藥品會(huì)完全失效，而這時(shí)間則為藥品的有效期[3]?？偠灾?，不同穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的不同，但均能夠?yàn)樗幬锷a(chǎn)、運(yùn)輸、保存等提供依據(jù)，最大程度地保障藥物有效性和用藥安全性；但值得注意的是，所有的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)并不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物的變化情況，往往與實(shí)際變化之間存在不同程度的差距，只有不斷完善試驗(yàn)方法，才能不斷提高試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

經(jīng)典恒溫法是測(cè)定藥物穩(wěn)定性的常規(guī)試驗(yàn)方法，其主要用于新型藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)，預(yù)測(cè)結(jié)果較為準(zhǔn)確，尤其是對(duì)水溶性藥物制劑的試驗(yàn)效果顯著。在正式進(jìn)行藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)前，首先應(yīng)該確定含量測(cè)定方法，基本了解某種藥物的穩(wěn)定性[4]，然后設(shè)計(jì)好試驗(yàn)的各項(xiàng)條件，將藥物置于不同溫度的水中恒溫水浴，設(shè)定取樣測(cè)定的間隔，一般是30 min取樣測(cè)定藥品的濃度或含量，記錄好相關(guān)的數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法繪制相關(guān)曲線，計(jì)算出不同溫度下藥物濃度隨時(shí)間變化的變化情況，進(jìn)而有效判斷溫度變化對(duì)藥物穩(wěn)定性造成的影響，確定何種溫度下對(duì)維持藥物穩(wěn)定性效果最佳，從而計(jì)算不同溫度下藥物的有效期限。

2 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

研究藥物的穩(wěn)定性必須采用準(zhǔn)確、精密、靈敏性且特異性強(qiáng)的數(shù)據(jù)處理方法，這樣才能保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理結(jié)果的真實(shí)可靠性，為后續(xù)工作的開(kāi)展提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

2.1 常見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

由于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)涉及的相關(guān)因素較多，不同影響因素相關(guān)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)較多，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法也較多；其中，針對(duì)溫度、濕度、光照等相關(guān)因素，多采用單因素變量分析和多元回歸連續(xù)變量分析，以便確定單一因素或多個(gè)因素變化情況下其對(duì)于藥物穩(wěn)定性造成的影響；而分析樣品數(shù)目、生產(chǎn)工藝等因素時(shí)，多采用計(jì)算方差的方法針對(duì)非連續(xù)性效應(yīng)進(jìn)行分析，針對(duì)生產(chǎn)工藝、樣本數(shù)目是否對(duì)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的正確性造成影響。目前，我國(guó)常用的統(tǒng)計(jì)方法主要是單因素對(duì)照法，將試驗(yàn)中的觀察值與標(biāo)準(zhǔn)值對(duì)比，一般是采用SSPS系列軟件針對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)選擇（n，%）表示，計(jì)量資料選擇（±s）表示計(jì)量資料，采用不同的檢驗(yàn)指標(biāo)，得到P值，當(dāng)P＜0.05時(shí)則表明觀察值與標(biāo)準(zhǔn)值之間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即該因素能夠?qū)λ幬锓€(wěn)定性造成顯著影響，反之則表明觀察因素對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響作用較小，可忽略不計(jì)；通過(guò)多種單因素對(duì)比試驗(yàn)，能夠鑒別出相關(guān)影響因素等。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理中常見(jiàn)的數(shù)據(jù)模型

數(shù)據(jù)模型是藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果處理中必不可少的工具，根據(jù)數(shù)據(jù)模型能夠快速準(zhǔn)確地分析數(shù)據(jù)，得到最終結(jié)果，有效提高工作效率和水平，但不同規(guī)格下采用的數(shù)據(jù)模型不同。例如針對(duì)單一規(guī)格藥物，首先應(yīng)采用模型測(cè)定不同批次藥物的降解速率，從理論上分析不同批次藥物間的降解速率應(yīng)相同，若是不相同則表明某個(gè)批次藥物質(zhì)量或包裝有問(wèn)題，常見(jiàn)的處理模型表達(dá)公式如下：yit=yi（t）=α+βt+αi+βit+Eit，在此數(shù)學(xué)公式中，α和β數(shù)學(xué)總和均為0，i代表批次，t表示取樣時(shí)間，y是藥物含量，Eit表示隨機(jī)誤差[1]。而針對(duì)多規(guī)格藥物則多采用部分因子設(shè)計(jì)方法，首先確定可能影響藥物穩(wěn)定性的相關(guān)因素，在合理范圍內(nèi)每個(gè)因子設(shè)計(jì)三或四個(gè)不同的水平，按照正交表確定隨機(jī)試驗(yàn)方法，得到不同的數(shù)據(jù)，取每個(gè)因子下最大值和最小值差距作為極值，極值越大則說(shuō)明該因素對(duì)于藥物穩(wěn)定性造成的影響作用越大，確定影響藥物穩(wěn)定性的主次因素，而且固定樣本大小，能夠最有效的檢測(cè)出斜率差異的設(shè)計(jì)為最佳設(shè)計(jì)；當(dāng)確定好合適的取樣設(shè)計(jì)后，再按照與單一規(guī)格藥物類似的流程圖，即可測(cè)定多規(guī)格的藥物的有效期[5]。

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與處理是藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)中的關(guān)鍵，數(shù)據(jù)處理結(jié)果直接影響藥物包裝的選擇、保存條件及有效期限的確定，選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法和數(shù)據(jù)模型十分重要，以往試驗(yàn)過(guò)程中多采用圖解法處理數(shù)據(jù)，但隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件的應(yīng)用，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以其準(zhǔn)確、合理等優(yōu)勢(shì)逐漸取代了原有的方法。例如，在經(jīng)典恒溫試驗(yàn)中多采用線性回歸模型，計(jì)算試驗(yàn)中涉及的化學(xué)動(dòng)力參數(shù)；評(píng)估藥物濃度或含量在40～60℃的變化情況，根據(jù)線性回歸方程計(jì)算出不同溫度下藥物濃度或含量變化的常數(shù)，即數(shù)學(xué)理論上常見(jiàn)的方程斜率k，該數(shù)值便表示藥物濃度在時(shí)間內(nèi)的變化量，數(shù)值越大說(shuō)明該溫度下藥物的穩(wěn)定性越差。

3 結(jié)語(yǔ)

藥物穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量、有效性和安全性的重要指標(biāo)，也是判定藥物保存有效期的重要依據(jù)，在期限內(nèi)藥物維持其性質(zhì)和活性的穩(wěn)定，不影響其原有的藥理作用和安全性，通過(guò)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)軌蛄私庥绊懰幬镄再|(zhì)和特性的相關(guān)因素，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中可以選擇確定合適的儲(chǔ)存條件、適合的包裝材料，盡可能延長(zhǎng)藥物的保存期限。

[1]何寧,孫賀春,代苗苗,等.初均速加速試驗(yàn)法研究溫度和濕度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,39(5):501-510.

[2]趙麗鳳,趙明明,馬艷玲,等.通便靈膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2012(21):158-159.

[3]杜歡歡,管慶霞,朱婷,等.提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2017,28(7):994-997.

[4]蘇銀法.經(jīng)典恒溫法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的電子表格處理程序[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2004,23(3):189-190.

[5]肖正國(guó),劉效栓,李喜香,等.玉紅膏穩(wěn)定性試驗(yàn)及其有效期統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2015(7):92-95.