丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析

江偉華 石明晴

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）主要病機(jī)是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高雄激素血癥[1-2]。西醫(yī)常先采用達(dá)英-35調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的內(nèi)分泌環(huán)境至正常狀態(tài)，然后采用來曲唑促排卵治療。但該療法臨床療效有限，且單純西藥治療易出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠等并發(fā)癥[3]。中醫(yī)認(rèn)為肝氣郁結(jié)是多囊卵巢綜合征導(dǎo)致不孕癥的主要病機(jī)之一。目前中醫(yī)常先采用中醫(yī)藥為排卵和受孕創(chuàng)造良好的內(nèi)分泌環(huán)境[4-5]。許榕倩等[6]研究發(fā)現(xiàn)，丹桅逍遙丸既能改善肝郁火熱型的中醫(yī)臨床癥狀，又能提高其妊娠率和降低其流產(chǎn)率。劉蕓等[7]采用丹梔逍遙丸輔治PCOS合并IR所致不孕癥，發(fā)現(xiàn)其不僅能調(diào)節(jié)性激素和胰島素水平、改善癥狀，又能提高排卵率及妊娠率。以上研究提示丹梔逍遙丸可用于治療肝郁型PCOS所致不孕癥。丹梔逍遙丸作為治療肝郁型PCOS的輔助手段，其有效性是否具有臨床研究意義，目前臨床研究結(jié)果不明確。本研究通過采用Meta分析的方法，合并分析目前臨床上評(píng)價(jià)丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的研究結(jié)果，初步評(píng)價(jià)丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed、EMbase、The Cochrane Library 以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為“Danzhi Xiaoyao pill”，中文檢索詞為“丹梔逍遙丸”或“加味逍遙丸”，“肝郁型”“肝郁化火型”或“肝郁火熱證”，“多囊卵巢綜合征”，時(shí)間不限，期刊不限。

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型和對(duì)象：檢索所有關(guān)于丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），剔除數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)欠缺或數(shù)據(jù)無法獲得、多次發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）干預(yù)與結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組為中西藥（丹梔逍遙丸＋達(dá)英－35/達(dá)英－35＋二甲雙胍）組，對(duì)照組為單用西藥（達(dá)英－35/達(dá)英－35＋二甲雙胍）組，兩組治療3個(gè)周期后均用西藥（來曲唑/來曲唑＋尿促性素）誘發(fā)排卵。結(jié)局指標(biāo)包括：（1）促黃體生成素（LH）變化量；（2）睪酮（T）變化值；（3）妊娠率；（4）排卵率。

1.2.2 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位評(píng)價(jià)者通過獨(dú)立閱讀題目和摘要以排除明顯的不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，再通讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究全文，從而決定最終是否納入，如意見不一致則通過討論以確定。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用CRevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，該軟件由ochrane協(xié)作網(wǎng)提供的。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，P＞0.1時(shí)認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析[9]；P≤0.1且I2＞50時(shí)，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性最高，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；P≤0.1，且I2≤50時(shí)，認(rèn)為各研究間存在中、低度異質(zhì)性，亦采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[10]。療效指標(biāo)采用區(qū)間估計(jì)，計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比（OR）及其95CI表示、計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95 CI表示。

1.2.5 偏倚狀況分析 采用Egger’s回歸和漏斗圖，檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢到18篇文獻(xiàn)，均為在國(guó)內(nèi)已發(fā)表的文獻(xiàn)，根據(jù)題目和摘要剔除12篇研究，其中6篇文獻(xiàn)為基礎(chǔ)研究，2篇為丹梔逍遙丸聯(lián)合其他中藥作為試驗(yàn)組，2篇為單用丹梔逍遙丸作為試驗(yàn)組，1篇為丹梔逍遙丸聯(lián)合針刺，1篇臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，1篇為加用左甲狀腺素片治療伴有甲狀腺功能減退的 PCOS。最終納入 6 篇文獻(xiàn)，見圖 1。Egger’s回歸和漏斗圖顯示，文章不存在發(fā)表偏倚，敏感性良好，見圖2。

圖1 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析數(shù)據(jù)篩選

圖2 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析文獻(xiàn)偏倚情況圖

2.2 納入研究特征與質(zhì)量 本研究納入了6篇研究，共462例患者，基線可比，基本特征見表1，試驗(yàn)組均為丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥（達(dá)英-35/達(dá)英-35+二甲雙胍）治療組，對(duì)照組為單用西藥組，其中4篇文獻(xiàn)[6，11-13]采用達(dá)英-35 作對(duì)照，2 篇文獻(xiàn)[7，14]采用達(dá)英-35+二甲雙胍作為對(duì)照。2篇文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道妊娠率，5篇文獻(xiàn)[7，11-14]報(bào)道排卵率，6 篇文獻(xiàn)[6-7，11-14]報(bào)道了 LH及T水平變化情況。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)中有關(guān)RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，2篇文獻(xiàn)[7，12]為B級(jí)，其余為C級(jí)。見表1。

表1 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析納入研究的特性

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中西藥組與西藥組T水平變化值比較 6篇研究[6-7，11-14]報(bào)道了T水平變化值評(píng)估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質(zhì)性（χ2=3.6，P=0.46，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，MD=－0.02，95%CI（－0.06，0.08），提示中西藥組T水平降低值與西藥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.51，,PP＞0.05）。見圖 3。

亞組分析，中西藥組與達(dá)英-35組比較，MD=-0.06，95%CI（-0.20，0.08），提示中西藥組T降低值與達(dá)英-35組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3，P=0.40，P＞0.05）。中西藥組與達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較，MD=-0.01，95%CI（-0.06，0.04），提示中西藥組 T 水平降低值與達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68，P＞0.05）。見圖 3。

圖3 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者睪酮（T）水平變化值比較

2.3.2 中西藥組與西藥組LH水平變化值比較 6篇研究[6-7，11-14]報(bào)道了LH水平變化值評(píng)估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間有顯著異質(zhì)性（χ2=38.15，P＜0.00001，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，MD=0.85，95%CI（0.43，1.26），提示中西藥組LH水平降低值低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.03，＜0.05）。圖4。

圖4 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者促黃體生成素（LH）水平變化比較

亞組分析，中西藥組與達(dá)英-35組比較，MD=0.84，95%CI（0.05，1.62），提示中西藥組LH變化值與達(dá)英-35組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.26，＞0.05）。中西藥組與達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較，MD=0.72，95%CI（0.57，0.87），提示中西藥組LH水平降低值低于達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0000，＜0.05）。見圖 4。

根據(jù)低電壓8T SRAM本身的特性,使用EDA仿真工具HSIM對(duì)低電壓SRAM功能進(jìn)行仿真,在交叉耦合的4個(gè)晶體管與VDD和VSS之間,即兩個(gè)PMOS管與電源VDD之間以及兩個(gè)NMOS管與VSS之間分別注入阻值變化的電阻[6],從而驗(yàn)證SRAM中穩(wěn)定性故障的存在。圖2為本文的測(cè)試對(duì)象,其中,R1、R2、R3、R4表示注入的電阻。

2.3.3 中西藥組與西藥組妊娠率比較 2篇研究[6-7]報(bào)道了妊娠率評(píng)估評(píng)估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質(zhì)性（χ2=0.16，P=0.69，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，OR=3.0，95%CI（1.42，6.32），提示中西藥組妊娠率高于西藥組（P＝0.004，＜0.05）。見圖 5。

圖5 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者妊娠率比較

亞組分析，中西藥組與達(dá)英-35組，OR=3.50，95%CI（1.20，10.20），提示中西藥組妊娠率高于西藥組（圖 5，P=0.02，＜0.05）。中西藥組與達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍組比較，OR=2.59，95%CI（0.91，7.34），提示中西藥組妊娠率與達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07，＞0.05）。見圖 5。

2.3.4 中西藥組與西藥組排卵率比較 5篇研究[7，11-14]報(bào)道了排卵率評(píng)估評(píng)估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質(zhì)性（χ2=4.0，P=0.26，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，OR=2.05，95%CI（1.64，2.56），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＜0.00001，＜0.05）。見圖6。

圖6 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者排卵率比較

亞組分析，中西藥組與達(dá)英-35組，OR=1.92，95%CI（1.52,2.44），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＜0.00001，＜0.05，見圖 6）。中西藥組與達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍組比較，OR=3.27，95%CI（1.67，6.38），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＝0.0005，＜0.05）。見圖6。

3 討論

PCOS歸屬于中醫(yī)的“閉經(jīng)”、“不孕”、“月經(jīng)后期”等病范疇。金鳳麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)無排卵性不孕患者均伴有不同程度的肝郁表現(xiàn)，而PCOS又伴有持續(xù)性的無排卵的臨床表現(xiàn)，因此認(rèn)為排卵障礙與肝郁存在關(guān)聯(lián)。采用疏肝解郁、調(diào)理沖任[17]之方藥治療無排卵性不孕。中醫(yī)認(rèn)為肝具有調(diào)暢氣機(jī)和藏血的功能，可通過該功能以調(diào)整生殖內(nèi)分泌[18]。而丹梔逍遙丸的選用正來源于該思路的指導(dǎo)。

丹桅逍遙丸是治療肝郁火熱證的經(jīng)典方藥，首載于明朝薛己所著的《內(nèi)科摘要》，又名加味逍遙丸，由牡丹皮、山梔子、柴胡、當(dāng)歸、芍藥、茯苓、白術(shù)、甘草組成。具有疏肝健脾、清熱養(yǎng)血之效。藥理研究[19-20]證實(shí)，加味逍遙丸具有溫和的雌激素樣活性，可通過影響性腺功能以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。丹梔逍遙丸中的主要藥物梔子、白術(shù)、茯苓、牡丹皮等含有降低血糖作用的活性物質(zhì)，具有改善卵巢局部IR、改善卵泡微環(huán)境，可促進(jìn)卵泡發(fā)育及促排卵的作用，類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)胰島素增敏劑的治療作用[21]。

本研究通過Meta分析，比較了丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥與單用純西藥治療肝郁化火型PCO的有效性。在改善T及LH水平方面，丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥組與單用西藥組相比，效果相近（P＞0.05）。在改善妊娠率和排卵率方面，丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥組優(yōu)于單用西藥組（P＜0.05）。本研究通過Meta綜合分析丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS所致不孕癥的有效性，其結(jié)果顯示丹梔逍遙丸不僅能有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，而且能夠明顯提高排卵率及妊娠率，因此認(rèn)為丹梔逍遙丸可作為輔治肝郁型PCOS所致不孕癥的有效方劑，并且值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究的局限性：（1）雖然采用了廣泛的檢索策略，但目前臨床上有關(guān)丹梔逍遙丸輔治肝郁化火型多囊卵巢綜合征的報(bào)道較少，僅納入7篇文獻(xiàn)；（2）本研究納入的研究均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，等級(jí)稍偏低，缺乏質(zhì)量高、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且大多數(shù)研究未具體描述隨機(jī)分配方案、盲法以及分配隱藏方案的實(shí)施過程。因文獻(xiàn)量少、樣本量較小，尚需通過大樣本高質(zhì)量的RCT以進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果的可靠性。

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