社區(qū)流行病學(xué)研究是探索惡性腫瘤病因和評估預(yù)防控制效果的關(guān)鍵

專家介紹：曹廣文，第二軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室主任、教授、博導(dǎo)。國家973計(jì)劃（腫瘤學(xué)）首席科學(xué)家，國家杰青，軍隊(duì)重大項(xiàng)目首席科學(xué)家，新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選，上海領(lǐng)軍人才，享受政府特殊津貼。兼任上海市預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長，中國災(zāi)難救援協(xié)會(huì)水系災(zāi)難分會(huì)副會(huì)長，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤流行病學(xué)專委會(huì)副主委、腫瘤整合醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主委，腫瘤病因?qū)W專委會(huì)、腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)常委，Hepatoma Research雜志主編，《上海預(yù)防醫(yī)學(xué)》雜志副主編，Gastric Cancer雜志編委等。承擔(dān)國家973計(jì)劃，自然科學(xué)基金委國家重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、集成項(xiàng)目、國家杰出青年基金、重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目等以及國家重大專項(xiàng)等科研任務(wù)。以通信作者在J Clin Oncol雜志等發(fā)表SCI論文130余篇。在國際上首創(chuàng)“癌癥進(jìn)化發(fā)育學(xué)”理論體系。主編專著6部，以第一完成人獲得上海市醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)、軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)12項(xiàng)，獲專利授權(quán)11項(xiàng)。

摘要：隨著人口老齡化程度的加深，心腦血管疾病和惡性腫瘤已經(jīng)是我國人口主要死亡原因。惡性腫瘤是人群平均壽命之前，尤其是工作人群（≤60歲）的主要死亡原因。從人群疾病控制角度來看，惡性腫瘤分三大類。第一類是高度惡性腫瘤，如胰腺癌、肝癌、消化道印戒細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌等。這類惡性腫瘤進(jìn)展快、治療效果差，對這類種類防制的重點(diǎn)是對高危人群進(jìn)行病因預(yù)防，即一級預(yù)防，以降低人群發(fā)病率；第二類是中等惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等，這類腫瘤進(jìn)展較慢，對治療反應(yīng)較好，而且均有明顯的癌前病變，通過對癌前病變的治療如手術(shù)切除可以降低癌癥發(fā)病率，這類腫瘤適合早期篩查、早期診斷和早期治療，即二級預(yù)防，以降低人群死亡率；第三類是低度惡性（惰性）腫瘤，如前列腺癌、甲狀腺癌等，這類腫瘤基本上對人群期望壽命不造成損害，積極治療也難以提升患者的有效生存，對這類腫瘤防制的重點(diǎn)是治療轉(zhuǎn)移，即三級預(yù)防。對惡性腫瘤不加以分類地進(jìn)行過度診斷和過度治療不但對患者造成精神損傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且對有效生存無益，浪費(fèi)醫(yī)療資源。闡明惡性腫瘤病因，評估惡性腫瘤的流行狀況、疾病負(fù)擔(dān)、預(yù)防效果甚至各種臨床治療方案的效果均依賴于以社區(qū)為主的腫瘤流行病學(xué)研究。

關(guān)鍵詞：社區(qū)；惡性腫瘤新分類；預(yù)防控制；過度治療

中圖分類號：R137.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18666

醫(yī)療衛(wèi)生工作的主要目的是輔助患者延長有效生命。所謂“有效生命”是指有質(zhì)量、有功能的生存狀態(tài)。在醫(yī)療資源相對缺乏的當(dāng)今社會(huì)，何種傷病是醫(yī)療衛(wèi)生投入的重點(diǎn)呢？一般認(rèn)為，衛(wèi)生投入的重點(diǎn)是人口死亡的主要原因，這種觀點(diǎn)的產(chǎn)生基于“人不能因病而死”的假設(shè)。筆者認(rèn)為，那些能夠使人死于人群平均壽命之前的疾病才應(yīng)該是公共衛(wèi)生資源投入的重點(diǎn)。因?yàn)槿说纳怯邢薜?，過度醫(yī)療行為既不科學(xué)，也無法達(dá)到目的，也是對有限醫(yī)療資源的浪費(fèi)[1]。那么什么是能夠使人死于平均壽命之前的疾病呢？不同時(shí)期，影響人群期望壽命的疾病種類有所不同。目前中國人平均壽命已經(jīng)超過75歲。癌癥發(fā)病率和死亡率從30歲開始逐漸增加，到60～74歲達(dá)到峰值，然后逐漸下降[2]。上海市戶籍人群期望壽命男性為80歲，女性為84歲（2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）。因此，惡性腫瘤必然是在人群平均壽命之前的主要死因。由于對癌癥認(rèn)識不足，尤其是涉及癌癥相關(guān)知識的健康教育普及程度較低，社會(huì)上甚至醫(yī)療專業(yè)人員“恐癌”心態(tài)嚴(yán)重，認(rèn)為得癌癥就離死不遠(yuǎn)了，傾其所有也要找最好的醫(yī)院進(jìn)行治療。事實(shí)上，隨著社會(huì)老齡化日趨嚴(yán)重，癌癥已經(jīng)是伴隨人類生存的一種常見慢性病，對待這類慢性病的正確態(tài)度應(yīng)該是泰然處之，尤其是醫(yī)務(wù)人員更應(yīng)該如此。這類惡性疾病學(xué)名為惡性腫瘤，起源于人類上皮組織的惡性腫瘤被稱為癌癥。惡性腫瘤絕大多數(shù)是癌癥，少部分惡性腫瘤起源于中胚層組織，被稱為肉瘤等。惡性腫瘤有多種多樣，其病因及其預(yù)防控制策略和具體處理措施各不相同。

1 根據(jù)人群疾病控制需要，可以將惡性腫瘤分三大類

1.1 第一類是高度惡性腫瘤

這類惡性腫瘤進(jìn)展快，常規(guī)治療甚至最近發(fā)展起來的靶向治療的效果均較差，根治術(shù)后5年生存率在30%及以下，人群發(fā)病率和死亡率接近1∶1。這類腫瘤有胰腺癌、肝癌（肝細(xì)胞癌和膽道系統(tǒng)癌癥）、消化道印戒細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等。長期流行病學(xué)研究證實(shí)這類癌癥具有可以控制的危險(xiǎn)因素，包括遺傳因素和環(huán)境因素及其交互作用，如對中國人而言乙肝病毒感染就是肝癌的主要危險(xiǎn)因素[3]，吸煙、喝酒、肥胖、過度攝入紅肉以及缺乏運(yùn)動(dòng)就是胰腺癌的主要危險(xiǎn)因素[4]，由危險(xiǎn)因素暴露可以確定癌癥發(fā)生的高危人群。對這類惡性腫瘤的防制重點(diǎn)是對高危人群進(jìn)行病因預(yù)防，即一級預(yù)防，以降低人群發(fā)病率。

1.2 第二類是中等惡性腫瘤

這類惡性腫瘤進(jìn)展相對較慢，而且對常規(guī)治療以及新療法如靶向治療的效果均較好，術(shù)后治療5年存活率30%以上，其中部分術(shù)后5年生存率高達(dá)80%。這類腫瘤有結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、胃腺癌等。這類癌癥有明顯的癌前病變，通過對癌前病變的治療（如手術(shù)切除）可以降低癌癥的發(fā)病率，而且早期癌癥接受治療的效果顯著優(yōu)于晚期癌癥。這類腫瘤適合早期篩查、早期診斷和早期治療，即二級預(yù)防，以降低人群死亡率。

1.3 第三類是低度惡性腫瘤（或惰性腫瘤）

這類惡性腫瘤進(jìn)展緩慢，多數(shù)中途生長停滯，很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，基本上不對人群期望壽命造成損害，可以與人類長期共生。對這類惡性腫瘤即使積極治療對提升患者有效生存也影響不大。這類惡性腫瘤有前列腺癌、甲狀腺癌等。對這類腫瘤防制的重點(diǎn)是治療轉(zhuǎn)移，即三級預(yù)防。

2 惡性腫瘤的過度診斷和過度治療

從人群角度評價(jià)任何一種醫(yī)療衛(wèi)生行為對惡性腫瘤患者有效生存的影響時(shí)，必須考慮到“投入/產(chǎn)出比”，也就是說應(yīng)用各種社會(huì)資源開展的篩查、診斷和治療是否能夠達(dá)到使患者有效生存獲益之目的，而非多發(fā)現(xiàn)了多少早期癌癥。這些需要建立以社區(qū)為主的，長期隨訪的大規(guī)模流行病學(xué)前瞻性隊(duì)列來實(shí)現(xiàn)評估其“投入/產(chǎn)出比”。對第一類惡性腫瘤來說，早期診斷的意義并沒有第二類惡性腫瘤大，因?yàn)榈谝活惸[瘤進(jìn)展太快，很難篩查到早期腫瘤，即使增加投入也難以使患者生存獲益。而第二類腫瘤適合做早期篩查，美國對高危人群進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，腸鏡檢查普及率提高，對癌前病變進(jìn)行及時(shí)處理，導(dǎo)致美國全國結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著下降。但是，對第三類癌癥來說，常見的是過度診斷和由其導(dǎo)致的過度治療[3]。前列腺癌是惰性生長型惡性腫瘤，表現(xiàn)為緩慢生長或并不生長，罕見轉(zhuǎn)移，對人的身體不構(gòu)成危害，可安靜地陪伴宿主度過一生。在尸檢研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀侵襲性前列腺癌在50多歲的男性占40%～55%，70多歲的男性占60%～64%[3-4]。依照鏡下病理檢查分析的常識，此數(shù)據(jù)很可能被低估。最近，美國泌尿外科科學(xué)家對早期前列腺癌“根治性手術(shù)治療”對患者生存影響進(jìn)行了系列的長期研究，以不經(jīng)過任何治療的“觀察組”為參照，經(jīng)歷20年流行病學(xué)隨訪結(jié)果證實(shí)“根治性手術(shù)治療”并沒有使前列腺癌患者生存獲益。前列腺癌的過度診斷帶來的過度治療不但沒能給患者帶來生存獲益，而且使患者增加了手術(shù)并發(fā)癥的痛苦（如短期排尿障礙、影響性功能等）和蒙受不小的經(jīng)濟(jì)損失[5]。國際頂尖科學(xué)家追求客觀真理而自我否定的科學(xué)精神非常值得推崇。甲狀腺癌患者也存在類似的情況，常規(guī)的外科治療常見的副作用是喉返神經(jīng)損傷、甲減和“景觀”皮膚瘢痕。普通人群經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的甲狀腺乳頭狀癌的檢出率可以高達(dá)36%～100%[3]。過去的30年中，因超聲引入甲狀腺癌篩查體系，使甲狀腺癌“發(fā)病率”在世界范圍內(nèi)均呈大幅增高，導(dǎo)致甲狀腺癌手術(shù)大幅度增加患者接受甲狀腺切除手術(shù)率大幅度增加，結(jié)果是增加患者外科切除副作用的痛苦，醫(yī)療機(jī)構(gòu)掙了錢。但是，甲狀腺癌死亡率在過去幾十年沒有明顯變化[2]。很顯然，甲狀腺癌死亡率保持恒定的原因并非得益于治療，而是這類癌癥本身侵襲性差、死亡率就很低，沒有接受治療者死亡率也很低，手術(shù)治療沒有使患者生存獲益。

造成過度診斷和由其導(dǎo)致的過度治療的原因有以下幾個(gè)方面：① 流行病學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)研究中的缺位，惡性腫瘤臨床診治指南相對落后。臨床醫(yī)生的醫(yī)療行為依賴診治指南，我國的臨床指南多半是參照國外指南而制定，加上了“中國”二字而已。這些國外指南制定也非常缺乏前瞻性流行病學(xué)大型隊(duì)列研究證據(jù)，而是以臨床經(jīng)驗(yàn)為主。② 利益驅(qū)使。目前的診斷試劑和治療用消耗品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)直接到醫(yī)院推銷產(chǎn)品，醫(yī)院成了醫(yī)療產(chǎn)業(yè)鏈的“收獲”環(huán)節(jié)，直接導(dǎo)致過度診斷和過度治療泛濫。此外，醫(yī)生熱衷于手術(shù)也是過度治療的原因之一；③ 醫(yī)患雙方對癌癥這一疾病的了解不深，“恐癌”情緒擴(kuò)散，積極推動(dòng)了過度診斷和過度治療在各級醫(yī)院中泛濫。造成了有限醫(yī)療資源浪費(fèi)和患者精神/身體痛苦的“雙輸”局面。

一般認(rèn)為癌癥早期診斷、早期治療效果顯著優(yōu)于晚期癌癥的治療，主要依據(jù)是早期治療后患者3年或5年生存率顯著高于晚期治療。但是有兩個(gè)問題可能被忽略了，第一個(gè)問題是早期癌癥需要多久才能發(fā)展成臨床癥狀和體征明顯的晚期癌癥？例如，早期胃癌手術(shù)切除后5年生存率為60%，晚期胃癌術(shù)后5年生存率為40%，如果早期胃癌發(fā)展成為晚期胃癌需要5年，那么不難算出還是對晚期胃癌進(jìn)行手術(shù)治療更能使患者生存獲益。另一個(gè)問題是有多少比例的早期癌癥能夠發(fā)展成晚期癌癥？如果只有部分早期癌癥才有機(jī)會(huì)發(fā)展成晚期癌癥，那么外科治療早期癌癥對患者生存獲益的效果就會(huì)被明顯地高估了。評價(jià)早期診斷和早期治療對癌癥生存的關(guān)系沒有其他辦法，只有以社區(qū)為基礎(chǔ)的流行病學(xué)前瞻性隊(duì)列研究來予以確定。

3 以社區(qū)為基礎(chǔ)的癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計(jì)的重要意義

目前，癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計(jì)有不同國家和種族的橫斷面研究，也有同一人群隨著時(shí)間變化規(guī)律研究。其中最常見的是以國家為單位的研究和國際合作研究。國際合作研究結(jié)果是基于各個(gè)成員國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，[JP2]而各成員國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也多來自固定疾病監(jiān)測點(diǎn)的生命統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。事實(shí)上，以社區(qū)為基礎(chǔ)的癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計(jì)是國家，乃至國際組織生命統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充。癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計(jì)的重要意義主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

3.1 提出腫瘤病因假設(shè)

不同民族具有不同生活習(xí)慣和其他環(huán)境暴露，不同種族有不同的遺傳背景。各種癌癥在不同民族、不同種族人群中發(fā)病率的差異能夠提出促進(jìn)癌癥發(fā)生的遺傳因素、環(huán)境危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。同一民族不同時(shí)期癌癥發(fā)病率和死亡率的變化趨勢，可以結(jié)合不同時(shí)期社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、環(huán)境暴露對不同種類癌癥的發(fā)生進(jìn)行病因推斷，對于那些已經(jīng)明確可以通過公共衛(wèi)生干預(yù)的危險(xiǎn)因素對癌癥預(yù)防來說非常重要[6-9]。針對不同地區(qū)癌癥發(fā)病率、死亡率的比較對發(fā)現(xiàn)和確定癌癥病因則更加重要[10]。通過對流行病學(xué)縱向大數(shù)據(jù)的解讀，結(jié)合當(dāng)時(shí)社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、大氣和水污染變化情況，能夠合理提出病因假設(shè)。

3.2 確定惡性腫瘤的惡性程度、對治療的反應(yīng)和疾病負(fù)擔(dān)[5]

腫瘤發(fā)病率和死亡率接近1∶1，說明腫瘤惡性程度較高，對一般治療反應(yīng)較差，也就是說臨床治療并沒有顯著提升患者的生存率；發(fā)病率顯著高于死亡率說明惡性腫瘤生存期較長，對治療反應(yīng)較好[10-15]。長時(shí)間的人群腫瘤死亡率變化趨勢研究也能反映出惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)[16-17]。就我國腫瘤生命統(tǒng)計(jì)而言，癌癥發(fā)病率的準(zhǔn)確性取決于不同時(shí)期腫瘤診斷水平的差異；而癌癥死亡是通過戶籍人群死亡登記而來，癌癥死亡率往往更加可信。根據(jù)疾病負(fù)擔(dān)變化可以實(shí)現(xiàn)對未來癌癥造成疾病負(fù)擔(dān)狀況的預(yù)測[18]，對可以預(yù)測的未來十幾年內(nèi)合理策劃和分配衛(wèi)生資源和社會(huì)資源具有重要參考價(jià)值。

4 開展以社區(qū)為基礎(chǔ)的腫瘤前瞻性流行病學(xué)研究的重要意義

社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究的基本思路是兩部分組成：基線調(diào)查和隨訪?；€調(diào)查包括應(yīng)用調(diào)查表收集人口學(xué)特征、疾病相關(guān)暴露、疾病狀況、接受治療情況和家族發(fā)病信息等，建立數(shù)據(jù)庫，然后通過綜合體格檢查收集和保存生物樣本如血液（可以將血漿或血清與白細(xì)胞分開保存）、尿液、糞便、手術(shù)切除樣本（癌組織和癌旁組織），建立長期樣本庫。隨訪部分可以是年度（或每年2～3次）體格檢查，收集發(fā)病、復(fù)發(fā)和死亡信息以作為終點(diǎn)事件。以社區(qū)為基礎(chǔ)的縱向流行病學(xué)研究，尤其是隊(duì)列研究在確定疾病病因、確定某種療法對各種癌癥的療效和副作用、評價(jià)干預(yù)措施和效果如疾病篩查等方面的作用是無可替代的。

4.1 前瞻性流行病學(xué)研究在腫瘤篩查中的意義

應(yīng)用描述性流行病學(xué)以及病例-對照研究等初步分析性流行病學(xué)方法確定高危人群，然后在高危人群中進(jìn)行癌癥早期篩查是目前常用的癌癥篩查方法。筆者認(rèn)為只有第二類癌癥適合社區(qū)篩查，因?yàn)閷@類癌癥進(jìn)行社區(qū)篩查的成本效益明顯，結(jié)直腸癌就是一個(gè)典型例證[19]。希望能夠借癌癥篩查的政府投入，建立長期隨訪隊(duì)列，用以確定這種癌癥篩查是否顯著延長被篩查人群的有效生存、提高生存質(zhì)量。同時(shí)，在社區(qū)人群開展的隊(duì)列研究可以對其他慢性病的病因研究和干預(yù)效果研究提供條件。

4.2 在高危人群中確定極高危人群，有利于特異性預(yù)防

對于第一類癌癥如肝癌而言，積極預(yù)防是降低疾病負(fù)擔(dān)的根本。事實(shí)上在我國臺灣省開展的針對乙肝病毒疫苗接種已經(jīng)大大降低了人群肝癌發(fā)病率。目前我國大陸地區(qū)在肝癌高發(fā)區(qū)建立了乙肝病毒感染者研究隊(duì)列[20-21]。目前中國人群乙肝病毒感染者約有一億人（大陸9400萬，臺灣200萬，旅居海外華人估計(jì)400萬）。這類人群中男性32%，女性9%將死于原發(fā)性肝癌。如何在肝癌發(fā)生前確定哪些感染者是極高危人群并開展早期抗病毒預(yù)防有望在成本效益合理的范圍內(nèi)預(yù)防癌癥的發(fā)生。目前我們應(yīng)用乙肝感染者長征隊(duì)列發(fā)現(xiàn)病毒基因型對應(yīng)的病毒變異能夠確定何種感染者更加容易發(fā)生肝癌[22]。類似的研究需要在其他一類癌癥中廣泛開展和系統(tǒng)評估預(yù)測效能，積極開展癌癥特異性預(yù)防，建立極度惡性的惡性腫瘤特異性預(yù)防指南。

4.3 評價(jià)臨床治療的效果，制定符合中國患者實(shí)際情況的臨床指南

醫(yī)療服務(wù)的最終目的是幫助患者恢復(fù)健康，直接考評指標(biāo)是有質(zhì)量、有功能地延長生存時(shí)間。如果把病灶切除了患者活得很吃力、很痛苦，甚至有效生命沒有得到延長，這種治療還是不要為好。評價(jià)臨床治療有效性的主要指標(biāo)應(yīng)該來自社區(qū)縱向流行病學(xué)研究，即隨訪研究。需要根據(jù)隨訪結(jié)果確定治療與否、何種具體的治療措施和方法對患者有效生存有益[11-13]，形成符合中國患者實(shí)際情況的惡性腫瘤臨床診治指南。這點(diǎn)，我國醫(yī)學(xué)工作者做得遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，基本上是照抄照搬美國的東西，而且以誰照抄照搬得“更地道”為榮[4]。這種狀況必須得到改變。若實(shí)現(xiàn)這樣的改變，必須加強(qiáng)預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的密切聯(lián)系，強(qiáng)化個(gè)體醫(yī)學(xué)與群體醫(yī)學(xué)、醫(yī)院和社區(qū)的緊密聯(lián)系。個(gè)體醫(yī)學(xué)需要接受群體醫(yī)學(xué)的評估，而群體醫(yī)學(xué)必須為個(gè)體醫(yī)學(xué)指明方向。

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（收稿日期：2018-01-31）