基于核磁共振的代謝組學(xué)在多囊卵巢綜合征中的研究現(xiàn)狀

殷露，穆楊，楊菁

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，具有復(fù)雜的代謝異常，育齡婦女的PCOS患病率約為5%～10%[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因至今尚未闡明，主要以月經(jīng)不規(guī)律、多囊卵巢、高雄激素癥、胰島素抵抗和肥胖為主要臨床表現(xiàn)。大多數(shù)PCOS患者伴有超重或肥胖，并以腹型肥胖為主。PCOS婦女中約有50%～70%存在胰島素抵抗(IR)及代償性的高胰島素血癥[2]，IR也是PCOS的主要病理生理過程。PCOS婦女腹型肥胖、IR、雄激素過多三者之間形成惡性循環(huán)，加重PCOS的代謝紊亂。因此，PCOS是伴隨多種代謝紊亂的復(fù)雜綜合征，這種綜合征可能還會(huì)增加2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂、心血管疾病和惡性腫瘤(如乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。然而，PCOS的診斷未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前較多采用修訂版的2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[4]。因PCOS的臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性，并缺乏特異性診斷標(biāo)志物，因此，PCOS的早期預(yù)防、診斷以及有效的治療對(duì)于改善PCOS患者的臨床預(yù)后尤為重要。

近年來，新型診斷技術(shù)代謝組學(xué)通過考察生物體系受刺激或擾動(dòng)后其代謝產(chǎn)物的變化，來研究生物體系的代謝途徑。在所有生物體內(nèi)，代謝物及其改變包含著基因表達(dá)和蛋白功能改變等豐富的生物學(xué)信息[5]。先進(jìn)的分析檢測技術(shù)結(jié)合模式識(shí)別和專家系統(tǒng)等計(jì)算機(jī)分析方法是代謝組學(xué)研究的基本方法。檢測方法包括核磁共振光譜技術(shù)(NMR)、高效液相色譜(HPLC)、質(zhì)譜技術(shù)(MS)、氣相色譜(GC)和高效毛細(xì)管電泳等技術(shù)，其中NMR的應(yīng)用尤為廣泛[6]。本文通過總結(jié)概括NMR在PCOS的中應(yīng)用，為PCOS的診斷和治療提供新的技術(shù)支撐和研究思路。

一、NMR概述

NMR技術(shù)主要是基于某些原子核的磁性特性，活性核通過磁場的快速變化，使核自旋位于磁場外磁場中，然后記錄由于出現(xiàn)弛豫而產(chǎn)生的電磁輻射。當(dāng)使用某一特定頻率的電磁波時(shí)，只有具有共振頻率的原子核才能吸收它[7]。該技術(shù)主要是通過分析樣本中每個(gè)分子其原子核自旋方向上的旋轉(zhuǎn)方向信號(hào)，結(jié)合現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫，將標(biāo)本中每一個(gè)單獨(dú)的信號(hào)與光譜中某個(gè)特定的化合物一一對(duì)應(yīng)，從而明確其成分[8]。NMR技術(shù)因其樣品處理流程簡單，并且不會(huì)破壞樣品的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以及低成本而受到青睞。在使用NMR對(duì)物質(zhì)成分進(jìn)行量化時(shí)，因其核磁共振光譜中的譜峰與樣品中各化合物的原子是一一對(duì)應(yīng)的，所測樣品在圖譜中信號(hào)的相對(duì)強(qiáng)弱反映樣品中各組分的相對(duì)含量，對(duì)所有化合物沒有偏向性，量化時(shí)也無需特定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)用更加廣泛[9-10]。

基于NMR的代謝組學(xué)已經(jīng)應(yīng)用于許多疾病的病理生理研究、疾病診斷、探討發(fā)病機(jī)制、藥物篩選和安全性評(píng)價(jià)、治療效果的檢測等，在重大疾病的早期診斷、個(gè)性化治療、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等科學(xué)領(lǐng)域中都有著極其廣泛和重要的應(yīng)用前景[11-14]。近期許多研究已經(jīng)使用了不同的代謝組學(xué)平臺(tái)，從PCOS患者的體液和其他組織中收集數(shù)據(jù)，從而可以非靶向地發(fā)現(xiàn)新的代謝相關(guān)分子，進(jìn)一步明確PCOS代謝紊亂的具體機(jī)制。

二、PCOS患者不同標(biāo)本的NMR檢測

許多研究基于NMR的代謝組學(xué)來分析PCOS患者的血液及尿液標(biāo)本，結(jié)果表明PCOS患者體液中代謝物顯示不同的表達(dá)失調(diào)，包括碳水化合物代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、蛋白質(zhì)代謝等多種代謝途徑均參與到PCOS代謝紊亂的發(fā)生過程中，并且受PCOS表型影響明顯。

(一)血液

1.碳水化合物代謝：RoyChoudhury等[15]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者乳酸水平升高，而葡萄糖濃度降低。PCOS患者存在嚴(yán)重的碳水化合物代謝紊亂，表現(xiàn)為糖酵解途徑的增強(qiáng)和三羧酸循環(huán)(TAC)途徑的抑制。尚有其它研究報(bào)道，與PCOS非肥胖患者相比，肥胖患者胰島素敏感性降低，提示肥胖可能會(huì)進(jìn)一步加重PCOS患者的胰島素抵抗[16]。

2.脂質(zhì)代謝：Sun等[17]利用非靶向NMR的代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了PCOS患者低密度脂蛋白(LDL)水平的升高及高密度脂蛋白(HDL)、磷脂酰膽堿水平的降低。以上脂質(zhì)代謝的改變可能增加PCOS患者的心血管疾病(CVD)患病風(fēng)險(xiǎn)[18]。此外，Couto等[19]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者載脂蛋白A1(ApoA1)及白蛋白的含量顯著降低，同時(shí)存在脂質(zhì)代謝紊亂。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清睪酮水平與脂質(zhì)代謝之間存在一定的相關(guān)性。當(dāng)腰圍(WC)>98 cm時(shí)，睪酮水平與PCOS患者中極低密度脂蛋白(VLDL)和血清脂質(zhì)水平呈顯著正相關(guān)。調(diào)整WC后，較高的睪酮水平與胰島素水平和IR無明顯的相關(guān)性。PCOS患者腹型肥胖、睪酮升高和血脂異常三者之間存在著明顯的相互作用，并且腹型肥胖、IR、雄激素過多形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重PCOS的血脂異常和其他代謝異常，這些都可能對(duì)PCOS患者長期健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.氨基酸代謝：Atiomo等[20]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，PCOS患者氨基酸(精氨酸、賴氨酸、脯氨酸、谷氨酸和組氨酸)水平顯著降低。并有文獻(xiàn)報(bào)道低水平氨基酸與2型糖尿病相關(guān)[21]，側(cè)面提示了PCOS患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)要高于正常人群。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)具有肥胖、代謝綜合征或雄激素升高的PCOS患者亞組比沒有這些因素的相應(yīng)亞組顯示更大的代謝偏差，進(jìn)而提示以上因素會(huì)進(jìn)一步加重PCOS的氨基酸代謝紊亂。在評(píng)估肥胖和胰島素抵抗對(duì)PCOS代謝異常的潛在干擾時(shí)，Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)伴有肥胖和胰島素抵抗的PCOS患者與非肥胖且胰島素敏感性正常的PCOS患者相比，絲氨酸與蘇氨酸水平顯著降低；與之相反，在PCOS組中非肥胖且胰島素敏感性正?；颊吲c正常對(duì)照組相比，絲氨酸與蘇氨酸水平明顯升高，表明PCOS及其兩個(gè)常見特征對(duì)絲氨酸和蘇氨酸代謝的存在反向調(diào)節(jié)作用。PCOS患者支鏈氨基酸(BACC)與芳香族氨基酸(AAA)濃度增加，并且在無排卵性PCOS患者中觀察到較高水平的丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、鳥氨酸和酪氨酸，而在正常排卵的PCOS患者的血漿絲氨酸和蘇氨酸水平降低。這些氨基酸代謝途徑異?？赡苁菍?dǎo)致PCOS排卵功能障礙的重要原因，并且與PCOS的發(fā)展直接相關(guān)。改變上述排卵障礙患者的氨基酸代謝異常，可能對(duì)有生育要求的PCOS患者有一定的治療價(jià)值。

4.其它：血液中其它代謝產(chǎn)物如N-乙酰糖蛋白水平的升高可能與PCOS患者低度慢性炎癥相關(guān)。Bauls等[23]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征加劇了PCOS患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。并且機(jī)體長期慢性炎癥狀態(tài)可以激活氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強(qiáng)白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用，從而增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PCOS患者慢性炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與機(jī)體代謝紊亂及細(xì)胞氧化應(yīng)激密切相關(guān)，然而具體分子機(jī)制尚需要更多的研究去探索。

(二)其他體液及組織

采用血液標(biāo)本來分析PCOS代謝的研究較多，但為了更好了解PCOS的發(fā)病機(jī)制與病因，還需要從不同的組織標(biāo)本及其它體液中綜合分析PCOS的代謝改變。

1.卵泡液：卵泡液為卵母細(xì)胞的生長提供了特殊的局部微環(huán)境，其代謝物對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。并且卵泡液可以提供關(guān)于卵泡生長的局部生化信息。曾有研究報(bào)道卵泡液代謝產(chǎn)物水平改變與胚胎的發(fā)育能力和卵母細(xì)胞的質(zhì)量密切相關(guān)[24]。然而，基于NMR的代謝組學(xué)在PCOS患者卵泡液方面研究甚少。Zhang等[1]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵泡液中丙酮酸、乳酸、丙氨酸及谷氨酰胺均顯著降低，而乙酰乙酸和3-羥基丁酸水平增高。表明因PCOS患者丙酮酸代謝和糖酵解受損，使脂肪酸氧化及氨基酸分解替代能量通路增強(qiáng)。并且發(fā)現(xiàn)乙酰乙酸和3-羥基丁酸與PCOS患者的2PN受精率也呈正相關(guān)，谷氨酰胺與胚胎高質(zhì)量率呈正相關(guān)。這可能表明，在能源不足的情況下，能量替代對(duì)于胚胎發(fā)育至關(guān)重要。而甘油與脂質(zhì)水平明顯增加、HDL降低，可能與PCOS患者脂肪酶表達(dá)受損和胰島素抵抗引起的脂肪分解改變相關(guān)。在所有的卵泡液樣本中，優(yōu)胚率與幾種氨基酸(包括肌酸、亮氨酸、異亮氨酸和酪氨酸)呈顯著負(fù)相關(guān)性。

2.尿液：Whigham等[25]利用呼吸碳穩(wěn)定同位素及總尿氮(N)排泄，發(fā)現(xiàn)PCOS婦女脂肪氧化減少、氨基酸代謝增加的趨勢，并且其血清的NMR結(jié)果表明患者存在糖酵解增加以及氨基酸調(diào)節(jié)的代謝損傷。Wang等[26]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，檢測PCOS患者和對(duì)照組患者尿液代謝組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)PCOS患者中存在59種不同濃度代謝物，進(jìn)一步分析后認(rèn)為睪酮葡糖苷和11α-羥孕酮以及幾個(gè)候選的尿液標(biāo)志物(吡草酮、甲硫氨酰基-苯丙氨酸、2-甘油)可能是PCOS患者的尿液標(biāo)志物。因PCOS患者的尿液標(biāo)本NMR代謝組學(xué)研究較少，尚需要我們進(jìn)行更多的研究，從而發(fā)現(xiàn)更有效的依據(jù)來探索PCOS的發(fā)病機(jī)制以及可能的標(biāo)志性代謝物。

3.組織器官：組織器官代謝組學(xué)的研究從其局部的代謝異常，來解釋疾病發(fā)生的機(jī)制。但基于組織樣本在提取過程中常采用有創(chuàng)傷性技術(shù)，且往往難以獲得，致使樣本量偏小，故研究尚少。已有文獻(xiàn)利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法檢測PCOS卵巢組織中的蛋白表達(dá)差異[27]，來探索疾病的發(fā)生發(fā)展過程。Selen等[28]利用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素(GC)誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型，檢測小鼠血漿和腎臟中的代謝變化。結(jié)果表明在腎臟代謝分析中，TAC代謝途徑產(chǎn)物(檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽)和戊糖磷酸(PP)途徑產(chǎn)物(次黃嘌呤核苷和尿嘧啶)顯著改變。血漿和腎臟中代謝底物與氨基酸代謝的改變，增加了細(xì)胞質(zhì)PP水平，從而增加線粒體活性，影響PCOS的發(fā)生與發(fā)展，并且可以作為早期預(yù)測的PCOS患者發(fā)生氧化應(yīng)激代謝紊亂的生物標(biāo)志物。PCOS代謝相關(guān)的器官如胰腺、卵巢等均會(huì)影響疾病的發(fā)生發(fā)展，其代謝物可能改變體內(nèi)代謝途徑，提供了一種新的方法來研究PCOS的發(fā)病機(jī)制。

三、NMR在PCOS治療中的應(yīng)用

基于NMR的代謝組學(xué)不僅可以應(yīng)用于PCOS的發(fā)病機(jī)制及代謝標(biāo)志物的探索，還可以用于評(píng)估藥物治療后的效果。

Vinaixa等[29]檢測了接受低劑量氟他胺、二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)合治療的PCOS患者在1個(gè)月療程后的血清中代謝物水平，發(fā)現(xiàn)藥物治療降低了血清中氧化的LDL顆粒的水平，并升高HDL膽固醇水平、降低雄激素水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。藥物治療后重塑脂肪分布，從而減輕了低度炎癥，促進(jìn)良好的脂肪細(xì)胞因子譜的形成，潛在地改善動(dòng)脈粥樣硬化狀況。尚有研究報(bào)道，在PCOS小鼠模型中給予3-碘代氨甲蝶呤治療，增加代謝過程關(guān)鍵代謝物(葡萄糖、氨基酸、肉堿和檸檬酸鹽)水平，從而增強(qiáng)對(duì)氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)[30]。藥物治療PCOS后代謝組學(xué)分析，從病理生理學(xué)角度開辟了新的途徑設(shè)計(jì)藥物用于PCOS的靶向治療，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，我們總結(jié)了近年來利用NMR技術(shù)檢測PCOS代謝紊亂的研究，從不同體液或組織、不同代謝途徑綜合介紹了PCOS患者的代謝異常。結(jié)果提示，PCOS患者存在碳水化合物、氨基酸、脂質(zhì)等多種途徑的代謝異常，并且在不同的體液和組織中均有所體現(xiàn)，進(jìn)一步證明PCOS的代謝異常并非卵巢局部，而是一種全身性的代謝紊亂。而這種全身性的代謝紊亂會(huì)增加PCOS患者多種疾病的遠(yuǎn)期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，進(jìn)一步深入揭示PCOS代謝紊亂的具體機(jī)制，以期得出明確的結(jié)論對(duì)于改善PCOS的臨床預(yù)后意義重大。同時(shí)，PCOS患者代謝紊亂受其表型影響明顯。近年來，盡管PCOS患者的代謝紊亂已得到廣泛重視與關(guān)注，基于PCOS臨床表現(xiàn)多種多樣，PCOS的代謝組學(xué)研究也是錯(cuò)綜復(fù)雜，尚未發(fā)現(xiàn)公認(rèn)的生物學(xué)標(biāo)志物用于PCOS的早期預(yù)防、診斷和評(píng)估治療效果。而NMR作為一種簡單有效的檢測方式，仍然值得在此領(lǐng)域展開更加廣泛的應(yīng)用。

盡管如此，前人的研究仍然給予我們許多提示，總結(jié)如下：首先，PCOS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因此納入研究的對(duì)象應(yīng)是相同表型的PCOS患者和與之嚴(yán)格匹配的正常女性，并且可以收集不同類型標(biāo)本對(duì)PCOS的代謝異常進(jìn)行綜合分析；其次，基于人體標(biāo)本的干擾因素較多，可能無法得出一致的結(jié)論，許多現(xiàn)象也由于納入人群個(gè)體特征的差異而被掩蓋，或許可以考慮以動(dòng)物模型作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究，此后再通過人體標(biāo)本進(jìn)行驗(yàn)證；最后，小樣本實(shí)驗(yàn)說服力差，若要得到有較強(qiáng)說服力的結(jié)論，尚需要大規(guī)模、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1] Zhang Y，Liu L，Yin TL，et al. Follicular metabolic changes and effects on oocyte quality in polycystic ovary syndrome patients[J].Oncotarget，2017，8：80472-80480.

[2] Gonzalez F. Inflammation in polycystic ovary syndrome：underpinning of insulin resistance and ovarian dysfunction[J].Steroids，2012，77：300-305.

[3] Yildiz BO，Bozdag G，Yapici Z，et al. Prevalence，phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria[J].Hum Reprod，2012，27：3067-3073.

[4] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)[J].Hum Reprod，2004，19：41-47.

[5] 焦宏. 核磁共振技術(shù)在代謝組學(xué)中的應(yīng)用[J].山西醫(yī)藥雜志(下半月刊)，2011，(4)：335-336.

[6] 王亞東，羅洪. 基于核磁共振的代謝組學(xué)及其在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J].貴州醫(yī)藥，2010，34：1134-1136.

[7] Kruk J，Doskocz M，Jodlowska E，et al. NMR techniques in metabolomic studies：a quick overview on examples of utilization[J].Appl Magn Reson，2017，48：1-21.

[8] Friedrich N. Metabolomics in diabetes research[J].J Endocrinol，2012，215：29-42.

[9] Pan Z，Raftery D. Comparing and combining NMR spectroscopy and mass spectrometry in metabolomics[J].Anal Bioanal Chem，2007，387：525-527.

[10] Duarte IF，Marques J，Ladeirinha AF，et al. Analytical approaches toward successful human cell metabolome studies by NMR spectroscopy[J].Anal Chem，2009，81：5023-5032.

[11] Zhang Y，Hu H，Shi Y，et al.1H NMR-based metabolomics study on repeat dose toxicity of fine particulate matter in rats after intratracheal instillation[J].Sci Total Environ，2017，589：212-221.

[12] Quansah E，Ruiz-Rodado V，Grootveld M，et al.1H NMR-based metabolomics reveals neurochemical alterations in the brain of adolescent rats following acute methylphenidate administration[J].Neurochem Int，2017，108：109-120.

[13] 杜智勇，沈安娜，蘇亮，等.基于1H-NMR的模式識(shí)別方法在慢性心力衰竭患者血清代謝組學(xué)中的應(yīng)用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32：415-419.

[14] 陳阿麗，楊永霞，李薔薇. 基于NMR代謝組學(xué)研究黃連解毒湯對(duì)胰島素抵抗大鼠胰腺功能組織提取液的影響[J].中國抗生素雜志，2015，40：780-784.

[15] RoyChoudhury S，Mishra BP，Khan T，et al. Serum metabolomics of indian women with polycystic ovary syndrome using1H NMR coupled with a pattern recognition approach[J].Mol Biosyst，2016，12：3407-3416.

[16] Escobar-Morreale HF，Samino S，Insenser M，et al. Metabolic heterogeneity in polycystic ovary syndrome is determined by obesity：plasma metabolomic approach using GC-MS[J].Clin Chem，2012，58：999-1009.

[17] Sun L，Hu W，Liu Q，et al. Metabonomics reveals plasma metabolic changes and inflammatory marker in polycystic ovary syndrome patients[J].J Proteome Res，2012，11：2937-2946.

[18] Wild RA，Carmina E，Diamanti-Kandarakis E，et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome：a consensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome(AE-PCOS)society[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95：2038-2049.

[19] Couto AA，Valcarcel B，Makinen VP，et al. Metabolic profiling of polycystic ovary syndrome reveals interactions with abdominal obesity[J].Int J Obes(Lond)，2017，41：1331-1340.

[20] Atiomo W，Daykin CA. Metabolomic biomarkers in women with polycystic ovary syndrome：a pilot study[J].Mol Hum Reprod，2012，18：546-553.

[21] Mihalik SJ，Michaliszyn SF，de Las HJ，et al. Metabolomic profiling of fatty acid and amino acid metabolism in youth with obesity and type 2 diabetes：evidence for enhanced mitochondrial oxidation[J].Diabetes Care，2012，35：605-611.

[22] Zhao Y，F(xiàn)u L，Li R，et al. Metabolic profiles characterizing different phenotypes of polycystic ovary syndrome：plasma metabolomics analysis[J].BMC Med，2012，10：153.

[24] Arya BK，Haq AU，Chaudhury K. Oocyte quality reflected by follicular fluid analysis in poly cystic ovary syndrome(PCOS)：a hypothesis based on intermediates of energy metabolism[J].Med Hypotheses，2012，78：475-478.

[25] Whigham LD，Butz DE，Dashti H，et al. Metabolic evidence of diminished lipid oxidation in women with polycystic ovary syndrome[J].Curr Metabolomics，2014，2：269-278.

[26] Wang W，Wang S，Tan S，et al. Detection of urine metabolites in polycystic ovary syndrome by UPLC triple-TOF-MS[J].Clin Chim Acta，2015，448：39-47.

[27] Li L，Zhang J，Deng Q，et al. Proteomic profiling for identification of novel biomarkers differentially expressed in human ovaries from polycystic ovary syndrome patients[J/OL]. PLoS One，2016，11：e164538.

[28] Selen ES，Bolandnazar Z，Tonelli M，et al. NMR metabolomics show evidence for mitochondrial oxidative stress in a mouse model of polycystic ovary syndrome[J].J Proteome Res，2015，14：3284-3291.

[29] Vinaixa M，Rodriguez MA，Samino S，et al. Metabolomics reveals reduction of metabolic oxidation in women with polycystic ovary syndrome after pioglitazone-flutamide-metformin polytherapy[J/OL]. PLoS One，2011，6：e29052.

[30] Selen Alperqin ES，Bolandnazar Z，Sabatini M，et al. Metabolic profiling reveals reprogramming of lipid metabolic pathways in treatment of polycystic ovary syndrome with 3-iodothyronamine[J].Physiol Rep，2017，5：e13097.