子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護(hù)

李薇薇，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳專科醫(yī)院，鄭州 450052)

生育力保護(hù)是指針對引起生育力下降的各種因素采取早防早治和一些特殊的保護(hù)或保存措施。子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)不僅威脅女性身心健康，還導(dǎo)致女性生育力下降，引起不孕或誘發(fā)產(chǎn)科不良結(jié)局。最新針對不孕因素的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥是導(dǎo)致女性不孕的高危因素(aOR=3.1，95%CI：1.1-9.3)[1]。育齡期女性內(nèi)異癥發(fā)病率約為10%～15%，其中約30%～50%合并不孕癥[2]，為非內(nèi)異癥人群的20倍[3]。內(nèi)異病灶常引起性交痛，導(dǎo)致性交頻率減少，以及卵巢功能低下、排卵障礙、子宮內(nèi)膜容受性差、輸卵管拾卵功能和配子運(yùn)輸能力異常等因素都是導(dǎo)致內(nèi)異癥患者不孕的危險(xiǎn)因素。自由基被激活，炎癥狀態(tài)改變使內(nèi)異癥患者妊娠后胎盤滋養(yǎng)層與蛻膜功能異常[4]，易發(fā)生胎膜早破，誘發(fā)早產(chǎn)。炎癥刺激也可引起子宮異常收縮而影響胎盤著床位置[5]，而孕激素抵抗導(dǎo)致內(nèi)異癥患者內(nèi)膜容受性下降[6]，二者共同影響胎盤的形成，最終引起前置胎盤與產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著研究逐漸深入，內(nèi)異癥作為一種需終身管理的慢性病已得到認(rèn)可[7]，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)使患者長期受到疾病的影響，生育力逐漸下降，而不當(dāng)?shù)闹委熯^程會(huì)進(jìn)一步加重對生育力的損傷。采取措施保護(hù)患者生育力，預(yù)防不孕的發(fā)生勢在必行。通過助孕治療使內(nèi)異癥患者獲得妊娠，于妊娠期至恢復(fù)排卵處于低雌激素狀態(tài)，抑制內(nèi)異癥發(fā)展，同樣對生育力是一種保護(hù)。

一、早期診斷把握治療時(shí)機(jī)

內(nèi)異癥是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位。其臨床表現(xiàn)具有多樣性、異質(zhì)性、隱匿性。異位病灶波及范圍廣，病灶部位不同癥狀不同。越來越多的證據(jù)表明，早發(fā)性內(nèi)異癥(EOE)從月經(jīng)來潮甚至青春期前的兒童即已開始[8]，可能與新生兒子宮出血(NUB)時(shí)幼稚的子宮內(nèi)膜祖細(xì)胞種植到盆腔有關(guān)。痛經(jīng)、慢性盆腔痛(CPP)以及性交痛是內(nèi)異癥的典型表現(xiàn)，EOE患者由于青春期年齡和心理的限制，未引起患者和家長重視，易被誤認(rèn)為單純的痛經(jīng)，未能及時(shí)就醫(yī)，常延遲診斷8～10年[9]。若病情進(jìn)展迅速則可能影響生殖器官的發(fā)育導(dǎo)致不孕[10]。詳細(xì)詢問病史，警惕家族遺傳性、生殖道畸形等高危因素，必要時(shí)行肛門-腹部聯(lián)合檢查，結(jié)合經(jīng)肛門彩超(EAUS)有助于青春期患者的早期診斷。

育齡期內(nèi)異癥患者也有延遲診斷的可能，研究發(fā)現(xiàn)育齡期確診為內(nèi)異癥的患者約2/3在20歲之前已有初發(fā)癥狀[11]。主要與臨床缺乏簡便高效的診斷方法有關(guān)，目前國內(nèi)外公認(rèn)診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)為腹腔鏡檢查和病理活檢，但因其有創(chuàng)性不宜作為常規(guī)篩查手段。異位癥根據(jù)病理類型可分為4種：腹膜型內(nèi)異癥(PEM)、卵巢型內(nèi)異癥(OEM)、深部浸潤型內(nèi)異癥(DIE)、其他類型內(nèi)異癥(OtEM)。對于病灶隱匿的內(nèi)異癥，如DIE、OtEM，體格檢查難以觸及，易漏診?，F(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為內(nèi)異癥的診斷提供了幫助，如經(jīng)腹部彩超(TAS)、經(jīng)陰道彩超(TVS)、直腸超聲內(nèi)鏡(RES)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等。此外，生化檢查也可作為參考，血清標(biāo)志物癌胚抗原(CA)125、CA199，抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)，外周血miRNA以及尿液中的標(biāo)志物角蛋白-19等[12]。人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等創(chuàng)傷性操作是誘發(fā)內(nèi)異癥的高危因素，診斷時(shí)體格檢查結(jié)合病史十分重要，通過影像學(xué)方法與生化指標(biāo)可提高內(nèi)異病灶的檢出，有助于早發(fā)現(xiàn)早治療。

二、適度藥物治療避免卵巢功能過度抑制

內(nèi)異癥的生理病理特征為雌激素依賴，孕激素抵抗，具有炎癥和遺傳傾向。異位內(nèi)膜過度表達(dá)雌激素受體，與正常子宮內(nèi)膜相比高出100倍，呈雌激素依賴性生長[13]。類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)和細(xì)胞色素P450芳香酶表達(dá)較高，而17β-羥基類固醇脫氫酶2型酶(17β-HSD2)水平較低，這些導(dǎo)致病灶局部雌激素活性成分升高。異位內(nèi)膜受月經(jīng)周期的影響，隨體內(nèi)雌孕激素變化在局部范圍內(nèi)增殖剝脫形成異位病灶。目前認(rèn)為內(nèi)異癥的疼痛癥狀主要與異位內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng)、侵犯盆底神經(jīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2(PGE2)在異位病灶局部水平增加，相應(yīng)受體EP1與正常內(nèi)膜相比表達(dá)升高[14]，通過增強(qiáng)組胺和緩激肽的炎性作用，導(dǎo)致疼痛。

非甾體類抗炎藥(NSAID)、口服避孕藥(OCs)、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)是目前治療內(nèi)異癥的主流藥物[15]。NSAID抑制前列腺素合成、淋巴細(xì)胞活性及T淋巴細(xì)胞分化起到緩解疼痛的作用[16]。激素類藥物治療主要是使患者體內(nèi)達(dá)到低雌激素狀態(tài)。但雌激素過低會(huì)引起骨質(zhì)丟失和圍絕經(jīng)期癥狀等不良反應(yīng)。青春期患者若尚未達(dá)到骨密度峰值，GnRH-a的使用可能造成骨質(zhì)丟失影響骨骼發(fā)育，應(yīng)謹(jǐn)慎使用GnRH-a，建議年齡<16歲的內(nèi)異癥患者采用OCs治療以保護(hù)生育力。育齡期患者可采用GnRH-a聯(lián)合“反向添加療法”，即從GnRH-a用藥第2～3個(gè)月開始小劑量補(bǔ)充雌激素和孕激素，可使雌二醇水平維持在146～183 pmol/L(40～50 pg/ml)以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。盡管OCs和GnRH-a可以有效緩解疼痛，延緩病情進(jìn)展，但其對育齡期患者生育力的保護(hù)尚有爭議，研究發(fā)現(xiàn)單純的藥物治療并不能改善自然妊娠率[17]。長期服用OCs和GnRH-a使卵巢功能處于抑制狀態(tài)，掩蓋了真實(shí)的卵巢功能狀態(tài)[18]，不利于評估卵巢功能和制定下一步治療計(jì)劃。

一些新型藥物的研發(fā)有望減少藥物治療的副作用，改善臨床效果。地諾孕素(DNG)具有極高的孕激素活性和一定的抗雄激素作用，可有效緩解疼痛癥狀，半衰期較短且生物利用度高，停藥后卵巢功能即可恢復(fù)，與傳統(tǒng)孕激素相比其水鈉潴留與骨密度丟失等副反應(yīng)較小，目前已在歐美國家應(yīng)用于臨床。芳香酶抑制劑(AIs)、GnRH拮抗劑(GnRH-ant)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRMs)尚處于臨床試驗(yàn)階段[16]。近年來，針對抗血管生成的藥物如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體、阻止異位病灶種植的藥物如2型環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑已進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，其安全性和有效性仍需藥物臨床試驗(yàn)和大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前臨床仍存在過度治療的情況，藥物選擇不當(dāng)、使用時(shí)間過長都可能造成性腺軸的過度抑制，加重了患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤助孕時(shí)機(jī)，對生育力造成不可逆的損傷。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的年齡和卵巢功能規(guī)范用藥，避免對患者生育力造成損傷。

三、規(guī)范手術(shù)操作，加強(qiáng)術(shù)后管理

1. 選擇合適的手術(shù)方式：目前常用的手術(shù)方式有開腹手術(shù)、傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助下腹腔鏡手術(shù)。針對藥物治療無效、有手術(shù)指征的患者，為保護(hù)其生育力可采取保守性手術(shù)治療。異位病灶周圍血管豐富，粘連較重，術(shù)中易出血，開腹手術(shù)存在一定難度，且視野和操作的局限性可能會(huì)遺漏隱藏較深的病灶，微小出血點(diǎn)不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行處理，易發(fā)生術(shù)后盆腔粘連，對患者生育力造成二次損傷。傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)在二維成像下操作，機(jī)器人腹腔鏡在三維成像下操作，但因電手術(shù)器械替代了術(shù)者的手臂而缺乏實(shí)物的觸覺感，容易遺漏深部結(jié)節(jié)性病灶。不同的手術(shù)方式各有利弊，對于輕度粘連、病灶范圍較小的內(nèi)異癥患者可選擇腹腔鏡手術(shù)。盆腔粘連較重、巨大卵巢囊腫、病灶侵犯腸管需進(jìn)行腸切除的患者可選擇開腹手術(shù)。

盡量切除或破壞病灶、分離粘連以恢復(fù)輸卵管和卵巢解剖位置、減輕患者疼痛、改善盆腔環(huán)境、保護(hù)患者生育力是手術(shù)治療的主要目的，不同類型的內(nèi)異癥手術(shù)特點(diǎn)仍存在一定差異。卵巢型內(nèi)異癥又稱巧克力囊腫(巧囊)，是內(nèi)異癥的常見類型，對卵巢儲(chǔ)備功能損傷較大。研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢具有巧囊病變的內(nèi)異癥患者抗苗勒管激素(AMH)水平顯著下降[19]。2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[16]建議巧囊直徑≥4 cm時(shí)應(yīng)行手術(shù)治療。巧囊由于囊壁粘連、層次不清，剝除囊腫時(shí)容易損傷卵巢皮質(zhì)，腹腔鏡操作時(shí)電凝釋放的熱輻射也可能損傷卵巢功能。因此，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量完整頓性剝離囊腫以保留正常的卵巢組織，手術(shù)切口避開卵巢門以免損傷卵巢血供，通過壓迫或縫合的方法代替電凝止血，避免長時(shí)間大面積電凝卵巢床造成卵巢功能損傷。對于囊腫直徑<4 cm的患者，保守治療仍存在一些風(fēng)險(xiǎn)。囊液釋放的毒性物可改變卵泡液微環(huán)境，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞增殖與凋亡異常，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，最終引起卵巢儲(chǔ)備功能低下，卵巢反應(yīng)性下降，妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至有惡變的可能[20]。此類患者可進(jìn)行囊腫穿刺以減少對卵巢功能的損傷[21]。

深部浸潤型內(nèi)異癥患者病灶浸潤較深，常侵犯直腸子宮陷凹、直腸、輸尿管等部位，是傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)操作的難點(diǎn)。對于術(shù)中需聯(lián)合泌尿外科進(jìn)行輸尿管膀胱造口術(shù)的患者，機(jī)器人輔助下腹腔鏡手術(shù)具有更高的分辨率、更好的視角和更大的操作移動(dòng)范圍，可較大程度地避免神經(jīng)損傷，改善患者預(yù)后，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[22]。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)又稱海扶刀，作為內(nèi)異癥手術(shù)治療的新方法，其療效已得到驗(yàn)證[23]。在腹壁瘢痕內(nèi)異癥治療中，HIFU突顯了無創(chuàng)“切除”的特點(diǎn)，以高強(qiáng)度超聲能量聚焦于異位病灶，瞬間達(dá)到高溫和空化效應(yīng)，使病灶凝固壞死，對周圍組織損傷較小[24]。腹腔鏡手術(shù)時(shí)激光和微波治療，具有良好的切割和止血效果，損傷程度低。外科手術(shù)治療是解決內(nèi)異癥患者慢性疼痛、防止病情進(jìn)展的一線治療方案，術(shù)前應(yīng)結(jié)合婦科檢查、影像學(xué)檢查綜合評估患者盆腔情況，選擇合適的手術(shù)方式，最大程度地保護(hù)患者生育力。

2.結(jié)合內(nèi)異癥生育指數(shù)(EFI)評分加強(qiáng)術(shù)后管理：腹腔鏡手術(shù)在內(nèi)異癥診治中，既是一種治療措施，又是確診與分期的一種檢查方法。目前常用的分期標(biāo)準(zhǔn)是美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)制定的內(nèi)異癥分期(r-AFS)法，主要根據(jù)腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度對患者進(jìn)行評分。但r-AFS分期存在主觀性誤差，對預(yù)測妊娠結(jié)局和指導(dǎo)助孕治療的價(jià)值有限。EFl評分是對內(nèi)異癥合并不孕患者腹腔鏡檢查后的自然生育能力加以評估，評估內(nèi)容包括患者年齡、不孕時(shí)間、妊娠史、輸卵管情況、內(nèi)異癥嚴(yán)重程度等。研究發(fā)現(xiàn)，EFI評分與內(nèi)異癥患者術(shù)后妊娠率呈正相關(guān)[25]，對保守性手術(shù)后的累積妊娠率有較好地預(yù)測價(jià)值[26]。

年齡、卵巢儲(chǔ)備功能、術(shù)后r-AFS分期與EFI評分可作為制定術(shù)后助孕策略的綜合參考指標(biāo)。年齡是導(dǎo)致女性生育力下降的主要因素，卵巢儲(chǔ)備功能與卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增加逐漸減少。研究表明35歲后女性生育力急劇下降[27]。AMH作為卵巢儲(chǔ)備功能的評價(jià)指標(biāo)已得到認(rèn)可，術(shù)后患者可通過B超連續(xù)檢測排卵，檢查性激素六項(xiàng)以及AMH水平評估卵巢儲(chǔ)備功能。對于年輕且不孕年限較短，EFI評分9～10分的輕度內(nèi)異癥患者，可選擇術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月的期待療法。對于年齡>35歲，卵巢儲(chǔ)備功能正常，EFI評分5～8分的中重度內(nèi)異癥患者，術(shù)后可選擇GnRH-a治療3～6個(gè)月后進(jìn)行輔助生殖技術(shù)(ART)助孕。而重度內(nèi)異癥患者或卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者應(yīng)盡快采取ART助孕[28]。

四、ART在內(nèi)異癥良、惡性病變中的應(yīng)用

1.內(nèi)異癥常規(guī)ART治療：對于藥物和手術(shù)治療無效的不孕患者，大多數(shù)臨床研究支持ART助孕治療。研究發(fā)現(xiàn)ART助孕可提高EFI評分較低患者的妊娠率[29]?？刂菩源倥怕?COH)聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精(IUI)或IVF-ET適用于35歲前期待治療無效的輕中度內(nèi)異癥患者。對于高齡、卵巢功能低下以及EFI評分較低的內(nèi)異癥患者，建議積極行IVF-ET助孕治療[30]。此外，卵母細(xì)胞受精方式的選擇應(yīng)綜合考慮男方精液檢查結(jié)果。重度少弱精子癥患者應(yīng)選擇卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)助孕，有基因遺傳病的患者可選擇胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)助孕，卵巢功能低下甚至衰竭的患者可考慮贈(zèng)卵助孕。

促排卵方案的選擇對ART助孕妊娠結(jié)局十分重要。2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[16]建議ART治療前使用GnRH-a進(jìn)行預(yù)處理。研究發(fā)現(xiàn)重度內(nèi)異癥及復(fù)發(fā)患者，進(jìn)行COH前給予以GnRH-a 3～6個(gè)月降調(diào)可提高妊娠率[31]；而巧囊患者因疾病本身或手術(shù)操作導(dǎo)致卵巢功能受到損傷，GnRH-a的使用會(huì)進(jìn)一步抑制卵巢功能，該類患者是否使用GnRH-a降調(diào)仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行GnRH-a降調(diào)后可能出現(xiàn)LH水平較低的情況，過度抑制的LH水平對卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局均有不利影響[21]。有研究發(fā)現(xiàn)巧囊患者采用超長方案(GnRH-a降調(diào))與拮抗劑方案相比，可以獲得更多的成熟卵母細(xì)胞，但臨床妊娠率無明顯差異[32]。因此，針對不同年齡、不同類型、不同程度的內(nèi)異癥患者，在制定促排方案及給予促性腺激素(Gn)啟動(dòng)劑量時(shí)應(yīng)考慮個(gè)體情況，Gn啟動(dòng)時(shí)間應(yīng)根據(jù)LH水平和卵泡大小而定，促進(jìn)卵泡同步發(fā)育以提高患者妊娠率[21]。

2. 警惕內(nèi)異癥惡變的可能：相對其他類型的內(nèi)異癥而言，OEM惡變風(fēng)險(xiǎn)較高，約0.7%～2.5%[33]。少部分內(nèi)異癥惡變發(fā)生于卵巢以外的部位，常見于腸道、盆腔、陰道、陰道直腸隔。其惡變機(jī)制尚不明確，可能與癌基因/抑癌基因、氧化應(yīng)激、信號傳導(dǎo)、生長因子及炎癥因子的激活有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥49歲、超重[體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2]以及合并糖尿病可增加其惡變風(fēng)險(xiǎn)[34]。盡管OEM惡變好發(fā)于絕經(jīng)期后，育齡期患者仍有惡變可能。應(yīng)警惕腹部脹痛、陰道不規(guī)則流血及盆腔包塊等臨床癥狀，一旦發(fā)生惡變不僅對生育力造成巨大損傷更會(huì)危及生命。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合放化療是OEM惡變的主要治療方法。大量研究證明放化療會(huì)對卵巢等生殖器官造成不可逆的損傷，甚至引發(fā)閉經(jīng)或不孕[35]，有生育要求的患者可通過ART進(jìn)行生育力保存。

胚胎、卵母細(xì)胞與卵巢組織冷凍保存目前是惡性腫瘤患者進(jìn)行生育力保護(hù)的常用方法，其中胚胎冷凍技術(shù)已相對成熟[36]。卵母細(xì)胞冷凍前需使用激素進(jìn)行促排卵治療，而內(nèi)異癥具有激素依賴性，可能存在一定的負(fù)面影響。卵巢組織冷凍保存，可以保存大量卵泡，卵巢組織重新植入后可能恢復(fù)卵巢激素分泌功能及排卵功能，但此技術(shù)不能排除腫瘤細(xì)胞植入的風(fēng)險(xiǎn)，且部分患者卵巢功能無法激活[37]。原始卵泡體外激活技術(shù)(IVA)是將在體外激活后的卵巢組織再移植到患者體內(nèi)[38]，有望提高卵巢組織移植患者的自發(fā)排卵率。人造卵巢技術(shù)通過卵泡的分離可有效避免惡性腫瘤細(xì)胞的再植入；卵巢干細(xì)胞使女性再次分化出新的卵泡成為可能，為生育力保存安全性開辟了新的方法和途徑，目前這些技術(shù)已經(jīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了效果[36，39]，將來有望應(yīng)用于臨床。

五、展望

詳細(xì)詢問病史，結(jié)合體格檢查，通過影像學(xué)技術(shù)和生化標(biāo)準(zhǔn)的輔助檢查可以提高內(nèi)異癥的確診率，有助于早發(fā)現(xiàn)早治療。對于確診的內(nèi)異癥患者應(yīng)合理用藥，規(guī)范手術(shù)，術(shù)后根據(jù)EFI評分制定個(gè)體化治療方案，給予生育指導(dǎo)。并根據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能和激素水平對行ART助孕的內(nèi)異癥患者進(jìn)行合理促排，加以有效的心理疏導(dǎo)，幫助患者盡早妊娠。臨床上可以采取胚胎、卵母細(xì)胞或卵巢組織凍存的辦法來保存內(nèi)異癥惡變患者的生育力。從預(yù)防不孕到助孕，在內(nèi)異癥的各個(gè)時(shí)期對患者生育力進(jìn)行保護(hù)，是臨床醫(yī)生應(yīng)切記的治療方針。作為內(nèi)異癥患者應(yīng)加強(qiáng)自我管理，采取積極的態(tài)度配合治療，保護(hù)自身生育力。

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