子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護(hù)

李薇薇，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳專科醫(yī)院，鄭州 450052)

生育力保護(hù)是指針對(duì)引起生育力下降的各種因素采取早防早治和一些特殊的保護(hù)或保存措施。子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)不僅威脅女性身心健康，還導(dǎo)致女性生育力下降，引起不孕或誘發(fā)產(chǎn)科不良結(jié)局。最新針對(duì)不孕因素的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥是導(dǎo)致女性不孕的高危因素(aOR=3.1，95%CI：1.1-9.3)[1]。育齡期女性內(nèi)異癥發(fā)病率約為10%～15%，其中約30%～50%合并不孕癥[2]，為非內(nèi)異癥人群的20倍[3]。內(nèi)異病灶常引起性交痛，導(dǎo)致性交頻率減少，以及卵巢功能低下、排卵障礙、子宮內(nèi)膜容受性差、輸卵管拾卵功能和配子運(yùn)輸能力異常等因素都是導(dǎo)致內(nèi)異癥患者不孕的危險(xiǎn)因素。自由基被激活，炎癥狀態(tài)改變使內(nèi)異癥患者妊娠后胎盤(pán)滋養(yǎng)層與蛻膜功能異常[4]，易發(fā)生胎膜早破，誘發(fā)早產(chǎn)。炎癥刺激也可引起子宮異常收縮而影響胎盤(pán)著床位置[5]，而孕激素抵抗導(dǎo)致內(nèi)異癥患者內(nèi)膜容受性下降[6]，二者共同影響胎盤(pán)的形成，最終引起前置胎盤(pán)與產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著研究逐漸深入，內(nèi)異癥作為一種需終身管理的慢性病已得到認(rèn)可[7]，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)使患者長(zhǎng)期受到疾病的影響，生育力逐漸下降，而不當(dāng)?shù)闹委熯^(guò)程會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)生育力的損傷。采取措施保護(hù)患者生育力，預(yù)防不孕的發(fā)生勢(shì)在必行。通過(guò)助孕治療使內(nèi)異癥患者獲得妊娠，于妊娠期至恢復(fù)排卵處于低雌激素狀態(tài)，抑制內(nèi)異癥發(fā)展，同樣對(duì)生育力是一種保護(hù)。

一、早期診斷把握治療時(shí)機(jī)

內(nèi)異癥是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位。其臨床表現(xiàn)具有多樣性、異質(zhì)性、隱匿性。異位病灶波及范圍廣，病灶部位不同癥狀不同。越來(lái)越多的證據(jù)表明，早發(fā)性內(nèi)異癥(EOE)從月經(jīng)來(lái)潮甚至青春期前的兒童即已開(kāi)始[8]，可能與新生兒子宮出血(NUB)時(shí)幼稚的子宮內(nèi)膜祖細(xì)胞種植到盆腔有關(guān)。痛經(jīng)、慢性盆腔痛(CPP)以及性交痛是內(nèi)異癥的典型表現(xiàn)，EOE患者由于青春期年齡和心理的限制，未引起患者和家長(zhǎng)重視，易被誤認(rèn)為單純的痛經(jīng)，未能及時(shí)就醫(yī)，常延遲診斷8～10年[9]。若病情進(jìn)展迅速則可能影響生殖器官的發(fā)育導(dǎo)致不孕[10]。詳細(xì)詢問(wèn)病史，警惕家族遺傳性、生殖道畸形等高危因素，必要時(shí)行肛門(mén)-腹部聯(lián)合檢查，結(jié)合經(jīng)肛門(mén)彩超(EAUS)有助于青春期患者的早期診斷。

育齡期內(nèi)異癥患者也有延遲診斷的可能，研究發(fā)現(xiàn)育齡期確診為內(nèi)異癥的患者約2/3在20歲之前已有初發(fā)癥狀[11]。主要與臨床缺乏簡(jiǎn)便高效的診斷方法有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)為腹腔鏡檢查和病理活檢，但因其有創(chuàng)性不宜作為常規(guī)篩查手段。異位癥根據(jù)病理類型可分為4種：腹膜型內(nèi)異癥(PEM)、卵巢型內(nèi)異癥(OEM)、深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥(DIE)、其他類型內(nèi)異癥(OtEM)。對(duì)于病灶隱匿的內(nèi)異癥，如DIE、OtEM，體格檢查難以觸及，易漏診?，F(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為內(nèi)異癥的診斷提供了幫助，如經(jīng)腹部彩超(TAS)、經(jīng)陰道彩超(TVS)、直腸超聲內(nèi)鏡(RES)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等。此外，生化檢查也可作為參考，血清標(biāo)志物癌胚抗原(CA)125、CA199，抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)，外周血miRNA以及尿液中的標(biāo)志物角蛋白-19等[12]。人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等創(chuàng)傷性操作是誘發(fā)內(nèi)異癥的高危因素，診斷時(shí)體格檢查結(jié)合病史十分重要，通過(guò)影像學(xué)方法與生化指標(biāo)可提高內(nèi)異病灶的檢出，有助于早發(fā)現(xiàn)早治療。

二、適度藥物治療避免卵巢功能過(guò)度抑制

內(nèi)異癥的生理病理特征為雌激素依賴，孕激素抵抗，具有炎癥和遺傳傾向。異位內(nèi)膜過(guò)度表達(dá)雌激素受體，與正常子宮內(nèi)膜相比高出100倍，呈雌激素依賴性生長(zhǎng)[13]。類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)和細(xì)胞色素P450芳香酶表達(dá)較高，而17β-羥基類固醇脫氫酶2型酶(17β-HSD2)水平較低，這些導(dǎo)致病灶局部雌激素活性成分升高。異位內(nèi)膜受月經(jīng)周期的影響，隨體內(nèi)雌孕激素變化在局部范圍內(nèi)增殖剝脫形成異位病灶。目前認(rèn)為內(nèi)異癥的疼痛癥狀主要與異位內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng)、侵犯盆底神經(jīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2(PGE2)在異位病灶局部水平增加，相應(yīng)受體EP1與正常內(nèi)膜相比表達(dá)升高[14]，通過(guò)增強(qiáng)組胺和緩激肽的炎性作用，導(dǎo)致疼痛。

非甾體類抗炎藥(NSAID)、口服避孕藥(OCs)、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)是目前治療內(nèi)異癥的主流藥物[15]。NSAID抑制前列腺素合成、淋巴細(xì)胞活性及T淋巴細(xì)胞分化起到緩解疼痛的作用[16]。激素類藥物治療主要是使患者體內(nèi)達(dá)到低雌激素狀態(tài)。但雌激素過(guò)低會(huì)引起骨質(zhì)丟失和圍絕經(jīng)期癥狀等不良反應(yīng)。青春期患者若尚未達(dá)到骨密度峰值，GnRH-a的使用可能造成骨質(zhì)丟失影響骨骼發(fā)育，應(yīng)謹(jǐn)慎使用GnRH-a，建議年齡<16歲的內(nèi)異癥患者采用OCs治療以保護(hù)生育力。育齡期患者可采用GnRH-a聯(lián)合“反向添加療法”，即從GnRH-a用藥第2～3個(gè)月開(kāi)始小劑量補(bǔ)充雌激素和孕激素，可使雌二醇水平維持在146～183 pmol/L(40～50 pg/ml)以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。盡管OCs和GnRH-a可以有效緩解疼痛，延緩病情進(jìn)展，但其對(duì)育齡期患者生育力的保護(hù)尚有爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)單純的藥物治療并不能改善自然妊娠率[17]。長(zhǎng)期服用OCs和GnRH-a使卵巢功能處于抑制狀態(tài)，掩蓋了真實(shí)的卵巢功能狀態(tài)[18]，不利于評(píng)估卵巢功能和制定下一步治療計(jì)劃。

一些新型藥物的研發(fā)有望減少藥物治療的副作用，改善臨床效果。地諾孕素(DNG)具有極高的孕激素活性和一定的抗雄激素作用，可有效緩解疼痛癥狀，半衰期較短且生物利用度高，停藥后卵巢功能即可恢復(fù)，與傳統(tǒng)孕激素相比其水鈉潴留與骨密度丟失等副反應(yīng)較小，目前已在歐美國(guó)家應(yīng)用于臨床。芳香酶抑制劑(AIs)、GnRH拮抗劑(GnRH-ant)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRMs)尚處于臨床試驗(yàn)階段[16]。近年來(lái)，針對(duì)抗血管生成的藥物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體、阻止異位病灶種植的藥物如2型環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑已進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，其安全性和有效性仍需藥物臨床試驗(yàn)和大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。目前臨床仍存在過(guò)度治療的情況，藥物選擇不當(dāng)、使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都可能造成性腺軸的過(guò)度抑制，加重了患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤助孕時(shí)機(jī)，對(duì)生育力造成不可逆的損傷。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的年齡和卵巢功能規(guī)范用藥，避免對(duì)患者生育力造成損傷。

三、規(guī)范手術(shù)操作，加強(qiáng)術(shù)后管理

1. 選擇合適的手術(shù)方式：目前常用的手術(shù)方式有開(kāi)腹手術(shù)、傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助下腹腔鏡手術(shù)。針對(duì)藥物治療無(wú)效、有手術(shù)指征的患者，為保護(hù)其生育力可采取保守性手術(shù)治療。異位病灶周?chē)茇S富，粘連較重，術(shù)中易出血，開(kāi)腹手術(shù)存在一定難度，且視野和操作的局限性可能會(huì)遺漏隱藏較深的病灶，微小出血點(diǎn)不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行處理，易發(fā)生術(shù)后盆腔粘連，對(duì)患者生育力造成二次損傷。傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)在二維成像下操作，機(jī)器人腹腔鏡在三維成像下操作，但因電手術(shù)器械替代了術(shù)者的手臂而缺乏實(shí)物的觸覺(jué)感，容易遺漏深部結(jié)節(jié)性病灶。不同的手術(shù)方式各有利弊，對(duì)于輕度粘連、病灶范圍較小的內(nèi)異癥患者可選擇腹腔鏡手術(shù)。盆腔粘連較重、巨大卵巢囊腫、病灶侵犯腸管需進(jìn)行腸切除的患者可選擇開(kāi)腹手術(shù)。

盡量切除或破壞病灶、分離粘連以恢復(fù)輸卵管和卵巢解剖位置、減輕患者疼痛、改善盆腔環(huán)境、保護(hù)患者生育力是手術(shù)治療的主要目的，不同類型的內(nèi)異癥手術(shù)特點(diǎn)仍存在一定差異。卵巢型內(nèi)異癥又稱巧克力囊腫(巧囊)，是內(nèi)異癥的常見(jiàn)類型，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能損傷較大。研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢具有巧囊病變的內(nèi)異癥患者抗苗勒管激素(AMH)水平顯著下降[19]。2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[16]建議巧囊直徑≥4 cm時(shí)應(yīng)行手術(shù)治療。巧囊由于囊壁粘連、層次不清，剝除囊腫時(shí)容易損傷卵巢皮質(zhì)，腹腔鏡操作時(shí)電凝釋放的熱輻射也可能損傷卵巢功能。因此，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量完整頓性剝離囊腫以保留正常的卵巢組織，手術(shù)切口避開(kāi)卵巢門(mén)以免損傷卵巢血供，通過(guò)壓迫或縫合的方法代替電凝止血，避免長(zhǎng)時(shí)間大面積電凝卵巢床造成卵巢功能損傷。對(duì)于囊腫直徑<4 cm的患者，保守治療仍存在一些風(fēng)險(xiǎn)。囊液釋放的毒性物可改變卵泡液微環(huán)境，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞增殖與凋亡異常，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，最終引起卵巢儲(chǔ)備功能低下，卵巢反應(yīng)性下降，妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至有惡變的可能[20]。此類患者可進(jìn)行囊腫穿刺以減少對(duì)卵巢功能的損傷[21]。

深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥患者病灶浸潤(rùn)較深，常侵犯直腸子宮陷凹、直腸、輸尿管等部位，是傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)操作的難點(diǎn)。對(duì)于術(shù)中需聯(lián)合泌尿外科進(jìn)行輸尿管膀胱造口術(shù)的患者，機(jī)器人輔助下腹腔鏡手術(shù)具有更高的分辨率、更好的視角和更大的操作移動(dòng)范圍，可較大程度地避免神經(jīng)損傷，改善患者預(yù)后，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[22]。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)又稱海扶刀，作為內(nèi)異癥手術(shù)治療的新方法，其療效已得到驗(yàn)證[23]。在腹壁瘢痕內(nèi)異癥治療中，HIFU突顯了無(wú)創(chuàng)“切除”的特點(diǎn)，以高強(qiáng)度超聲能量聚焦于異位病灶，瞬間達(dá)到高溫和空化效應(yīng)，使病灶凝固壞死，對(duì)周?chē)M織損傷較小[24]。腹腔鏡手術(shù)時(shí)激光和微波治療，具有良好的切割和止血效果，損傷程度低。外科手術(shù)治療是解決內(nèi)異癥患者慢性疼痛、防止病情進(jìn)展的一線治療方案，術(shù)前應(yīng)結(jié)合婦科檢查、影像學(xué)檢查綜合評(píng)估患者盆腔情況，選擇合適的手術(shù)方式，最大程度地保護(hù)患者生育力。

2.結(jié)合內(nèi)異癥生育指數(shù)(EFI)評(píng)分加強(qiáng)術(shù)后管理：腹腔鏡手術(shù)在內(nèi)異癥診治中，既是一種治療措施，又是確診與分期的一種檢查方法。目前常用的分期標(biāo)準(zhǔn)是美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)制定的內(nèi)異癥分期(r-AFS)法，主要根據(jù)腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。但r-AFS分期存在主觀性誤差，對(duì)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局和指導(dǎo)助孕治療的價(jià)值有限。EFl評(píng)分是對(duì)內(nèi)異癥合并不孕患者腹腔鏡檢查后的自然生育能力加以評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括患者年齡、不孕時(shí)間、妊娠史、輸卵管情況、內(nèi)異癥嚴(yán)重程度等。研究發(fā)現(xiàn)，EFI評(píng)分與內(nèi)異癥患者術(shù)后妊娠率呈正相關(guān)[25]，對(duì)保守性手術(shù)后的累積妊娠率有較好地預(yù)測(cè)價(jià)值[26]。

年齡、卵巢儲(chǔ)備功能、術(shù)后r-AFS分期與EFI評(píng)分可作為制定術(shù)后助孕策略的綜合參考指標(biāo)。年齡是導(dǎo)致女性生育力下降的主要因素，卵巢儲(chǔ)備功能與卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增加逐漸減少。研究表明35歲后女性生育力急劇下降[27]。AMH作為卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)已得到認(rèn)可，術(shù)后患者可通過(guò)B超連續(xù)檢測(cè)排卵，檢查性激素六項(xiàng)以及AMH水平評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。對(duì)于年輕且不孕年限較短，EFI評(píng)分9～10分的輕度內(nèi)異癥患者，可選擇術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月的期待療法。對(duì)于年齡>35歲，卵巢儲(chǔ)備功能正常，EFI評(píng)分5～8分的中重度內(nèi)異癥患者，術(shù)后可選擇GnRH-a治療3～6個(gè)月后進(jìn)行輔助生殖技術(shù)(ART)助孕。而重度內(nèi)異癥患者或卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者應(yīng)盡快采取ART助孕[28]。

四、ART在內(nèi)異癥良、惡性病變中的應(yīng)用

1.內(nèi)異癥常規(guī)ART治療：對(duì)于藥物和手術(shù)治療無(wú)效的不孕患者，大多數(shù)臨床研究支持ART助孕治療。研究發(fā)現(xiàn)ART助孕可提高EFI評(píng)分較低患者的妊娠率[29]。控制性促排卵(COH)聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精(IUI)或IVF-ET適用于35歲前期待治療無(wú)效的輕中度內(nèi)異癥患者。對(duì)于高齡、卵巢功能低下以及EFI評(píng)分較低的內(nèi)異癥患者，建議積極行IVF-ET助孕治療[30]。此外，卵母細(xì)胞受精方式的選擇應(yīng)綜合考慮男方精液檢查結(jié)果。重度少弱精子癥患者應(yīng)選擇卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)助孕，有基因遺傳病的患者可選擇胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)助孕，卵巢功能低下甚至衰竭的患者可考慮贈(zèng)卵助孕。

促排卵方案的選擇對(duì)ART助孕妊娠結(jié)局十分重要。2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[16]建議ART治療前使用GnRH-a進(jìn)行預(yù)處理。研究發(fā)現(xiàn)重度內(nèi)異癥及復(fù)發(fā)患者，進(jìn)行COH前給予以GnRH-a 3～6個(gè)月降調(diào)可提高妊娠率[31]；而巧囊患者因疾病本身或手術(shù)操作導(dǎo)致卵巢功能受到損傷，GnRH-a的使用會(huì)進(jìn)一步抑制卵巢功能，該類患者是否使用GnRH-a降調(diào)仍存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行GnRH-a降調(diào)后可能出現(xiàn)LH水平較低的情況，過(guò)度抑制的LH水平對(duì)卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局均有不利影響[21]。有研究發(fā)現(xiàn)巧囊患者采用超長(zhǎng)方案(GnRH-a降調(diào))與拮抗劑方案相比，可以獲得更多的成熟卵母細(xì)胞，但臨床妊娠率無(wú)明顯差異[32]。因此，針對(duì)不同年齡、不同類型、不同程度的內(nèi)異癥患者，在制定促排方案及給予促性腺激素(Gn)啟動(dòng)劑量時(shí)應(yīng)考慮個(gè)體情況，Gn啟動(dòng)時(shí)間應(yīng)根據(jù)LH水平和卵泡大小而定，促進(jìn)卵泡同步發(fā)育以提高患者妊娠率[21]。

2. 警惕內(nèi)異癥惡變的可能：相對(duì)其他類型的內(nèi)異癥而言，OEM惡變風(fēng)險(xiǎn)較高，約0.7%～2.5%[33]。少部分內(nèi)異癥惡變發(fā)生于卵巢以外的部位，常見(jiàn)于腸道、盆腔、陰道、陰道直腸隔。其惡變機(jī)制尚不明確，可能與癌基因/抑癌基因、氧化應(yīng)激、信號(hào)傳導(dǎo)、生長(zhǎng)因子及炎癥因子的激活有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥49歲、超重[體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2]以及合并糖尿病可增加其惡變風(fēng)險(xiǎn)[34]。盡管OEM惡變好發(fā)于絕經(jīng)期后，育齡期患者仍有惡變可能。應(yīng)警惕腹部脹痛、陰道不規(guī)則流血及盆腔包塊等臨床癥狀，一旦發(fā)生惡變不僅對(duì)生育力造成巨大損傷更會(huì)危及生命。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合放化療是OEM惡變的主要治療方法。大量研究證明放化療會(huì)對(duì)卵巢等生殖器官造成不可逆的損傷，甚至引發(fā)閉經(jīng)或不孕[35]，有生育要求的患者可通過(guò)ART進(jìn)行生育力保存。

胚胎、卵母細(xì)胞與卵巢組織冷凍保存目前是惡性腫瘤患者進(jìn)行生育力保護(hù)的常用方法，其中胚胎冷凍技術(shù)已相對(duì)成熟[36]。卵母細(xì)胞冷凍前需使用激素進(jìn)行促排卵治療，而內(nèi)異癥具有激素依賴性，可能存在一定的負(fù)面影響。卵巢組織冷凍保存，可以保存大量卵泡，卵巢組織重新植入后可能恢復(fù)卵巢激素分泌功能及排卵功能，但此技術(shù)不能排除腫瘤細(xì)胞植入的風(fēng)險(xiǎn)，且部分患者卵巢功能無(wú)法激活[37]。原始卵泡體外激活技術(shù)(IVA)是將在體外激活后的卵巢組織再移植到患者體內(nèi)[38]，有望提高卵巢組織移植患者的自發(fā)排卵率。人造卵巢技術(shù)通過(guò)卵泡的分離可有效避免惡性腫瘤細(xì)胞的再植入；卵巢干細(xì)胞使女性再次分化出新的卵泡成為可能，為生育力保存安全性開(kāi)辟了新的方法和途徑，目前這些技術(shù)已經(jīng)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了效果[36，39]，將來(lái)有望應(yīng)用于臨床。

五、展望

詳細(xì)詢問(wèn)病史，結(jié)合體格檢查，通過(guò)影像學(xué)技術(shù)和生化標(biāo)準(zhǔn)的輔助檢查可以提高內(nèi)異癥的確診率，有助于早發(fā)現(xiàn)早治療。對(duì)于確診的內(nèi)異癥患者應(yīng)合理用藥，規(guī)范手術(shù)，術(shù)后根據(jù)EFI評(píng)分制定個(gè)體化治療方案，給予生育指導(dǎo)。并根據(jù)卵巢儲(chǔ)備功能和激素水平對(duì)行ART助孕的內(nèi)異癥患者進(jìn)行合理促排，加以有效的心理疏導(dǎo)，幫助患者盡早妊娠。臨床上可以采取胚胎、卵母細(xì)胞或卵巢組織凍存的辦法來(lái)保存內(nèi)異癥惡變患者的生育力。從預(yù)防不孕到助孕，在內(nèi)異癥的各個(gè)時(shí)期對(duì)患者生育力進(jìn)行保護(hù)，是臨床醫(yī)生應(yīng)切記的治療方針。作為內(nèi)異癥患者應(yīng)加強(qiáng)自我管理，采取積極的態(tài)度配合治療，保護(hù)自身生育力。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1] Zhou Z，Zheng D，Wu H，et al. Epidemiology of infertility in China：a population-based study[J].BJOG，2018，125：432-441.

[2] Giudice LC，Kao LC. Endometriosis[J].Lancet，2004，364：1789-1799.

[3] Allaire C. Endometriosis and infertility：a review[J].J Reprod Med，2006，51：164-168.

[4] Shmueli A，Salman L，Hiersch L，et al. Obstetrical and neonatal outcomes of pregnancies complicated by endometriosis[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2017，Oct 29：1-6. doi：10.1080/14767058.

[5] Aguilar HN，Mitchell BF. Physiological pathways and molecular mechanisms regulating uterine contractility[J].Hum Reprod Update，2010，16：725-744.

[6] Brosens I，Pijnenborg R，Benagiano G. Defective myometrial spiral artery remodelling as a cause of major obstetrical syndromes in endometriosis and adenomyosis[J].Placenta，2013，34：100-105.

[7] Kvaskoff M，F(xiàn)an M，Terry KL，et al. Endometriosis：a high-risk population for major chronic diseases?[J].Hum Reprod Update，2015，21：500-516.

[8] Benagiano G，Guo SW，Puttemans P，et al. Progress in the diagnosis and management of adolescent endometriosis：an opinion[J/OL]. Reprod Biomed Online，2018，36：102-114.

[9] Ahn SH，Singh V，Tayade C. Biomarkers in endometriosis：challenges and opportunities[J].Fertil Steril，2017，107：523-532.

[10] Dowlut-Mcelroy T，Strickland JL. Endometriosis in adolescents[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2017，29：306-309.

[11] American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion. Number 310，April 2005. Endometriosis in adolescents[J].Obstet Gynecol，2005，105：921-927.

[12] 劉振興，汪璐赟，李紅. 子宮內(nèi)膜異位癥的無(wú)創(chuàng)性診斷及其進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2016，25：757-761.

[13] Gemmell LC，Webster KE，Kirtley S，et al. The management of menopause in women with a history of endometriosis：a systematic review.[J].Hum Reprod Update，2017，23：481-500.

[14] Zhu J，Mayr D，Kuhn C，et al. Prostaglandin E2 receptor EP1 in healthy and diseased human endometrium[J].Histochem Cell Biol，2018，149：153-160.

[15] Dunselman GA，Vermeulen N，Becker C，et al. ESHRE guideline：Management of women with endometriosis[J].Hum Reprod，2014，29：400-412.

[16] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組. 子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015,50：161-169.

[17] Demeestere I，Brice P，Peccatori FA，et al. No evidence for the benefit of gonadotropin-releasing hormone agonist in preserving ovarian function and fertility in lymphoma survivors treated with chemotherapy：final long-term report of a prospective randomized trial[J].J Clin Oncol，2016，34：2568-2574.

[18] Somigliana E，Vigano’P，F(xiàn)ilippi F，et al. Fertility preservation in women with endometriosis：for all，for some，for none?[J].Hum Reprod，2015，30：1280-1286.

[19] Somigliana E，Marchese MA，F(xiàn)rattaruolo MP，et al. Serum anti-mullerian hormone in reproductive aged women with benign ovarian cysts[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，180：142-147.

[20] Somigliana E，Benaglia L，Paffoni A，et al. Risks of conservative management in women with ovarian endometriomas undergoing IVF[J].Hum Reprod Update，2015，21：486-499.

[21] 郭藝紅，孫瑩璞. 不同類型子宮內(nèi)膜異位癥降調(diào)節(jié)方案及Gn啟動(dòng)時(shí)間、劑量[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015，24：820-824.

[22] Nezhat C，F(xiàn)alik R，Mckinney S，et al. Pathophysiology and management of urinary tract endometriosis[J].Nat Rev Urol，2017，14：359-372

[23] Rudnicki M，Gemzell-Danielsson K，Gidl?f S. When endometriosis is the barrier for fertility[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2017，96：621-622.

[24] Wang Y，Wang W，Wang L，et al. Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound treatment for abdominal wall endometriosis：preliminary results[J].Eur J Radiol，2011，79：56-59.

[25] Adamson GD，Pasta DJ. Endometriosis fertility index：the new，validated endometriosis staging system[J].Fertil Steril，2010，94：1609-1615.

[26] Nirgianakis K，Bersinger NA，Mckinnon B，et al. Regression of the inflammatory microenvironment of the peritoneal cavity in women with endometriosis by GnRHa treatment[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，170：550-554.

[27] Baird DT，Collins J，Egozcue J，et al. Fertility and ageing[J].Hum Reprod Update，2005，11：261-276.

[28] de Ziegler D，Borghese B，Chapron C. Endometriosis and infertility：pathophysiology and management[J].Lancet，2010，376：730-738.

[29] Boujenah J，Bonneau C，Hugues JN，et al. External validation of the Endometriosis Fertility Index in a French population[J].Fertil Steril，2015，104：119-123.e1.

[30] Garcia-Velasco JA，Somigliana E. Management of endometriomas in women requiring IVF：to touch or not to touch[J].Hum Reprod，2009，24：496-501.

[31] Sallam HN，Garciavelasco JA，Dias S，et al. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization(IVF)for women with endometriosis[DB/OL]. Cochrane Database Syst Rev，2006，(1)：CD004635.

[32] Benschop L，F(xiàn)arquhar C，van der Poel N，et al. Interventions for women with endometrioma prior to assisted reproductive technology[DB/OL]. Cochrane Database Syst Rev，2010，(11)：CD008571.

[33] Gadducci A，Lanfredini N，Tana R. Novel insights on the malignant transformation of endometriosis into ovarian carcinoma[J].Gynecol Endocrinol，2014，30：612-617.

[34] Wang CT，Wang DB，Liu KR，et al. Inducing malignant transformation of endometriosis in rats by long-term sustaining hyperestrogenemia and type II diabetes[J].Cancer Sci，2015，106：43-50.

[35] Mclaren JF，Bates GW. Fertility preservation in women of reproductive age with cancer.[J].Am J Obstet Gynecol，2012，207：455-462.

[36] Hayashi K，Ogushi S，Kurimoto K，et al. Offspring from oocytes derived from in vitro primordial germ cell-like cells in mice[J].Science，2012，338：971-975.

[37] Donnez J，Dolmans MM，Diaz C，et al. Ovarian cortex transplantation：time to move on from experimental studies to open clinical application[J].Fertil Steril，2015，104：1097-1098.

[38] Zhai J，Yao G，Dong F，et al. In vitro activation of follicles and fresh tissue auto-transplantation in primary ovarian insufficiency patients[J].J Clin Endocrinol Metab，2016，101：4405-4412.

[39] Hikabe O，Hamazaki N，Nagamatsu G，et al. Reconstitution in vitro of the entire cycle of the mouse female germ line[J].Nature，2016，539：299-303.