• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肥胖對(duì)精子發(fā)生機(jī)制影響的研究進(jìn)展

    2018-03-27 14:33:17牟珍妮孫振高宋景艷劉紅根喬巖夏慶昌
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2018年6期
    關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激影響

    牟珍妮,孫振高,宋景艷,劉紅根,喬巖,夏慶昌

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南 250014;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,濟(jì)南 250014)

    肥胖是一種慢性代謝性疾病,能增加高血壓、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥及心血管疾病等的患病率,是威脅人類(lèi)健康的重大隱患。精子的發(fā)生和成熟是處于嚴(yán)格調(diào)控機(jī)制下的高度復(fù)雜的生理過(guò)程,涉及睪丸、附睪、附屬腺體等。近年來(lái),越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),肥胖通過(guò)多種途徑對(duì)男性的生殖功能產(chǎn)生影響,主要表現(xiàn)在影響男性內(nèi)分泌[1]、降低精液質(zhì)量[2]、增加精子DNA損傷[3]以及損害精子頂體反應(yīng)[4]等方面,繼而引起胚胎質(zhì)量受損、發(fā)育障礙、著床率降低以及流產(chǎn)率增加等[5]。目前肥胖影響男性精子發(fā)生機(jī)制的研究尚存在爭(zhēng)議,故本文對(duì)目前的一些觀點(diǎn)予以綜述并展開(kāi)討論。

    一、肥胖對(duì)男性神經(jīng)-內(nèi)分泌的影響

    (一)肥胖?jǐn)_亂男性生殖內(nèi)分泌軸

    在肥胖的男性中,多余的白色脂肪組織中的芳香化酶(細(xì)胞色素P450酶)活動(dòng)過(guò)度導(dǎo)致雄激素過(guò)度轉(zhuǎn)化為雌激素,過(guò)多的雌激素負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸),導(dǎo)致卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)釋放幅度和頻率下降,致使體內(nèi)睪酮水平顯著降低[6-7]。而青春期男性的睪丸發(fā)育及成年后男性次級(jí)精母細(xì)胞的減數(shù)分裂及精子細(xì)胞的成熟都必須依賴于睪酮,且睪丸內(nèi)高水平的睪酮是維持血睪屏障(BTB)與支持細(xì)胞以及支持細(xì)胞與生殖細(xì)胞之間連接所必須的[8]。此外,F(xiàn)SH是支持細(xì)胞另一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子,可以刺激精子細(xì)胞的發(fā)生與成熟[9]。因此,肥胖可能通過(guò)抑制男性體內(nèi)性激素的水平降低精子的數(shù)量及質(zhì)量。

    (二)肥胖誘發(fā)炎癥反應(yīng)

    肥胖男性體內(nèi)的白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌大量的脂肪因子,其中大多數(shù)脂肪因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素、干擾素、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6和IL-18)等均屬于促炎性細(xì)胞因子。這些促炎性因子既能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起巨噬細(xì)胞增多,又能破壞葡萄糖的穩(wěn)態(tài)和胰島素的耐受性。而促炎性因子對(duì)男性精液的影響主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面:其一是肥胖個(gè)體HPG軸對(duì)瘦素的抵抗[10],致使下丘腦不能正常產(chǎn)生足夠的促性腺激素釋放激素(GnRH),影響FSH、LH的釋放以及睪酮的產(chǎn)生[11];其二是促炎性因子可以損害睪丸中的生精上皮,最顯著的是IL-1、TNF-α和干擾素,它們作用于支持細(xì)胞,影響連接蛋白和肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)和組裝,從而誘導(dǎo)相鄰支持細(xì)胞之間細(xì)胞連接的開(kāi)放,致使精子發(fā)生必需的生精上皮生態(tài)位的紊亂[12-13],最終導(dǎo)致精子數(shù)量及質(zhì)量的降低。

    二、肥胖對(duì)精子相關(guān)結(jié)構(gòu)及功能的影響

    (一)肥胖增加氧化應(yīng)激反應(yīng)

    肥胖男性中精子質(zhì)量受損的一個(gè)主要因素是過(guò)量的活性氧(ROS)引起的氧化應(yīng)激。ROS主要包括氧化物陰離子、一氧化氮、羥自由基和氧化劑等。ROS在細(xì)胞代謝中可以正常產(chǎn)生,而肥胖男性的慢性炎癥狀態(tài)使其形成增加。過(guò)量的ROS可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),致使精子DNA和質(zhì)膜完整性受損并且能增加睪丸環(huán)境的壓力[14]。促炎性細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α)通過(guò)產(chǎn)生高水平的ROS來(lái)破壞生精上皮和附睪上皮細(xì)胞;此外,吸引吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥還能夠在男性生殖道中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),加劇精子的受損[15]。Tunc等[16]研究表明精液和睪丸中氧化應(yīng)激反應(yīng)與體重指數(shù)(BMI)和精子DNA損傷的增加呈正相關(guān),與精子活力和頂體反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。由此可見(jiàn),肥胖男性過(guò)度的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致其精子質(zhì)量差的潛在機(jī)制之一。

    此外,精液中ROS水平與男性BMI指數(shù)呈正相關(guān)[17],精子因其特殊的簡(jiǎn)化細(xì)胞器和有限的抗氧化能力而易受氧化應(yīng)激的影響。在精子細(xì)胞中,ROS主要來(lái)源于線粒體,可以通過(guò)精卵識(shí)別、融合和受精來(lái)促進(jìn)其活性[18],但高水平的ROS容易攻擊精子質(zhì)膜中的脂質(zhì)及細(xì)胞核和線粒體中的DNA[19]。

    (二)氧化應(yīng)激影響精子相關(guān)結(jié)構(gòu)功能

    1.增加精子DNA損傷:精子細(xì)胞核中DNA的完整性是精液質(zhì)量的重要決定因素,它對(duì)于受精率、胚胎質(zhì)量、妊娠率和流產(chǎn)率至關(guān)重要。目前,關(guān)于人類(lèi)及小鼠的研究均證實(shí)肥胖與精子DNA完整性之間存在顯著負(fù)相關(guān)[20-21]。肥胖男性精子DNA結(jié)構(gòu)損傷的主要原因之一是ROS,精子DNA特異性的氧化攻擊可直接導(dǎo)致精子DNA碎片化,并導(dǎo)致堿加化合物(尤其是8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷)的形成,致使堿基錯(cuò)配和DNA突變[22];ROS還可以激活半胱天冬酶,通過(guò)半胱天冬酶激活核酸內(nèi)切酶,形成使精子DNA碎片化,間接損傷精子DNA[23]。另外,由于抗氧化劑防御能力的限制和DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺陷,精子中ROS引起的DNA損傷更嚴(yán)重,增加了受精和胚胎發(fā)育失敗的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

    2.改變精子脂質(zhì)組成:精子膜由各種飽和脂肪酸(即肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸等)和不飽和脂肪酸(即棕櫚油酸、油酸、亞油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸等)組成,其中不飽和脂肪酸的含量較高,尤其是高水平的二十二碳六烯酸(DHA)占總脂肪酸組成的30%[25]。研究表明,精子的DHA可以正向調(diào)節(jié)精子的濃度、形態(tài)和活力[25-26]。然而,膜狀不飽和脂肪酸易受ROS影響,導(dǎo)致脂質(zhì)的過(guò)氧化,使膜脂的流動(dòng)性變差,影響精子的活力和頂體反應(yīng)[27]。另外,膜內(nèi)膽固醇是精子中的主要組成成分,在精子成熟和獲能過(guò)程中細(xì)胞膜膽固醇從精子膜中流出對(duì)于改變膜流動(dòng)性并進(jìn)一步維持精子活力和正常頂體反應(yīng)至關(guān)重要[28]。已有研究證實(shí)肥胖男性的精子膽固醇含量顯著升高,從而導(dǎo)致精子形態(tài)和活力的異常,以及頂體反應(yīng)的過(guò)早發(fā)生[29]。

    3.導(dǎo)致精子頂體反應(yīng)缺陷:頂體反應(yīng)是指精子獲能后,在輸卵管壺腹部與卵母細(xì)胞相遇,頂體開(kāi)始釋放頂體酶,溶蝕放射冠和透明帶的過(guò)程。頂體反應(yīng)是一種特殊類(lèi)型的Ca2+依賴性胞吐作用,是受精的先決條件。精子中含有Rab3A、N-乙基馬來(lái)酰亞胺-敏感因子(NSF)等可溶性NSF-附著蛋白受體(SNARE)蛋白和突觸結(jié)合蛋白VIAR。α-可溶性NSF附著蛋白(α-SNAP)是通過(guò)NSF和SNARE相互作用在頂體反應(yīng)中直接作用的一種重要蛋白質(zhì)[30]。Shi等[31]通過(guò)分析精子中蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的水平和活性以及其在各種病理生理?xiàng)l件下對(duì)精子頂體反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)PTP1B可能是導(dǎo)致肥胖男性不育的關(guān)鍵分子。根據(jù)頂體胞吐作用模型提示,成功的頂體反應(yīng)需要拆解cis-SNARE復(fù)合物并重新組裝穩(wěn)定的反式SNARE復(fù)合物,通過(guò)PTP1B去磷酸化NSF是啟動(dòng)cis-SNARE復(fù)合物解聚的關(guān)鍵步驟。在ob/ob小鼠精子中持續(xù)性高PTP1B活性將導(dǎo)致胞吐所需的蛋白酪氨酸磷酸化事件的抑制,并因此終止精子頂體反應(yīng)。由此可見(jiàn),肥胖雄性精子中的高PTP1B活性會(huì)損害精子的頂體反應(yīng),影響男性的生育能力。PTP1B可能是男性不育癥新的潛在治療靶點(diǎn)。

    4.影響精子的體內(nèi)獲能:在哺乳動(dòng)物中,新鮮射出的精子必須經(jīng)過(guò)一系列的生理和生化反應(yīng)才能獲得運(yùn)動(dòng)和受精的能力,統(tǒng)稱(chēng)為獲能,獲能是受精的重要先決條件。ROS的產(chǎn)生是在獲能早期,其主要是超氧陰離子及其歧化產(chǎn)物[32],ROS能夠擴(kuò)散并穿過(guò)細(xì)胞膜損害大多數(shù)類(lèi)型的分子和結(jié)構(gòu),并能夠影響幾乎所有的獲能部分,ROS在獲能中的作用是劑量依賴性的,適量的ROS作為獲能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)以促進(jìn)膽固醇流出[33]、cAMP的產(chǎn)生和PTP的產(chǎn)生。而過(guò)剩的ROS是有害的,肥胖男性患者精液中ROS含量高,多余的ROS能夠破壞精子表面的多不飽和脂肪酸和精子-透明帶的相互作用,誘導(dǎo)內(nèi)在的凋亡途徑[34],影響精子的體內(nèi)獲能,最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育失敗[35]。

    三、肥胖影響精子表觀遺傳修飾

    表觀遺傳學(xué)修飾是對(duì)表觀基因組表達(dá)的調(diào)節(jié),這種調(diào)節(jié)不依賴基因序列的改變且可遺傳表觀。表觀遺傳修飾因素如DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA等是對(duì)環(huán)境刺激變化的反映,這些因素相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá),控制細(xì)胞表型,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。近年來(lái),越來(lái)越多關(guān)于肥胖對(duì)表觀遺傳影響的研究顯示,BMI增加會(huì)導(dǎo)致DNA的甲基化[36-37]。

    DNA的甲基化和組蛋白的乙酰化是精子發(fā)生過(guò)程中的動(dòng)態(tài)現(xiàn)象,對(duì)正常的精子發(fā)生及成功妊娠至關(guān)重要。DNA甲基化是甲基與核苷酸可逆可遺傳的連接,其最常見(jiàn)形式發(fā)生在CpG二核苷酸的胞嘧啶的5’碳上,產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶。精子中的DNA甲基化與組蛋白的乙?;嘘P(guān),致使其被精胺取代[38]。精子DNA甲基化程度因個(gè)體間的差異而有一定的不同。一項(xiàng)全基因組研究報(bào)告提示,精子中9 081個(gè)獨(dú)特基因在肥胖男性和正常男性之間甲基化存在差異[39]。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型中,鑒定的92個(gè)參與細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過(guò)程的基因所對(duì)應(yīng)的差異性甲基化區(qū)域,發(fā)現(xiàn)部分差異性甲基化區(qū)域出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象[40]。

    四、其他因素

    除外以上因素,溫度在男性精子發(fā)生過(guò)程中起重要作用。正常情況,陰囊溫度比人體溫度低1~2℃。陰囊溫度升高會(huì)降低精液參數(shù),增加精子DNA損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)。肥胖患者陰囊周?chē)径逊e,抑制散熱,睪丸局部溫度升高,可引起精子DNA損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加[41]。另外,肥胖患者運(yùn)動(dòng)較正常人少,可能對(duì)精子的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響。

    綜上所述,肥胖對(duì)男性精子發(fā)生過(guò)程存在多方面的影響,且近年來(lái)男性肥胖者及男性不育患者逐年增加,深入研究肥胖對(duì)男性精子發(fā)生機(jī)制的影響具有極為重要的臨床意義。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于肥胖對(duì)男性精子發(fā)生機(jī)制的研究主要停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段,研究側(cè)重于炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、DNA損傷、表觀遺傳修飾等方面,具體機(jī)制尚不完善。因此,積極探明其機(jī)制,予以針對(duì)性防范和治療對(duì)于保護(hù)男性生殖健康至關(guān)重要。

    【參 考 文 獻(xiàn)】

    [1] Chambers TJ,Anderson RA. The impact of obesity on male fertility[J].Hormones,2015,14:563-568.

    [2] Jensen TK,Andersson AM,J?rgensen N,et al. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1 558 Danish men[J].Fertil Steril,2004,82:863-870.

    [3] Dupont C,F(xiàn)aure C,Sermondade N,et al. Obesity leads to higher risk of sperm DNA damage in infertile patients[J].Asian J Androl,2013,15:622-625.

    [4] Samavat J,Natali I,Degl’Innocenti S,et al. Acrosome reaction is impaired in spermatozoa of obese men:a preliminary study[J].Fertil Steril,2014,102:1274-1281.

    [5] Mcpherson NO,Michelle L. Male obesity and subfertility,is it really about increased adiposity?[J].Asian J Androl,2015,17:450-458.

    [6] Michalakis K,Mintziori G,Kaprara A,et al. The complex interaction between obesity,metabolic syndrome and reproductive axis:a narrative review[J].Metabolism,2013,62:457-478.

    [7] 朱倩,崔毓桂.精子發(fā)生的調(diào)節(jié)機(jī)制及其進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2016,25:378-383.

    [8] Lie PP,Cheng CY,Mruk DD. Signalling pathways regulating the blood-testis barrier[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45:621-625.

    [9] Ramaswamy S,Weinbauer GF. Endocrine control of spermatogenesis:Role of FSH and LH/testosterone[J].Spermatogenesis,2015,4:e996025.

    [10] Landry D,Cloutier F,Martin LJ. Implications of leptin in neuroendocrine regulation of male reproduction[J].Reprod Biol,2013,13:1-14.

    [11] Hersh C,Tsatsanis C,Dermitzaki E,et al. The impact of adipose tissue-derived factors on the hypothalamic-pituitary-gonadal(HPG)axis[J].Hormones,2015,14:549-562.

    [12] Chojnacka K,Bilinska B,Mruk DD. Interleukin 1alpha-induced disruption of the Sertoli cell cytoskeleton affects gap junctional communication[J].Cell Signal,2016,28:469-480.

    [13] Li N,Tang EI,Cheng CY. Regulation of blood-testis barrier by actin binding proteins and protein kinases[J].Reproduction,2016,151:29-41.

    [14] Rato L,Alves MG,Cavaco JE,et al. High-energy diets:a threat for male fertility?[J].Obes Rev,2014,15:996-1007.

    [15] Henkel RR. Leukocytes and oxidative stress:dilemma for sperm function and male fertility[J].Asian J Androl,2011,13:43-52.

    [16] Tunc O,Bakos HW,Tremellen K. Impact of body mass index on seminal oxidative stress[J].Andrologia,2011,43:121-129.

    [17] Taha EA,Sayed SK,Gaber HD,et al. Does being overweight affect seminal variables in fertile men?[J/OL]. Reprod Biomed Online,2016,33:703-708.

    [18] Amaral A,Louren?o B,Marques M,et al. Mitochondria functionality and sperm quality[J].Reproduction,2013,146:R163-174.

    [19] Aitken RJ,Gibb Z,Baker MA,et al. Causes and consequences of oxidative stress in spermatozoa[J].Reprod Fertil Dev,2016,28:1-10.

    [20] Fariello RM,Pariz JR,Spaine DM,et al. Association between obesity and alteration of sperm DNA integrity and mitochondrial activity[J].BJU Int,2012,110:863-867.

    [21] Duale N,Steffensen IL,Andersen J,et al. Impaired sperm chromatin integrity in obese mice[J].Andrology,2014,2:234-243.

    [22] De Luliis GN,Thomson LK,Mitchell LA,et al. DNA Damage in human spermatozoa is highly correlated with the efficiency of chromatin remodeling and the formation of 8-Hydroxy-2′-Deoxyguanosine,a marker of oxidative stress[J].Biol Reprod,2009,81:517-524.

    [23] Sakkas D,Alvarez JG. Sperm DNA fragmentation:mechanisms of origin,impact on reproductive outcome,and analysis[J].Fertil Steril,2010,93:1027-1036.

    [24] Gavriliouk D,Aitken RJ. Damage to sperm DNA mediated by reactive oxygen species:its impact on human reproduction and the health trajectory of offspring[J].Adv Exp Med Biol,2015,868:23-47.

    [25] Andersen JM,R?nning PO,Herning H,et al. Fatty acid composition of spermatozoa is associated with BMI and with semen quality[J].Andrology,2016,4:857-865.

    [26] Martínez-Soto JC,Landeras J,Gadea J. Spermatozoa and seminal plasma fatty acids as predictors of cryopreservation success[J].Andrology,2013,1:365-375.

    [27] Aitken RJ,Baker MA. Causes and consequences of apoptosis in spermatozoa;contributions to infertility and impacts on development[J].Int J Dev Biol,2013,57:265-272.

    [28] Whitfield M,Polletvillard X,Levy R,et al. Posttesticular sperm maturation,infertility,and hypercholesterolemia[J].Asian J Androl,2015,17:742-748.

    [29] Schisterman EF,Mumford SL,Chen Z,et al. Lipid concentrations and semen quality:the life study[J].Andrology,2014,2:408-415.

    [30] Tomes CN,De Blas GA,Michaut MA,et al. alpha-SNAP and NSF are required in a priming step during the human sperm acrosome reaction[J].Mol Hum Reprod,2005,11:43-51.

    [31] Shi L,Zhang Q,Xu B,et al. Sustained high protein-tyrosine phosphatase 1B activity in the sperm of obese males impairs the sperm acrosome reaction[J].J Biol Chem,2014,289:8432-8441.

    [32] Rivlin J,Mendel J,Rubinstein S,et al. Role of hydrogen peroxide in sperm capacitation and acrosome reaction[J].Biol Reprod,2004,70:518-522.

    [33] Boerke A,Brouwers JF,Olkkonen VM,et al. Involvement of bicarbonate-induced radical signaling in oxysterol formation and sterol depletion of capacitating mammalian sperm during in vitro fertilization[J].Biol Reprod,2013,88:1-18.

    [34] Bromfield EG,Aitken RJ,Anderson AL,et al. The impact of oxidative stress on chaperone-mediated human sperm-egg interaction[J].Hum Reprod,2015,30:2597-2613.

    [35] Aitken RJ,Whiting S,De Iuliis GN,et al. Electrophilic aldehydes generated by sperm metabolism activate mitochondrial reactive oxygen species generation and apoptosis by targeting succinate dehydrogenase[J].J Biol Chem,2012,287:33048-33060.

    [36] Dick KJ,Nelson CP,Tsaprouni L,et al. DNA methylation and body-mass index:a genome-wide analysis[J].Lancet,2014,383:1990-1998.

    [37] Wang B,Gao W,Li J,et al. Methylation loci associated with body mass index,waist circumference,and waist-to-hip ratio in Chinese adults:an epigenome-wide analysis[J].Lancet,2016,388:S21-S21.

    [38] Delaval K,Govin J,Cerqueira F,et al. Differential histone modifications mark mouse imprinting control regions during spermatogenesis[J].EMBO J,2014,26:720-729.

    [39] Donkin I,Versteyhe S,Ingerslev LR,et al. Obesity and bariatric surgery drive epigenetic variation of spermatozoa in humans[J].Cell Metab,2016,23:369-378.

    [40] de Castro Barbosa T,Ingerslev LR,Alm PS,et al. High-fat diet reprograms the epigenome of rat spermatozoa and transgenerationally affects metabolism of the offspring[J].Mol Metab,2016,25:184-197.

    [41] Mariotti A,Di Carlo L,Orlando G,et al. Scrotal thermoregulatory model and assessment of the impairment of scrotal temperature control in varicocele[J].Ann Biomed Eng,2011,39:664-673.

    猜你喜歡
    氧化應(yīng)激影響
    是什么影響了滑動(dòng)摩擦力的大小
    哪些顧慮影響擔(dān)當(dāng)?
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對(duì)新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    沒(méi)錯(cuò),痛經(jīng)有時(shí)也會(huì)影響懷孕
    媽媽寶寶(2017年3期)2017-02-21 01:22:28
    擴(kuò)鏈劑聯(lián)用對(duì)PETG擴(kuò)鏈反應(yīng)與流變性能的影響
    基于Simulink的跟蹤干擾對(duì)跳頻通信的影響
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    尿酸對(duì)人肝細(xì)胞功能及氧化應(yīng)激的影響
    乙肝病毒S蛋白對(duì)人精子氧化應(yīng)激的影響
    氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
    人人澡人人妻人| 在线视频色国产色| 国产一区二区激情短视频| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 一a级毛片在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲精华国产精华精| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 一级毛片女人18水好多| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩视频一区二区在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 看黄色毛片网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 在线天堂中文资源库| 久久性视频一级片| 精品第一国产精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 天堂动漫精品| 久久久国产成人免费| 最新美女视频免费是黄的| 曰老女人黄片| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 黑人猛操日本美女一级片| 日韩国内少妇激情av| av中文乱码字幕在线| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产精品国产av在线观看| 满18在线观看网站| 日本三级黄在线观看| 岛国在线观看网站| 国产高清激情床上av| 最近最新中文字幕大全免费视频| 黑人猛操日本美女一级片| 美女国产高潮福利片在线看| 国产av一区二区精品久久| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产一区二区在线av高清观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲 欧美一区二区三区| 热re99久久精品国产66热6| 久久天堂一区二区三区四区| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品久久久久久久久久免费视频 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 一级片'在线观看视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩av在线大香蕉| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲五月天丁香| 国产激情久久老熟女| 女性被躁到高潮视频| 搡老岳熟女国产| 黄频高清免费视频| 黑人猛操日本美女一级片| 色老头精品视频在线观看| 一区福利在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产免费男女视频| 欧美在线黄色| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 一本综合久久免费| 日本欧美视频一区| 中国美女看黄片| 黄色丝袜av网址大全| 国产亚洲av高清不卡| 精品国产美女av久久久久小说| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| www.精华液| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 免费人成视频x8x8入口观看| 校园春色视频在线观看| 久热爱精品视频在线9| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲五月天丁香| 搡老乐熟女国产| 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 日韩人妻精品一区2区三区| svipshipincom国产片| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品国产av在线观看| 国产精品成人在线| 男男h啪啪无遮挡| 男人舔女人的私密视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 午夜久久久在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| a级片在线免费高清观看视频| 超色免费av| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 十八禁网站免费在线| 一进一出抽搐动态| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 两个人免费观看高清视频| 免费看十八禁软件| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| 精品福利永久在线观看| 国产99久久九九免费精品| 三上悠亚av全集在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 国产精品永久免费网站| 欧美一级毛片孕妇| 日日爽夜夜爽网站| 不卡av一区二区三区| 欧美日韩精品网址| 国产成人欧美| 波多野结衣高清无吗| 搡老岳熟女国产| 亚洲中文av在线| 久久中文字幕一级| 久久性视频一级片| 在线av久久热| 伦理电影免费视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品久久久av美女十八| 国产一区二区三区综合在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 最新在线观看一区二区三区| 在线观看66精品国产| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 88av欧美| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 日本一区二区免费在线视频| 曰老女人黄片| 久久精品影院6| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产精品免费视频内射| 老汉色av国产亚洲站长工具| 夜夜夜夜夜久久久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品久久蜜臀av无| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 亚洲情色 制服丝袜| 午夜视频精品福利| 亚洲av第一区精品v没综合| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久香蕉精品热| 99在线人妻在线中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 91av网站免费观看| 天堂影院成人在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 中国美女看黄片| 黄色毛片三级朝国网站| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲色图av天堂| 亚洲精品一二三| 女警被强在线播放| 国产精品国产高清国产av| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲人成电影免费在线| 午夜激情av网站| 99国产精品免费福利视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 午夜激情av网站| 亚洲精品美女久久av网站| aaaaa片日本免费| 欧美不卡视频在线免费观看 | 不卡av一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产精品成人在线| 亚洲专区字幕在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 大型av网站在线播放| 十分钟在线观看高清视频www| 99精品在免费线老司机午夜| 三上悠亚av全集在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 十八禁人妻一区二区| 欧美一级毛片孕妇| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 999久久久国产精品视频| 久久精品国产清高在天天线| 最近最新中文字幕大全免费视频| av网站在线播放免费| 久久久久久久久中文| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲国产看品久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 日本三级黄在线观看| 99国产精品一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久精品国产清高在天天线| 久久性视频一级片| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 999精品在线视频| 两个人免费观看高清视频| 黄频高清免费视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 波多野结衣av一区二区av| 亚洲国产欧美一区二区综合| 91精品国产国语对白视频| 一区福利在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 老鸭窝网址在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 日本欧美视频一区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 丝袜美足系列| 十八禁网站免费在线| 中出人妻视频一区二区| 国产深夜福利视频在线观看| 成年人黄色毛片网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲黑人精品在线| 韩国av一区二区三区四区| 国产精品免费一区二区三区在线| 高清av免费在线| 亚洲专区中文字幕在线| 1024视频免费在线观看| 麻豆一二三区av精品| 国产主播在线观看一区二区| 国产成人欧美在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品一区二区三卡| 国产成人精品无人区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 又紧又爽又黄一区二区| 精品乱码久久久久久99久播| 91国产中文字幕| 黄色a级毛片大全视频| 一区二区三区激情视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 极品人妻少妇av视频| 亚洲专区字幕在线| av在线播放免费不卡| 日韩av在线大香蕉| 91大片在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 极品教师在线免费播放| 久久久久精品国产欧美久久久| 少妇 在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲成a人片在线一区二区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 精品人妻在线不人妻| 后天国语完整版免费观看| 国产激情欧美一区二区| 亚洲av五月六月丁香网| 老司机靠b影院| 久久久水蜜桃国产精品网| 久9热在线精品视频| 亚洲色图综合在线观看| 午夜免费成人在线视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 成人亚洲精品av一区二区 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲午夜理论影院| 久久国产乱子伦精品免费另类| 欧美激情高清一区二区三区| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲三区欧美一区| 露出奶头的视频| 女人被狂操c到高潮| 9热在线视频观看99| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产一区二区三区视频了| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲欧美激情综合另类| 久久国产精品影院| 成人免费观看视频高清| 日韩欧美在线二视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 夜夜夜夜夜久久久久| 男人舔女人的私密视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 老司机靠b影院| 日韩高清综合在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美在线黄色| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品影院久久| 性少妇av在线| 乱人伦中国视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 九色亚洲精品在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 精品免费久久久久久久清纯| 国产成+人综合+亚洲专区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 我的亚洲天堂| 99精品欧美一区二区三区四区| 天堂影院成人在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 久久影院123| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产av在哪里看| 久99久视频精品免费| 在线观看www视频免费| www.www免费av| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久久国产精品麻豆| 国产激情欧美一区二区| 久久久久久久午夜电影 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲黑人精品在线| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 在线看a的网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丝袜美腿诱惑在线| 一本综合久久免费| 日本a在线网址| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品国产乱码久久久久久男人| 韩国av一区二区三区四区| 国产成人精品在线电影| 精品国产国语对白av| 淫秽高清视频在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 视频区欧美日本亚洲| av国产精品久久久久影院| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美最黄视频在线播放免费 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久狼人影院| www.熟女人妻精品国产| 在线免费观看的www视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 丰满的人妻完整版| 黄片播放在线免费| 国产精品一区二区三区四区久久 | 免费在线观看黄色视频的| 亚洲欧美激情在线| 成人手机av| 久久久久久免费高清国产稀缺| 青草久久国产| 999精品在线视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品国产亚洲在线| 男人操女人黄网站| 好男人电影高清在线观看| 99久久国产精品久久久| 91成人精品电影| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日韩国内少妇激情av| 在线看a的网站| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产成人啪精品午夜网站| 日本 av在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 另类亚洲欧美激情| 我的亚洲天堂| 久久久国产精品麻豆| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产视频一区二区在线看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久九九热精品免费| 亚洲精品在线美女| 99香蕉大伊视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲国产精品999在线| 大码成人一级视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 在线国产一区二区在线| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美亚洲日本最大视频资源| 美女 人体艺术 gogo| 乱人伦中国视频| 在线av久久热| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 伦理电影免费视频| 国产免费av片在线观看野外av| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美激情 高清一区二区三区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 美女高潮到喷水免费观看| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲九九香蕉| 午夜激情av网站| 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲精品国产区一区二| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产激情久久老熟女| 日本vs欧美在线观看视频| 国产深夜福利视频在线观看| 中出人妻视频一区二区| 免费av毛片视频| 黄色a级毛片大全视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 麻豆一二三区av精品| 国产精品av久久久久免费| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 啪啪无遮挡十八禁网站| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久久久九九精品影院| 好男人电影高清在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 国产不卡一卡二| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久 成人 亚洲| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 午夜福利在线观看吧| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 999精品在线视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 99re在线观看精品视频| 两个人看的免费小视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | www.精华液| 岛国视频午夜一区免费看| 窝窝影院91人妻| 亚洲人成77777在线视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 麻豆av在线久日| 欧美日韩黄片免| 精品无人区乱码1区二区| 搡老岳熟女国产| 国产高清videossex| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲专区字幕在线| 99riav亚洲国产免费| 精品电影一区二区在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 一区福利在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品1区2区在线观看.| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品人妻1区二区| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产深夜福利视频在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久精品影院6| 日韩免费高清中文字幕av| 麻豆av在线久日| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 最近最新免费中文字幕在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 中出人妻视频一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 91九色精品人成在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 黄色 视频免费看| aaaaa片日本免费| 久热这里只有精品99| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美日韩av久久| 99在线视频只有这里精品首页| 村上凉子中文字幕在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 午夜福利免费观看在线| 欧美精品亚洲一区二区| 一进一出抽搐动态| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 免费在线观看日本一区| 欧美日韩乱码在线| 久久精品91蜜桃| e午夜精品久久久久久久| 丰满的人妻完整版| av国产精品久久久久影院| 51午夜福利影视在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美午夜高清在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 人成视频在线观看免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人三级做爰电影| 99国产精品免费福利视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产精品成人在线| 波多野结衣av一区二区av| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 免费高清在线观看日韩| 女同久久另类99精品国产91| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产高清激情床上av| 真人做人爱边吃奶动态| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲 国产 在线| 高清av免费在线| 国产午夜精品久久久久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| tocl精华| 亚洲国产看品久久| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲黑人精品在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 多毛熟女@视频| 久久久国产精品麻豆| 亚洲专区国产一区二区| 极品人妻少妇av视频| 久久精品国产清高在天天线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 大香蕉久久成人网| 美女大奶头视频| 免费观看精品视频网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久香蕉国产精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产av一区二区精品久久| 99精品在免费线老司机午夜| 免费搜索国产男女视频| 亚洲 国产 在线| 高清在线国产一区| 免费高清在线观看日韩| 一区二区三区激情视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久久水蜜桃国产精品网| 手机成人av网站| 制服诱惑二区| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久久久久久中文| 日韩大码丰满熟妇| 免费看a级黄色片| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美激情高清一区二区三区| 在线观看www视频免费| 久久久久国产一级毛片高清牌| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品国产高清国产av| 午夜老司机福利片| 黄片小视频在线播放| 亚洲专区字幕在线| 久久香蕉激情| av视频免费观看在线观看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 午夜免费激情av| 天天影视国产精品| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲人成电影观看| 涩涩av久久男人的天堂| 精品国产乱子伦一区二区三区| 黄频高清免费视频| 亚洲专区中文字幕在线| 精品久久久久久成人av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 激情在线观看视频在线高清| 无人区码免费观看不卡| 在线免费观看的www视频| www日本在线高清视频| 三级毛片av免费| 日韩欧美三级三区| a级毛片黄视频| 精品久久久久久电影网| 午夜福利,免费看| 色老头精品视频在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 久久中文看片网| 色老头精品视频在线观看| x7x7x7水蜜桃| 深夜精品福利| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产区一区二久久| 黄色视频不卡| 少妇 在线观看| 91麻豆av在线| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产成人欧美在线观看| av有码第一页| 在线观看www视频免费| 夫妻午夜视频| 男女之事视频高清在线观看|