中藥五味子研究進展

曲中原，王一橫，鄒 翔，馮曉敏，姜 雪，李 雪，盛潔靜

（1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥物研究所博士后科研工作站，黑龍江 哈爾濱 150076）

關(guān)鍵字：五味子；化學(xué)成分；藥理作用；質(zhì)量評價

五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果實，習(xí)稱“北五味子”；為常用中藥，應(yīng)用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》；乃上品中藥，味酸，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)；具有收斂固澀，益氣生津，補腎寧心等功效；主治久咳虛喘，夢遺滑精，尿頻遺尿，久瀉不止，自汗盜汗，津傷口渴，心悸失眠。五味子主要分布于東北、華北等地，以東北產(chǎn)五味子質(zhì)量為最優(yōu)。近年，國內(nèi)外對五味子的研究日漸深入，本文在大量實驗的基礎(chǔ)上，對五味子的化學(xué)成分、藥理作用和質(zhì)量評價進行綜述，為其產(chǎn)品開發(fā)和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

五味子中主要含木脂素類化合物，占2 % ～ 8 %，還含有揮發(fā)油、多糖類、有機酸、脂肪酸、蛋白質(zhì)等多種成分。

1.1 木脂素

五味子中的木脂素類化合物主要為聯(lián)苯環(huán)烯類化合物木脂素，包括五味子醇甲（五味子素，schizandrin）、五味子醇乙（戈米辛A，gomisin A）、五味子甲素（去氧五味子素，deoxyschizandrin）、五味子乙素（scnizandrin B）、五味子丙素（schizandrin C）、五味子酚（schisanhenol）、戈米辛J（gomisin J）等；另含前戈米辛（pregomisin）等2,3-二甲基-1,4-二芳基丁烷類木脂素。果實成熟后，木脂素含量最高的部位為種皮。近年，還有多種新的木脂素類成分不斷被發(fā)現(xiàn)，如五味子素A、B、C、D、E、F、G、H、J、N、O等。

1.2 揮發(fā)油

揮發(fā)油在五味子的藤莖、葉、果實和種子中廣泛存在。種子含揮發(fā)油約2 %，果實中含揮發(fā)油0.98 %，果肉中含少量揮發(fā)油，油中主要成分為α-、β-花柏烯（α-、β-chamigrene），油中含倍半萜烯、β2-沒藥烯、β-花鉑烯及α-衣蘭烯。萜類化合物為五味子揮發(fā)油中的主要成分。劉華等[1]利用GC-MS技術(shù)分析五味子揮發(fā)油的成分，結(jié)果表明，五味子揮發(fā)油中共含有脂肪族化合物6種，芳香族化合物13種，萜類化合物24種，分別占58.70 %，5.52 %和2.23 %

1.3 多糖

多糖是五味子中重要的活性成分之一，其含量約占10 %。王珊珊等[2]對水浸提北五味子多糖進行單因素實驗和響應(yīng)面分析，得到五味子多糖的最佳提取工藝，提取時間3 h，提取溫度85 ℃，料液比1:30，可使其粗多糖提取率達16.13 %。對于五味子多糖的分離純化主要包括脫蛋白、脫色、透析和分級等步驟。近年，國內(nèi)外在五味子粗多糖的提取及定量測定等方面研究較多，而對于單一多糖組分純化及鑒定等方面的研究正在逐漸深入。汪艷群等[3]將五味子多糖經(jīng)衍生化處理后，再用高效液相色譜法（HPLC）分析，結(jié)果表明，五味子多糖含有葡萄糖（Glc）、甘露糖（Man）、鼠李糖（Rha）和阿拉伯糖（Ara），且各單糖的摩爾比為9.08:3.6:2.25:1。

1.4 有機酸

五味子中含有大量的有機酸,陳昌利等[4]采用電位滴定法測定五味子及其蜜制品中總有機酸的含量。結(jié)果表明，以檸檬酸計，五味子及炮制品中的總有機酸含量分別為13.76 %，9.27 %。

1.5 脂肪酸

侯冬巖等[5]研究發(fā)現(xiàn)，五味子中含有大量的不飽和脂肪酸，其中主要成分為亞油酸和油酸等。而在各產(chǎn)地的五味子中亞油酸均為多不飽和脂肪酸。

1.6 蛋白質(zhì)

五味子干果中含有豐富的蛋白質(zhì)，萬志強等[6]提取純化五味子的蛋白質(zhì)，并測定蛋白質(zhì)的含量，結(jié)果表明，五味子中氨基酸共有17種，其中6種為必需氨基酸。

2 藥理作用

2.1 保肝作用

五味子作為保肝護肝的藥物應(yīng)用較早。研究表明，五味子多糖可顯著降低肝臟指數(shù)，降低氨基轉(zhuǎn)移酶，膽固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的血清水平，提高高密度脂蛋白膽固醇的血清水平，顯著降低肝臟組織中甘油三酯和膽固醇的含量，并改善NAFLD（非酒精性脂肪性肝?。?，抑制小鼠肝細胞的脂質(zhì)積聚和脂肪變性。五味子能降低轉(zhuǎn)氨酶，對慢性肝炎有較好的治療作用，臨床上使用廣泛。有研究表明，五味子提取物可誘導(dǎo)肝臟再生，改善乙酰氨基酚誘發(fā)的肝損傷[7]。張媛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素能顯著增強酒精性肝臟損傷小鼠的免疫功能，通過觀察五味子木脂素對酒精性肝損傷小鼠淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞（NK細胞）的影響，結(jié)果表明，五味子木脂素中劑量組小鼠的胸腺、脾臟系數(shù)明顯增加，并可顯著降低CD8+水平，提高CD3+，CD4+水平及CD4+/CD8+比值；提高NK細胞活性和T，B淋巴細胞增殖能力。蘇聯(lián)麒等[9]基于UPLC-Q/TOF-MS的代謝組學(xué)技術(shù)，采用主成分分析（PCA）和正交校正的偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）等方法篩選、鑒定5-膦酰-L-賴氨酸、13-羥酸、tracylglycerol（64:2）、3b,17a-dihydroxy-5a-androstane（一種類固醇激素）、12-酮基脫氧膽酸、乙酰左旋肉堿、磷脂酰甘油酯、溶血磷脂酰膽堿8個與肝損傷相關(guān)的潛在生物標志物，并考察醋制五味子對由肝臟分泌的膽汁中其內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的影響。結(jié)果表明，大鼠給予生、醋五味子后可使上述生物標志物代謝水平轉(zhuǎn)歸正常狀態(tài)，且醋五味子的調(diào)節(jié)作用強于生五味子，表明五味子經(jīng)醋制后可明顯抵抗肝損傷；其作用機制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑相關(guān)。

2.2 對呼吸系統(tǒng)的作用

五味子具有收斂肺氣、寧嗽定喘的功效，可起到興奮呼吸中樞、鎮(zhèn)咳祛痰的作用，用于治療慢性咳嗽已有悠久歷史[10-11]。有研究表明，五味子對由吸煙引起的咳嗽（慢性咳嗽模型）或枸櫞酸引起的豚鼠急性咳嗽模型均有良好的治療效果[12]。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)五味子提取物具有體內(nèi)抗氧化和抗炎作用，可治療哮喘。五味子乙素可增強機體抗氧化能力，降低脂質(zhì)過氧化損傷，抑制膠原代謝，降低膠原在肺組織中生成，減輕二氧化硅引起的大鼠肺纖維化，進而達到顯著改善矽肺大鼠的肺部病理形態(tài)，起到對呼吸系統(tǒng)的保護作用。從五味子果實中分離出的木脂素，即五味子甲素，其結(jié)構(gòu)為二苯并環(huán)辛二烯，有明顯的抗炎特性，對于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）有很好的治療作用[14]。

2.3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

五味子醇甲可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有鎮(zhèn)靜、催眠、寧神安定的作用。胡競一等[12]發(fā)現(xiàn)五味子醇甲、五味子酯甲和五味子乙素均能延長戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時間。五味子醇甲能明顯增加小鼠腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）濃度，其余各組也有增加，該作用與調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT水平有關(guān)；可起到改善記憶能力、改善學(xué)習(xí)、催眠、神經(jīng)保護、鎮(zhèn)靜等作用。五味子的木脂素類化合物可治療阿爾茨海默病[15]，對于小鼠體內(nèi)和體外誘導(dǎo)的認知功能障礙和神經(jīng)退行性疾病均有治療作用。五味子干燥果實的乙醇提取物對小鼠連續(xù)3周注射皮質(zhì)酮導(dǎo)致的抑郁行為有良好的治療作用[16]。趙堅毅等[17]發(fā)現(xiàn)五味子水提取液可通過抑制p53-p21通路，對于叔丁基過氧化氫所誘導(dǎo)的小鼠皮層神經(jīng)元衰老，有顯著的神經(jīng)保護作用。

2.4 對泌尿生殖系統(tǒng)的作用

有研究表明，五味子多糖可治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠無精子癥，其機制可能與恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)功能相關(guān)[18]。五味子可使小鼠激素水平得到改善，使臟器指數(shù)增加，從而對腎陽虛和陰虛模型小鼠均起到一定的治療效果。五味子及其炮制品可提高睪丸與精囊腺的臟器指數(shù)，改善小鼠腺嘌呤中毒后的激素水平，其機制可能為改善睪丸的血液循環(huán)，增強睪丸功能，對下丘腦-垂體-腎上腺軸具有興奮作用，升高皮質(zhì)醇、睪酮水平，并減輕腺嘌呤對腎臟功能的損害，從而降低血清肌酐水平。另有實驗研究表明，五味子可治療氫化可的松所誘導(dǎo)的小鼠腎陰虛模型，提高肝腎臟器指數(shù)，可治療腎陰虛。Bunel等[19]發(fā)現(xiàn)五味子可防治順鉑所致的體外腎毒性。

2.5 抗腫瘤作用

五味子甲素是五味子中主要二苯環(huán)辛二烯木質(zhì)素之一。五味子素B有多種抗腫瘤作用。研究表明，五味子多糖可誘導(dǎo)腎癌細胞凋亡，從而起到抗腫瘤作用，對人腎透明細胞癌細胞（Caki-1）細胞具有較高的細胞毒性。

2.6 抗氧化作用

皮子鳳等[20]測定了37批不同產(chǎn)地五味子樣品的抗氧化活性，觀察其清除DPPH自由基能力和抑制肝、腎、腦中脂質(zhì)過氧化能力。結(jié)果表明，五味子醇甲、五味子醇乙與抑制肝臟、腦脂質(zhì)過氧化、DPPH清除能力有顯著的相關(guān)性（P＜0.01），均呈正相關(guān)，表明五味子有良好的抗氧化能力。

3 質(zhì)量評價

《中國藥典》（2015年版一部）中規(guī)定以五味子醇甲為評價藥材質(zhì)量的指標性成分。由于不同產(chǎn)地五味子優(yōu)良各有差異，導(dǎo)致其他成分含量也是不盡相同，所以單一成分作為指標，并不能反映藥材質(zhì)量及制劑的療效。為此，建立指紋圖譜、多種成同分時測定或采用“一測多評”等方法，為五味子的質(zhì)量評價提供新的思路。

3.1 五味子藥材指紋圖譜的建立

劉芷等[21]收集19批五味子，采用超高效液相色譜法（UPLC）建立了五味子的特征指紋圖譜，標定了21個共有峰，結(jié)合保留時間和紫外光譜分析，指認了五味子醇甲、五味子醇乙、當歸酰戈米辛H、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子甲素、五味子γ-乙素、五味子乙素和五味子丙素的峰位，為五味子的質(zhì)量評價提供依據(jù)。Tai[22]采用HPLC-DAD技術(shù)建立了15個批次的五味子指紋圖譜，通過HPLCDAD技術(shù)優(yōu)化了五味子的最佳提取和分離條件，標定了13個共有峰，指認了8個有效成分（五味子醇甲，五味子醇乙，五味子酯甲，五味子酚，安五脂素，五味子甲素，五味子乙素和五味子丙素）。

3.2 五味子藥材中成分含量測定的方法研究進展

目前，對于五味子中成分的含量測定多采用高效液相色譜法（HPLC）同時測定多種成分，Liu等[23]采用高效液相色譜與光電二極管陣列檢測和質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-PAD-MS）技術(shù)，定量分析12種木脂素成分：五味子醇甲，五味子醇乙，戈米辛G，五味子酯甲，五味子酯丁，五味子酚，安五脂素，五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，6-O-苯甲酰戈米辛O和內(nèi)南五味子酯A。Tai[22]采用HPLC-DAD技術(shù)同時測定8種五味子的化學(xué)成分：五味子醇甲，五味子醇乙，五味子酯甲，五味子酚，安五脂素，五味子甲素，五味子乙素和五味子丙素。

“一測多評”法實現(xiàn)了在只有1個對照品的情況下，同時測量五味子中其余多個木脂素成分，也更符合傳統(tǒng)中醫(yī)理論的整體觀。汪麗君等[24]以五味子醇甲為內(nèi)標物，同時測定五味子中8個木脂素類有效成分的含量：五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、戈米辛J和戈米辛G。竇志華等[25]以五味子醇甲為內(nèi)參物，采用一測多評法測定五味子種子中五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素和五味子醇甲6個木脂素類成分。“一測多評”法能更有效、更全面、更準確地控制中藥質(zhì)量，將是中藥多組分同步定量的發(fā)展方向[26]。

4 結(jié)語

五味子是黑龍江省重點開發(fā)利用的林藥資源之一。目前五味子需求量持續(xù)增長，資源的緊缺性亦愈顯突出。有研究表明，五味子除果實外，根、莖和葉中也含有豐富的木脂素類成分（根＞主枝＞側(cè)枝＞葉），可通過擴大五味子的藥用部位，充分開發(fā)和利用五味子藥用資源[27]。五味子是藥食同源的藥材之一。目前市場上有許多五味子產(chǎn)品，如五味子嫩葉茶、五味子食用色素、五味子香精和五味子食品防腐劑等。五味子干果中含有豐富的蛋白質(zhì)，與市售蛋白粉成分相似度大于90 %，表明五味子水溶性蛋白質(zhì)有廣闊的開發(fā)前景[28]。五味子有很高的藥用價值和食用價值，隨著對五味子的化學(xué)成分和藥理作用研究的深入，在新藥和保健品的開發(fā)應(yīng)用等方面必將取得創(chuàng)新性的研究成果。