以腭咽功能不全為主要表現(xiàn)的22q11缺失綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張小霞 陶莉 陳珊 陳城

（1云南省紅河州第一人民醫(yī)院 云南 紅河 661199）（2廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 廣東 廣州 510000）（3云南省紅河州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院 云南 紅河 661199）

22q11缺失綜合征（22q11DS）是人類(lèi)最常見(jiàn)的遺傳綜合征之一，發(fā)生率約 l/4000[1]。其臨床表型差異較大，從檢測(cè)不到的異常至嚴(yán)重的機(jī)能障礙都有發(fā)生，根據(jù)臨床特征不同分別包括DiGeorge綜合征（DGS）、腭-心-面綜合征（VCFS）及圓錐動(dòng)脈干-異常面容綜合征等?，F(xiàn)將廣州婦女兒童醫(yī)療中心收治的一例以腭咽功能不全為主要表現(xiàn)的22q11缺失綜合征報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析探討。

1.臨床資料

患兒男，19天，第三胎第二產(chǎn)，胎齡37+6周，順產(chǎn)出生，羊水清，量約500ml，臍帶、胎盤(pán)無(wú)異常，體重3200kg，阿氏評(píng)分1分鐘、5分鐘、10分鐘均為10分，出生后半小時(shí)因“哭聲細(xì)弱”轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)匦律鷥嚎浦委?，進(jìn)食時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒吸吮有力，但奶汁經(jīng)鼻腔溢出，改為胃管喂養(yǎng)，喂養(yǎng)耐受好，無(wú)嘔吐、腹脹等，但自行吮奶時(shí)仍見(jiàn)奶汁從鼻腔涌出，時(shí)有嗆奶，喉部痰鳴及氣促，在生后19天為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我科。出生后，患兒大小便正常，無(wú)發(fā)熱或體溫不升，無(wú)發(fā)紺，無(wú)抽搐，無(wú)肢體抖動(dòng)，無(wú)反應(yīng)低下等?；純耗赣H妊娠3次，自然流產(chǎn)1次；第一胎為女孩，現(xiàn)9歲，健康。入院查體：體溫37.1℃，呼吸49次/分，心率146次/分，血壓80/48mmHg，體重2.83kg，身長(zhǎng)51cm，頭圍34.5cm。反應(yīng)一般，營(yíng)養(yǎng)稍差，哭聲細(xì)小，聲嘶，皮膚輕度黃染，無(wú)瘀斑瘀點(diǎn)，皮膚干燥，皮下脂肪薄，呼吸平順，無(wú)呻吟，無(wú)青紫，頭顱正常，前囟平軟，下頜稍小，口裂小，魚(yú)嘴樣，指探及口腔容積小，雙肺呼吸音粗糙，有痰鳴，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及腫大，四肢肌張力正常。

患兒男，19天，小下頜，魚(yú)嘴形嘴

入院后行相關(guān)檢查：床邊X線檢查“右上肺含氣不全”。血?dú)夥治鍪荆篜H值 7.337，PCO25.38kPa，PO28.33kPa，乳酸5.40mmol/L，血鈣等電解質(zhì)正常；超敏-CRP 22.17mg/L；血常規(guī)示：白細(xì)胞 6.7*109/L，血紅蛋白 146g/L，血小板 416*109/L，中性粒細(xì)胞百分比 48%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比 15%；降鈣素原 0.37ng/ml；凝血四項(xiàng)、肝腎功能、心功能、輸血前四項(xiàng)、甲狀腺功能三項(xiàng)、呼吸道I+II類(lèi)病原、呼吸道九項(xiàng)病原IgM、TORCH、尿液分析、大便常規(guī)+潛血檢查均無(wú)異常；免疫6項(xiàng)（IgG、IgA、IgM、IgE、C3、C4）未見(jiàn)異常；痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)無(wú)異常；心臟彩色超聲檢查示：卵圓孔未閉。腹部及頭顱B超示：腸脹氣，肝、脾、胰未見(jiàn)明顯異常，雙腎未見(jiàn)明顯異常，頭顱未見(jiàn)明顯異常；喉鏡檢查：先天性喉喘鳴；肺部+頜面+頭顱CT檢查提示：透明膈囊腫，隱形腭裂；X線上消化道造影檢查未見(jiàn)明顯異常；聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位檢查示：右側(cè)I、V波潛伏期延長(zhǎng)，右側(cè)III-V波間期延長(zhǎng)，雙側(cè)V波波幅差＞50%（右側(cè)降低），右側(cè)VI＜0.5；雙側(cè)聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)閾值升高（左80dB，右90dB）；住院期間多次復(fù)查血電解質(zhì)未見(jiàn)異常。

入院后予抗感染及對(duì)癥等處理，經(jīng)胃管喂養(yǎng)無(wú)嘔吐、腹脹等，體重正常增加。期間多次試著自行吸吮發(fā)現(xiàn)患兒吸吮好，但有大部分奶汁從口鼻腔涌出。行染色體基因微陣列檢查，在染色體22q11.21區(qū)段檢出3.15Kb微缺失，根據(jù)DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)提示該缺失為致病性，臨床表現(xiàn)為22q11.2微缺失綜合征（Velocardiofacial/DiGeorge綜合征），鑒于患兒存在特殊面容、聽(tīng)力受損，考慮患兒喂養(yǎng)困難系腭咽功能不全所致?；純鹤≡?6天，帶胃管出院，出院后隨訪患兒經(jīng)胃管喂養(yǎng)能耐受，偶有嗆奶，體重增加良好。

2.文獻(xiàn)檢索

以22q11缺失綜合征為關(guān)鍵詞檢索，共檢索到2005年以后的文獻(xiàn)464篇，報(bào)道病例共390例?？偨Y(jié)病例特點(diǎn)，其中308例（79%）合并先天性心臟病，表現(xiàn)類(lèi)型多樣，最典型的是心臟錐干畸形，包括法洛四聯(lián)癥（IDF）、肺動(dòng)脈閉鎖伴室缺（PA-VSD）、永存動(dòng)脈干（PTA）、主動(dòng)脈弓離斷（IAA）、大動(dòng)脈異位（TGA）、右室雙流出道（DORV）、肺動(dòng)脈下室間隔缺損（SPVSD）等，先天性心臟病患者中12.8%～17.8% 是由于22q11.2 微缺失引起[2]；273例（70%）無(wú)胸腺或胸腺發(fā)育不良；227例（58.3%）有特殊面容，如眼距寬、小眼裂、低耳位、小下頜、魚(yú)形嘴、短人中、耳廓畸形等，部分病例有腭裂；217例（55.6%）反復(fù)抽搐、嚴(yán)重低鈣血癥；130例（33.4%）有反復(fù)感染，合并免疫缺陷；127例（32.6%）存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；82例（21%）有泌尿生殖系統(tǒng)異常；另有少于10%的病例合并有學(xué)習(xí)力、智力下降，聽(tīng)力受損，血小板減少，溶血性貧血；有2例患兒在新生兒期易嗆奶。歐洲曾報(bào)道1個(gè)較大樣本的22q11缺失綜合征分析（558例），其中心臟缺陷占75%，低血鈣60%，耳喉異常49%，泌尿生殖系統(tǒng)異常36%，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩36%，聽(tīng)力損害33%，免疫缺陷20%，長(zhǎng)期存活的病人中62%生長(zhǎng)正常，有精神或行為問(wèn)題的占9%，在61例成年人中有精神缺陷的占18%[3]。Kitsiou-TzeIi等[4]對(duì)139名22q11綜合征患者的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，面部異常占82%、先天性心臟畸形占 70%、免疫問(wèn)題占47%、多重先天異常占64%、低鈣血癥占47%、智力延遲/學(xué)習(xí)困難占35%、腭裂占23.5%、張力減退占23%、生長(zhǎng)延遲占12%等。Beverly A, Karpinski等研究者[5]曾在小鼠模型上研究了22q11缺失綜合征，結(jié)果提示喂養(yǎng)相關(guān)發(fā)育異常是一種常見(jiàn)的發(fā)育障礙，常常包括圍生期吞咽困難。但檢索未見(jiàn)有吞咽功能不全、進(jìn)食后不能吞咽報(bào)道。

3.討論

22q11缺失綜合征（22q11DS）是僅次于Down’s綜合征的第二大染色體疾病。它的臨床表型差異較大，從檢測(cè)不到的異常至嚴(yán)重的機(jī)能障礙都有發(fā)生，且可涉及多器官系統(tǒng)，如心臟、顱面、四肢、免疫和內(nèi)分泌等的異常。根據(jù)臨床特征不同分別包括DiGeorge綜合征（DGS）、腭-心-面綜合征（VCFS）及圓錐動(dòng)脈干-異常面容綜合征等，研究者發(fā)現(xiàn)他們具有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即22q11缺失的比率較高，分別為88%、85%和100%，且不同患兒的缺失片段常有重疊，故提出應(yīng)統(tǒng)稱為 22q11DS。另一個(gè)較常被采用的命名是CATCH22綜合征，五個(gè)字母代表ardiac defects（C，心臟 缺陷），abnormal faces（A，異常面容），thymic hypoplasia（T，胸腺發(fā)育不良），cleft palate（C，腭裂），hypocalcemia（H，低鈣血癥），“22”是指所有這些癥狀均由于染色體22q11缺失所致[6]。22q11DS 大多是由于22號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲粒端微片段 22q11.21～q11.23 缺失引起，可能因素有接觸藥物、病毒等致畸形因素或母體患糖尿病，導(dǎo)致在胚胎6～8周之間，第III、IV咽囊衍化而來(lái)的結(jié)構(gòu)如心臟的圓錐動(dòng)脈干、顱面、頸、胸腺、甲狀旁腺等的先天性發(fā)育異常，從而導(dǎo)致一系列表現(xiàn)。常見(jiàn)的顱面部畸形有：眼距寬、瞼裂小，耳朵小、耳廓反 轉(zhuǎn)、無(wú)耳垂、耳位低，鼻根寬、鼻翼發(fā)育不良、鼻頭突出、 鼻道狹窄、鼻音重，唇、腭裂、腭咽發(fā)育不良，小口、口角肌肉下壓，小頜等[7]。胸腺發(fā)育不良或缺如，細(xì)胞免疫功能低下；甲狀旁腺發(fā)育不良，甲狀旁腺激素水平降低，出現(xiàn)反復(fù)低鈣性抽搐，嚴(yán)重者出生后死于低鈣血癥。年長(zhǎng)兒有智力低下，體格發(fā)育滯后，行為異常，學(xué)習(xí)及記憶能力差，運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言發(fā)育遲緩，精神障礙如精神分裂癥，孤獨(dú)焦慮癥，強(qiáng)迫癥等，泌尿系統(tǒng)畸形等。本例患兒母親孕期無(wú)明確的藥物接觸史，無(wú)病毒感染病史，無(wú)妊娠期糖尿病，無(wú)家族遺傳病史，外觀僅有口裂小，魚(yú)嘴樣嘴，表現(xiàn)腭咽功能不全、聽(tīng)力受損，無(wú)低鈣血癥、先天性心臟病、胸腺異常、免疫異常等，給診斷帶來(lái)極大困難。

該患兒基因檢查提示染色體22q11.21區(qū)段檢出3.15Kb微缺失，檢索文獻(xiàn)提示，受檢者22q11.21缺失與22q11缺失綜合征相關(guān)，為已知致病性區(qū)域。22q11發(fā)生3Mb左右的微小缺失是發(fā)病的主要原因。22q11微缺失發(fā)病機(jī)制是由于減數(shù)分裂期間22q11.21～22q11.23區(qū)域的8個(gè)低拷貝重復(fù)序列介導(dǎo)了同源染色體的不平衡重組，導(dǎo)致了一條22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的微缺失，使得該區(qū)域等位基因的單倍型劑量不足，在缺失區(qū)域中，HI-RA、UFDlL、TBXl，COMT和CRKL等基因被認(rèn)為與DiGeorge綜合征密切相關(guān)[8]。22q11微缺失綜合征臨床表現(xiàn)多樣，缺失片斷大小一樣的患者也可表現(xiàn)出不同的臨床表型，故給臨床診斷帶來(lái)困難。

22q11缺失綜合征治療上無(wú)特殊療法，目前，通過(guò)免疫重建，胸腺移植或骨髓移植可望使免疫功能改善。22q11缺失綜合征發(fā)病基因缺失的進(jìn)一步研究，通過(guò)導(dǎo)入外源性基因來(lái)改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量或?qū)⒊蔀榭赡?。但這些治療并不能從根本上解決問(wèn)題，多數(shù)只是相對(duì)改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。故高效、準(zhǔn)確地診斷22q11微缺失綜合征的致病基因，尤其是在產(chǎn)前正確的診斷及遺傳咨詢是預(yù)防本病的關(guān)鍵。該病為常染色體顯性遺傳病，羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞染色體分析22q11缺失可作為產(chǎn)前診斷[9]。

盡管22q11缺失綜合征不多見(jiàn)，但臨床工作中仍可以見(jiàn)到。需要提高認(rèn)識(shí)和警惕，對(duì)有不能用其他疾病解釋的特殊面容、腭咽功能不全、難以糾正的低鈣血癥、先天性心臟病、胸腺發(fā)育異常、反復(fù)感染和復(fù)雜感染等患兒應(yīng)及時(shí)考慮可能存在本病，進(jìn)一步明確病因，行基因檢測(cè)。根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律，22q11缺失綜合征患者的后代獲得這一染色體異常的機(jī)率高達(dá)50%，因此，對(duì)這一部分病例進(jìn)行 22q11微缺失的檢測(cè)，從而指導(dǎo)遺傳咨詢，估計(jì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)其后代進(jìn)行產(chǎn)前診斷是十分必要的。

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