諾獎點燃希望：為癌癥殺手松綁

張?zhí)锟?/p>

負免疫調(diào)控治療癌癥是并不直接攻擊癌細胞，而是充分發(fā)揮人體自身免疫系統(tǒng)的強大功能治癌，因此也較少對自身的健康細胞和組織造成傷害，是一種新的癌癥療法。

諾貝爾獎官方網(wǎng)站在今年秋天，發(fā)布了這樣一句評語：

“100 多年來，科學家一直試圖讓免疫系統(tǒng)參與抗擊癌癥的斗爭。在兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)之前，僅有有限的臨床研發(fā)。而檢查點治療現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法?！?/p>

2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國的詹姆斯·阿利森和日本的本庶佑，以此表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負免疫調(diào)控治療癌癥”方面做出的偉大貢獻。

他們的這一發(fā)現(xiàn)有多偉大？不夸張地說，這一發(fā)現(xiàn)可能從此改變?nèi)祟惏┌Y治療的方法。簡而言之，研究成果可以實現(xiàn)一種利用免疫療法形成的“廣譜抗癌藥”，阻斷了多種腫瘤信號通道的受體。更簡單點兒來講，就是要癌細胞在讓人死亡的路上，沒法繼續(xù)走下去。

要了解負免疫調(diào)控療法，首先要了解免疫系統(tǒng)及其功能。人體的免疫系統(tǒng)主要由T細胞和B細胞，以及許多抗體、細胞因子等組成。如果有細菌入侵以及人體出現(xiàn)癌細胞，免疫系統(tǒng)就會把它們當作敵人來清除和攻擊。

但是，免疫系統(tǒng)也會因種種原因而無法識別癌細胞和細菌，同時前者也可能施展一些小伎倆來干擾免疫系統(tǒng)。比方說，癌細胞會派出一些特工，蒙住免疫T細胞的眼睛不讓其識別癌細胞，這些特工還會對T細胞施以小恩小惠，收買免疫細胞，讓它們成為內(nèi)鬼，不能發(fā)揮全部力量來攻擊癌細胞。即便不是癌細胞派出特工，人體內(nèi)也有一些游手好閑的分子像攔路虎一樣，有意無意中地蒙住T細胞的眼睛和捆住T細胞的手腳。

阿利森和本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了癌細胞派出束縛免疫T細胞的兩種分子，并促成了醫(yī)藥公司研發(fā)相應(yīng)的藥物來治療癌癥，因此獲得今年的諾貝爾醫(yī)學獎。

阿利森發(fā)現(xiàn)的是細胞毒性T細胞相關(guān)抗原——CTLA-4，本庶佑發(fā)現(xiàn)的是程序性細胞死亡蛋白——PD-1。CTLA-4的作用是，抑制免疫T細胞的活性，因而能降低和減弱免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊力；PD-1的作用是讓免疫細胞死亡，也就是在抑制免疫系統(tǒng)。

所以，CTLA-4和PD-1都可以統(tǒng)稱為免疫抑制分子。這就促使阿利森和本庶佑思考：既然CTLA-4和PD-1都有抑制免疫系統(tǒng)的功能，如果解除它們對免疫細胞的抑制，就可以解放免疫細胞，這等于去除了蒙在T細胞眼睛上的黑布和解除了捆住T細胞手腳的鐵鐐。T細胞被解放，對癌癥的殺傷力也會增強，治療癌癥也就有把握。

既然CTLA-4和PD-1是免疫抑制分子，再設(shè)計一種方式來抑制它們，也就是抑制的抑制，這種方法可以得到“負負得正”的結(jié)果，這種調(diào)控也稱為免疫負調(diào)控。換一種比喻，CTLA-4和PD-1是一種“剎車分子”，能讓T細胞剎車。但是，抑制了CTLA-4和PD-1就等于松開了T細胞的剎車，讓T細胞能甩開膀子大干，殺滅癌細胞。

阿利森和本庶佑想出了什么辦法來松開“剎車分子”呢？答案是抗體。抗體是人體內(nèi)原本就有的物質(zhì)，但是，通過生物工程，研究人員也能生產(chǎn)許多人造抗體，專門用來堵住CTLA-4和PD-1這樣的“剎車分子”。

阿利森和美國醫(yī)藥公司百時美施貴寶合作，研發(fā)出了易普利姆瑪單克隆抗體，商品名為伊匹單抗，這種抗體實際上就是一種定向制導(dǎo)導(dǎo)彈，專門瞄準CTLA-4分子，阻止CTLA-4分子對T細胞的抑制。

在臨床實驗階段，這款新藥表現(xiàn)出了優(yōu)異的成績。

伊匹單抗的試驗結(jié)果是，對大約1/3的病人有效。美國食品與藥物管理局一看這效果還不錯，便在2011年對其開綠燈，用到臨床上治療黑素瘤。

本庶佑則和日本的小野藥品工業(yè)株式會社、美國百時美施貴寶公司、默沙東公司聯(lián)合研發(fā)了帕姆單抗和納武單抗，這也是兩種定向制導(dǎo)導(dǎo)彈，專門鎖住PD-1分子，解除其對T細胞的束縛。在臨床試驗中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，帕姆單抗的有效率為24%。治癌效果居然都比伊匹單抗還好，美國政府當然鼎力支持，將審批手續(xù)簡化，并于2014年批準兩款新藥用于治療黑素瘤。

雖然得到了政府的支持，但真正讓帕姆單抗一戰(zhàn)成名，還是因其為美國前總統(tǒng)卡特治療癌癥。

2015年8月，90多歲的卡特確診患惡性黑色素瘤，并且癌細胞已經(jīng)向肝臟轉(zhuǎn)移。此后，卡特接受了肝臟手術(shù)，切除了肝臟上黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶。但幾個月后，醫(yī)生在他的大腦內(nèi)又發(fā)現(xiàn)4個黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶，卡特當時就認為他命懸一線，稱自己的命運“已掌握在上帝手中”。

但是，在服用帕姆單抗僅4個月后，卡特和其治療的醫(yī)生公布了一個好消息，卡特大腦內(nèi)的4個黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶竟然全部消失。這種“在上帝手上搶人”的神奇療效立刻震驚世界，免疫調(diào)控療法也被患者認可。

廣東省肺癌研究所的吳一龍教授帶領(lǐng)團隊對一些晚期肺癌患者進行試用，發(fā)現(xiàn)患者使用納武單抗后的生存效果顯著提高，與化療相比，使用單抗的病人可降低死亡風險32%。目前，納武單抗已經(jīng)用來治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍金奇淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等。

但是，抗體免疫療法也有副作用，例如，常見的副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘；最嚴重的副作用是因為免疫系統(tǒng)的殺傷力太強，會傷及自身的健康組織和器官，包括肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟及產(chǎn)生激素的腺體。

除了副作用，免疫療法難以在短時間普及的原因還有一個，就是貴。比如，去年10月，美國推出一款用于治療急性淋巴細胞白血病的新藥，名為Yescarta，雖然效果顯著，但它一個療程就要40萬美元，而且還不在醫(yī)保范圍之內(nèi)，這必然是一般病人難以接受的。

雖然說，癌癥免疫療法還有許多問題要研究，但從現(xiàn)有的研究來看，其優(yōu)勢依然是明顯的。相信隨著醫(yī)學研究的進步和醫(yī)療成本的下降，免疫療法很可能會和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規(guī)治療手段。還有一個好消息是，我國藥監(jiān)局已經(jīng)為PD-1抑制劑的審批設(shè)置了綠色通道。相信不久后，它會被應(yīng)用到更多適應(yīng)癥。中國患者，可能會第一時間享受到這次醫(yī)療革命的研究成果。