非酮癥高血糖伴癲發(fā)作一例

高雨田 劉文娟 王克健 黃作義

患者 女性，58歲。因抽搐發(fā)作7年，加重3月余，于2021年8月20日入院。患者7年前乘坐電動(dòng)自行車時(shí)突發(fā)肢體抽搐，自車上摔下，無(wú)意識(shí)障礙和嚴(yán)重外傷，急診至外院診斷為癲，予奧卡西平0.30 g/次、2次/d和左乙拉西坦0.50 g/次、2次/d口服抗癲治療，發(fā)作控制欠佳，每月發(fā)作3～4次。3個(gè)月前癲發(fā)作頻繁，表現(xiàn)為身體后傾，右上肢不自主上舉，左下肢屈曲，口角向左側(cè)偏斜，持續(xù)3～5秒后自行緩解，每日發(fā)作20余次，發(fā)作過(guò)程中無(wú)意識(shí)障礙和大小便失禁，于2021年8月13日至我院門(mén)診就診，增加藥物劑量為奧卡西平0.60 g/次、2次/d和左乙拉西坦1 g/次、2次/d，癲發(fā)作未見(jiàn)明顯改善，發(fā)作頻繁且影響日常生活，門(mén)診收入院?；颊呒韧?型糖尿病病史8年，隨餐服用阿卡波糖100 mg/次、3次/d，睡前皮下注射地特胰島素8 U，血糖控制欠佳，其母及其妹罹患2型糖尿病，否認(rèn)癲家族史，余既往史、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。入院后體格檢查：體溫36.5℃，心率68次/min，呼吸18次/min，血壓124/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），心、肺、腹部查體未見(jiàn)明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)查體神志清楚，語(yǔ)言流利，腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢肌力、肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，生理反射對(duì)稱引出，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院時(shí)隨機(jī)血糖9.70 mmol/L、入院第2天院第4天早餐前空腹血糖10.81 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.20%（4%～6%），尿糖陽(yáng)性、尿酮體可疑陽(yáng)性；入院第4天腰椎穿刺腦脊液檢查外觀清亮、透明，壓力120 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3k Pa，80～180 mm H2O），葡萄糖為4.78 mmol/L（2.50～4.40 mmol/L）；血清和腦脊液抗自身免疫性腦炎抗體譜抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2受體（CASPR2R）抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸1和2受體（AMPA1R和AMPA2R）抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1受體（LGI1R）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體、抗谷氨酸脫羧酶65受體（GAD65R）抗體均呈陰性，腦脊液抗神經(jīng)元抗體抗水通道蛋白4（AQP4）-IgG抗體呈陰性。入院即行長(zhǎng)程視頻腦電圖（LT-VEEG）監(jiān)測(cè)，記錄到3天共50余次樣發(fā)作，表現(xiàn)為右上肢向上抬起，左上肢屈曲，頭部向左側(cè)偏轉(zhuǎn)，痛苦樣表情，無(wú)意識(shí)障礙；同期腦早餐前空腹血糖為5.66 mmol/L（＜6.10 mmol/L）、入電圖顯示發(fā)作前1秒左側(cè)中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、中央中線最先出現(xiàn)棘波節(jié)律（圖1），以及發(fā)作開(kāi)始后大量肌電和動(dòng)作偽跡，持續(xù)約20秒。入院第5天（8月24日）頭部MRI檢查顯示，右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶（圖2）。入院第7天（8月26日）頭部18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET顯示，右側(cè)頂葉可疑葡萄糖代謝略有減低，右側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶（圖3）。入院后連續(xù)監(jiān)測(cè)3天血糖（7次/d），空腹血糖8.10～11.10 mmol/L、餐后血糖11.80～13.90 mmol/L（＜7.80 mmol/L），經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診（入院第4天）后調(diào)整治療方案，在阿卡波糖100 mg/次、3次/d隨餐口服基礎(chǔ)上，增加格列齊特60 mg/早口服，血糖仍控制欠佳，同時(shí)予奧卡西平0.60 g/次、2次/d和左乙拉西坦1 g/次、2次/d，癲發(fā)作仍頻繁，每日發(fā)作20余次；再次請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診（入院后第7天），將治療方案調(diào)整為胰島素皮下注射，三餐前6 U、睡前8 U，繼續(xù)監(jiān)測(cè)4天血糖（7次/d），空腹血糖為4.90～7.30 mmol/L、餐后血糖8.20～12.20 mmol/L，抗癲治療方案不變，癲發(fā)作頻率明顯減少（4次/d），持續(xù)時(shí)間縮短（1～2 s/次），癥狀明顯減輕，右側(cè)肢體無(wú)肌強(qiáng)直樣伸直動(dòng)作。患者共住院15天，出院后遵醫(yī)囑規(guī)律皮下注射胰島素（三餐前6 U、睡前8 U），同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，并根據(jù)血糖水平門(mén)診復(fù)診以調(diào)整胰島素劑量；繼續(xù)服用奧卡西平0.60 g/次、2次/d和左乙拉西坦1 g/次、2次/d，癲發(fā)作好轉(zhuǎn)之后，門(mén)診復(fù)診以逐步減停抗癲藥物。出院后2個(gè)月隨訪時(shí)，患者癲 發(fā)作頻率明顯減少（約2次/月），仍采取上述抗癲治療方案。目前仍在隨訪中。

圖1 腦電圖（2021年8月21日）顯示，發(fā)作期起始為左側(cè)中央?yún)^(qū)棘波節(jié)律Figure 1 EEG showed the onset of a seizure with a spike rhythm in the left central region.

討 論

1965年，Maccario等［5］首次報(bào)告高血糖狀態(tài)下并發(fā)部分性發(fā)作，同時(shí)具有血糖升高、酮體陰性、意識(shí)保留和部分性發(fā)作這4個(gè)特點(diǎn)。目前，非酮癥高血糖伴癲發(fā)作的發(fā)生機(jī)制尚不明確，單一因素不足以明確解釋這種復(fù)雜疾病，分析其原因可能為：（1）高血糖狀態(tài)使神經(jīng)元產(chǎn)生滲透壓梯度，使膜電位去極化［6］，蓄積電位引起癲發(fā)作。（2）高血糖引起顱內(nèi)動(dòng)脈硬化和功能損害，形成的局部缺血性病灶使腦血流量減少，引起腦組織局部代謝狀態(tài)改變，導(dǎo)致局灶性發(fā)作［7］。本文患者18F-FDG PET顯像結(jié)果亦證實(shí)這一機(jī)制。（3）高血糖導(dǎo)致γ-氨基丁酸（GABA）代謝升高，增加大腦能量消耗［8］，導(dǎo)致癲發(fā)作閾值降低。而在糖尿病酮癥患者中，細(xì)胞內(nèi)酸中毒使GABA含量增加，使細(xì)胞膜電位處于穩(wěn)定靜息電位水平，防止癲發(fā)作。從這一角度可以考慮為酮癥的抗驚厥作用。（4）免疫相關(guān)異常，Peltola等［9］發(fā) 現(xiàn)，難 治 性 癲患者抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）呈陽(yáng)性，與1型糖尿病患者效價(jià)相似，說(shuō)明二者存在某種聯(lián)系，提示免疫功能異常很可能參與非酮癥高血糖伴癲發(fā)作的發(fā)生。（5）近年研究顯示，血-腦屏障破壞也是非酮癥高血糖伴癲發(fā)作的重要機(jī)制［10］，且與其他高血糖相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)，如肌張力障礙、認(rèn)知功能障礙等［11-12］。（6）非酮癥高血糖伴部分性發(fā)作可能是由于長(zhǎng)期高血糖引起局部血管異常、缺血，或不同部位神經(jīng)細(xì)胞對(duì)高血糖、高滲透壓的敏感性和耐受性不同［13］。

圖2 頭部橫斷面FLAIR成像（2021年8月24日）顯示，右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶 2a，2b基底節(jié)區(qū)層面 2c放射冠層面 圖3 18F-FDG PET顯示，右側(cè)頂葉葡萄糖代謝略減低（右側(cè)綠色區(qū)域所示）Figure 2 Brain axial FLAIR showed the lacunar focus in the right basal ganglia region Basal ganglia level(Panel 2a,2b).Radial coronal level(Panel 2c). Figur e 3 18F-FDG PET showed the metabolism of the right parietal lobe decreased slightly(green areas in the right indicate).

本例患者根據(jù)其發(fā)病年齡、病程、發(fā)作特點(diǎn)和頻率，結(jié)合既往史和相關(guān)輔助檢查等明確診斷為非酮癥高血糖伴癲發(fā)作。該例患者中年發(fā)病，表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作且發(fā)作頻繁，入院后LT-VEEG監(jiān)測(cè)到反復(fù)刻板發(fā)作，發(fā)作期腦電起始節(jié)律支持局灶性發(fā)作，由于發(fā)作迅速且短暫樣放電快速傳導(dǎo)至對(duì)側(cè)引起腦電圖改變，完善影像學(xué)檢查無(wú)結(jié)構(gòu)性病變和腦血管病相關(guān)病灶，18F-FDG PET顯示右側(cè)頂葉葡萄糖代謝略減低，考慮為頻繁發(fā)作致左側(cè)代謝略高所致，實(shí)驗(yàn)室腦脊液檢查未提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、免疫性腦炎和神經(jīng)變性病相關(guān)線索，結(jié)合首次發(fā)作時(shí)間和既往史，考慮為血糖相關(guān)癲發(fā)作。入院后血糖控制過(guò)程也體現(xiàn)出癲發(fā)作與血糖的相關(guān)性。

治療方面，基本治療原則主要為盡早采取有效方法控制血糖［17］和補(bǔ)液等，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血糖，糾正水電解質(zhì)紊亂［18-19］。然而，抗癲藥物對(duì)此類發(fā)作療效較差，即使應(yīng)用足量仍無(wú)法控制發(fā)作，且有些藥物如苯妥英鈉、地西泮等，通過(guò)誘導(dǎo)胰島素抵抗和影響離子通道等機(jī)制還可加重癲癥狀，故選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮此種情況。此外，還應(yīng)對(duì)確診為糖尿病的患者加強(qiáng)健康宣教，指導(dǎo)其堅(jiān)持服用降糖藥、清淡飲食、保持積極心態(tài)，避免因血糖波動(dòng)過(guò)大導(dǎo)致癲發(fā)作［20］，提高治療效果。血糖控制后無(wú)需長(zhǎng)期抗癲治療。

綜上所述，本文報(bào)告1例非酮癥高血糖致單純部分性發(fā)作患者，嚴(yán)重影響日常生活、降低生活質(zhì)量，應(yīng)早期識(shí)別這一臨床綜合征，及時(shí)予以有效降糖治療，避免不必要的病因檢查，對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。

利益沖突無(wú)